дексаметазон таблетки при пневмонии у взрослых зачем
Мера отчаяния: дексаметазон при COVID-19 поможет лишь тяжелым больным
Препарат дексаметазон, успешные клинические испытания которого глава ВОЗ назвал научным прорывом, действительно может быть эффективен для пациентов, находящихся в реанимации. Он подавляет активность иммунитета и останавливает «цитокиновый шторм», от которого сегодня умирают многие инфицированные COVID-19. Однако его ни в коем случае нельзя принимать людям с симптомами легкой и средней тяжести заболевания, предупреждают ученые. Если человек начнет использовать его раньше времени, то просто уничтожит свою иммунную систему и спасти его будет практически невозможно. Также при длительном применении данное противовоспалительное средство может вызывать ожирение, диабет, остеопороз, глаукому и даже психические отклонения. Поэтому использовать препарат нужно с большой осторожностью под строгим врачебным контролем.
Прорыв из прошлого
Иммунодепрессанты, к которым относится противовоспалительный препарат дексаметазон, могут помочь бороться с тяжелой формой течения коронавирусной инфекции. Как сообщил «Известиям» заместитель директора по научной работе ИФХЭ РАН Олег Батищев, это средство помогает при осложнениях, вызванных гиперактивностью иммунной системы (так называемым цитокиновым штормом).
— Насколько мне известно, проверялось достаточно много препаратов, которые должны были помочь в борьбе с развитием такого пути протекания заболевания. Все они существуют давно, и их использовали при лечении ряда других, в основном аутоиммунных, патологий, — рассказал ученый. — Тот факт, что дексаметазон показал свою эффективность, безусловно, важная находка. Надеюсь, это поможет в лечении тяжелых форм COVID-19.
О прорывных результатах ранее заявили сотрудники Оксфордского университета. В сообщении на их сайте говорится о том, что недорогой и давно известный дексаметазон снижает смертность у госпитализированных пациентов с тяжелыми респираторными осложнениями COVID-19. Британские инфекционисты провели рандомизированное исследование, в рамках которого 2104 пациента получали по 6 мг этого препарата один раз в сутки (в виде таблеток или внутривенно) в течение десяти дней.
Результаты оказались настолько впечатляющими, что о них тут же сообщила ВОЗ. И это несмотря на то, что само исследование еще не опубликовано. Генеральный директор ВОЗ назвал «научным прорывом» полученные данные об эффективности дексаметазона. По его словам, противовоспалительный препарат снижает риск смерти пациентов с COVID-19, подключенных к аппаратам ИВЛ, на 35%. А среди больных, получающих кислород, — на 20%.
Дексаметазон широко применяется с 1980-х годов. Это лекарство из группы глюкокортикостероидов, которое оказывает выраженное противовоспалительное, противоаллергическое, противоотечное и иммуносупрессивное ( подавляющее иммунитет ) действие на организм. Средство имеет синтетическое происхождение, по сути это аналог собственных гормонов человека, выделяемых надпочечниками. Оно подавляет функции тканевых макрофагов, а также ограничивает миграцию лейкоцитов в область воспаления. Как подчеркивают специалисты, использование данного препарата опасно, так как все стероиды имеют большое количество серьезных побочных эффектов.
Неволшебная палочка
Несмотря на заявления ВОЗ, сам препарат не станет «волшебной палочкой» при коронавирусе, сообщил «Известиям» ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии МГУ им. М.В. Ломоносова Роман Зиновкин.
— Научным прорывом его применение считать нельзя, это просто довольно логичный ход, продиктованный особенностями COVID-19, — подчеркнул ученый. — В первую очередь препарат представляет собой иммунодепрессант. Когда у человека есть инфекция, давать ему подавители иммунитета — нестандартное решение. Но в тяжелых случаях COVID-19, когда собственная иммунная система начинает разрушать организм, такой подход, видимо, работает.
При этом у пациентов, к которым применяют дексаметазон, повышается риск получения вторичной бактериальной пневмонии, которая будет активнее развиваться на фоне подавленного иммунитета. Кроме того, возможно, будут хуже синтезироваться антитела к SARS-Cov-2 — в меньшем количестве, чем без этого препарата. В итоге у человека, перенесшего инфекцию и принимавшего дексаметазон, шанс заболеть второй раз становится выше. Использовать это лекарство можно только в отношении пациентов в тяжелом состоянии — на ИВЛ и при кислородной поддержке, пояснил Роман Зиновкин.
Сами медики говорят, что ничего неожиданного в том, что данное лекарство оказалось эффективным, нет. Его применяют при различных угрожающих жизни состояниях, в том числе патологиях легких, рассказал «Известиям» врач скорой помощи Андрей Игнатов.
— Дексаметазон — это препарат выбора, так называемая терапия отчаяния. Его используют по жизненным показаниям, чтобы остановить острое воспаление, — отметил специалист. — При этом, как и у любых гормонов, у данного лекарства есть серьезные побочные эффекты.
В частности, при длительном применении, может нарушиться нормальная работа собственных надпочечников организма пациента. Также прием препарата временно повышает сахар крови, что будет способствовать набору веса и в крайнем случае — развитию диабета. Еще одно серьезное ограничение связано с тем, что глюкокортикостероиды способны вызывать остеопороз. Дексаметазон вымывает кальций из костей, из-за чего повышается их ломкость. В связи с чем возможно развитие катаракты, глаукомы, могут даже возникнуть проблемы с психикой.
Применять с осторожностью
В целом кортикостероиды вызывают ряд опасений у медицинского сообщества. В научной периодике встречается множество статей с критикой использования этих лекарств при атипичной пневмонии. Так, в мае в журнале Nature вышла статья группы ученых из КНР, в которой был проведен анализ имеющихся научных данных о влиянии терапии кортикостероидами на людей с коронавирусной инфекцией. «Использование кортикостероидов у субъектов с инфекциями SARS-CoV-2, SARS-CoV и MERS-CoV задержало очистку от вирусов и не привело к убедительному улучшению выживаемости, уменьшению продолжительности госпитализации или меньшему использованию искусственной вентиляции легких», — сказано в статье.
— SARS ранее действительно лечили с использованием кортикостероидов, причем высокими дозами, вплоть до такого побочного эффекта, как асептические некрозы головки бедренной кости, — рассказал «Известиям» научный сотрудник лаборатории анализа показателей здоровья населения и цифровизации здравоохранения МФТИ (вуз — участник проекта «5-100»), младший научный сотрудник лаборатории экспериментальной хирургии и онкологии Курского государственного медицинского университета Давид Наимзада.
Более того, использовать данное лекарство можно только в отношении пациентов в тяжелом состоянии — на ИВЛ и при кислородной поддержке.
— Для них этот препарат действительно нужен, — подчеркнул Роман Зиновкин. — Пациентам с легкими формами COVID-19 это средство безумно опасно. Возможно, у них даже есть тенденция к увеличению смертности при применении данного препарата. Если человек начнет применять его раньше времени, то просто уничтожит свою иммунную систему и спасти его будет практически невозможно. Так что использовать дексаметазон следует только под строгим врачебным надзором.
В России дексаметазон широко применяют. Лекарство продается по рецепту в любой аптеке. Рекомендация использовать его присутствует и во временных методических руководствах для лечения коронавирусной инфекции. Средство предлагают применять при угрозе «цитокинового шторма» в сочетании с иммунодепрессантом тоцилизумабом.
Кортикостероиды при ковиде
Влияние COVID-19 на иммунную систему
У пациентов с тяжелой формой COVID-19 может развиться системная воспалительная реакция, которая способна привести к повреждению легких и дисфункции множества органов. Противовоспалительные эффекты кортикостероидов могут предотвратить или смягчить эти пагубные эффекты.
Отличие COVID-19 от других коронавирусных инфекций
Патогенез SARS-CoV-2 в корне отличается от патогенеза его предшественников SARS-CoV-1 и MERS, плохие исходы которых коррелируют с виремией и высокой вирусной нагрузкой в легких в момент смерти. В отличие от коронавируса MERS, SARS-CoV-2 редко обнаруживается в крови во время симптоматической фазы covid-19, даже у людей с тяжелым заболеванием. Кроме того, гипоксемия может развиваться, когда вирусная нагрузка в верхних дыхательных путях быстро падает или становится неопределяемой. Пациенты, госпитализированные с covid-19, обычно сообщают о появлении симптомов через 3-5 дней после заражения (усталость, озноб), прогрессирующих до лихорадки и сухого кашля через 48 часов. Переход в тяжелое состояние с гипоксемией происходит через пять-семь дней после начала симптоматического заболевания, примерно через 8-14 дней после первоначального заражения. В исследовании RECOVERY дексаметазон был полезен участникам, лечившимся в течение семи или более дней после начала симптоматической фазы с началом гипоксемии. Таким образом, данные RECOVERY поддерживают использование дексаметазона только у пациентов с гипоксемией, а не у пациентов с более легкой формой заболевания. Данные не подтверждают использование дексаметазона или других кортикостероидов в амбулаторных условиях.
Дексаметозон при ковиде
Кортикостероиды, такие как гидрокортизон и дексаметазон, обладают противовоспалительным, антифибротическим и сосудосуживающим действием, которые специалисты по интенсивной терапии десятилетиями пытались использовать для улучшения состояния пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом и септическим шоком. В то время как ранние данные наблюдений из Китая предполагали потенциальное повышение смертности кортикостероидов при COVID-19, в предыдущих исследованиях кортикостероидов при других вирусных пневмониях, особенно тяжелом остром респираторном синдроме (SARS) и ближневосточном респираторном синдроме (MERS), обнаружили связь с отсроченным клиренсом вируса и усиленные опасения, что кортикостероиды могут ухудшить реакцию хозяина на SARS-CoV-2
Рандомизированная оценка терапии COVID-19 (RECOVERY), многоцентровое рандомизированное открытое исследование с участием госпитализированных пациентов с COVID-19, показало, что смертность от COVID-19 была ниже среди пациентов, которые были рандомизированы для приема дексаметазона, чем среди тем, кто получил стандартную помощь. В рекомендациях Центров США по профилактике и контролю заболеваний (CDC) рекомендуется отказаться от терапии кортикостероидами при коронавирусных инфекциях, поскольку стероиды «продлевают репликацию вируса » у пациентов с MER, хотя разница во времени до выведения вируса не была статистически значимой в первичных данных.
Хорошо или плохо?
Метаанализ результатов испытаний при стресс респираторным синдромом показал, что по сравнению с плацебо терапия кортикостероидами снижает риск общей смертности. Никаких преимуществ от дексаметазона не наблюдалось у пациентов, которым не требовался дополнительный кислород при включении.
Кортикостероиды отличные от дексаметозона
Побочные эффекты дексаметозона
Взаимодействие дексаметозона с другими препаратами
Дексаметазон является умеренным индуктором цитохрома P450 (CYP) 3A4. Таким образом, он может снизить концентрацию и потенциальную эффективность сопутствующих лекарств, которые являются субстратами CYP3A4. Клиницисты должны пересмотреть схему приема лекарств пациента, чтобы оценить возможные взаимодействия. Совместное применение ремдезивира и дексаметазона официально не изучалось, но клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие не прогнозируется.
Период полувыведения, продолжительность действия и частота приема варьируют в зависимости от кортикостероидов.
Кортикостероид длительного действия : дексаметазон; период полувыведения: от 36 до 72 часов, применять один раз в день. Кортикостероиды средней продолжительности действия : преднизон и метилпреднизолон; период полувыведения: от 12 до 36 часов, применять один раз в день или в два приема ежедневно. Кортикостероид короткого действия : гидрокортизон; период полувыведения: от 8 до 12 часов, вводить в два-четыре приема ежедневно.
Дексаметозон при беременности
Короткий курс приема бетаметазона и дексаметазона, которые, как известно, проникают через плаценту, обычно используется для уменьшения неонатальных осложнений недоношенности у женщин с угрозой преждевременных родов.
Дексаметозон у детей
Дексаметазон может быть полезен для педиатрических пациентов с респираторным заболеванием COVID-19, которым требуется искусственная вентиляция легких. Использование дексаметазона у пациентов, которым требуются другие формы дополнительной кислородной поддержки, следует рассматривать в индивидуальном порядке и, как правило, не рекомендуется для педиатрических пациентов, которым требуется только низкий уровень кислородной поддержки (например, только назальная канюля).
Исходная тяжесть ковида и эффективность дексаметозона
Расширенный курс кортикостероидов
В настоящее время расширенный курс кортикостероидов сверх 10 дней рассматривается только в отдельных случаях тяжелой формы COVID-19.3 Одним из аргументов в пользу длительного лечения является профилактика фиброза после заболевания у пациентов с COVID-19, для которых могут быть установлены факторы риска фиброза легких. Однако при COVID-19 такой продолжительный курс кортикостероидов может непреднамеренно привести к плохим результатам лечения. Следует учитывать возможное влияние стероидов в прокоагулянтной среде пациентов с COVID-19, когда даже антикоагулянтная терапия недостаточно защищает от тромботических осложнений, обнаруживаемых у умерших пациентов. Состояние гиперкоагуляции с глубоким повреждением эндотелия после инфицирования коронавирусом 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) играет важную роль в развитии тромбоза. В исследованиях аутопсии пациентов с COVID-19 были замечены диффузные альвеолярные нарушения с тромбами крупных сосудов и микротромбами. Дексаметазон (6 мг в день) демонстрирует тенденцию увеличивать концентрацию фактора свертывания и фибриногена. Кроме того, длительная кортикостероидная терапия может способствовать так называемому синдрому длительного COVID, который проявляется усталостью и психологическими симптомами, в которых могут иметь место побочные реакции на лекарства, связанные со стероидами, такие как миопатия, нервно-мышечная слабость и психиатрические симптомы. Начало терапии метилпреднизолоном более чем через 2 недели после начала острогореспираторного дистресс синдрома может увеличить риск смерти. Протромботическое влияние стероидов в сочетании с их побочными реакциями на лекарства могло способствовать увеличению смертности.
Кортикостероиды, таким образом, кажутся палкой о двух концах в борьбе с COVID-19, и их следует использовать разумно, учитывая соотношение риска и пользы, в качестве краткосрочного (например, до 10 дней) терапевтического средства в избранной группе. пациентов с COVID-19, у которых зарегистрировано улучшение выживаемости. Нет доказательств, подтверждающих долгосрочное использование стероидов у пациентов с COVID-19 для предотвращения потенциальных неблагоприятных последствий, таких как фиброз легких. Напротив, такой продолжительный курс стероидов мог быть вредным.
Высокие дозы глюкокортикоидов усугубляют гипергликемию у людей с диабетом, могут выявить недиагностированный диабет, а у лиц с риском диабета могут спровоцировать гипергликемию и впервые возникший диабет (обычно называемый «стероид-индуцированный диабет»). Кроме того, глюкокортикоиды являются наиболее частой причиной развития у людей с диабетом потенциально опасного для жизни гипергликемического гиперосмолярного состояния
Дексаметазон таблетки при пневмонии у взрослых зачем
Действующие клинические рекомендации предполагают применение у пациентов с COVID-19 тяжелого течения ГКС в дозе, эквивалентной 6 мг дексаметазона в течение 10 дней (прекращая применение препаратов при выписке).
Коллеги из University College Hospital г. Лондон опубликовали результаты когортного исследования, проследившего повторные обращения и/или повторные госпитализации в течение 10 дней после выписки пациентов с COVID-19. В качестве предикторов повторного обращения оценивался целый ряд клинических, демографических факторов, а также особенности проводимой терапии.
Всего в исследование было включено 196 пациентов, из них в период первой госпитализации 15,3% имели потребность в ИВЛ, а 63,3% получали терапию ГКС. Медиана длительности госпитализации составила 4 дня, медиана длительности приема ГКС составила 5 дней. На момент выписки все пациенты имели приемлемый для дальнейшего амбулаторного долечивания уровень SpO2 ≥92%. 5,1% продолжали принимать ГКС после выписки.
В течение ближайшего времени после выписки 13.3% пациентов вновь обратились в клинику, 10.2% были повторно госпитализированы. Медиана времени до повторного обращения составила 3 дня. Уровень СРБ при повторном обращении был в среднем вдвое выше, чем при выписке, потребность в назначении ГКС и оксигенотерапии составила 85%, потребность в респираторной поддержке – 30%. У тех пациентов, которые были вновь госпитализированы, длительность терапии ГКС была короче (медиана 2 дня), чем у тех пациентов, которые повторно не госпитализировались (медиана 5 дней). При квартильном анализе зависимости между длительностью приема ГКС и вероятностью регоспитализации, наиболее высокий риск повторный госпитализации (25%) был в первом квартиле (длительность терапии ГКС 1-3 дня). По данным логистической регрессии, каждый дополнительный день терапии ГКС достоверно снижал риск повторной госпитализации на 23% (ОШ 0.77, 95% ДИ 0.61–0.92, p = 0.012).
Т.о., данные указывают на целесообразность более длительного приема ГКС, в том числе, некоторое время после выписки, что может снизить нарастание воспалительного ответа и потребность в повторной госпитализации. В этом случае необходим удаленный контроль за пациентом.
Безусловно, необходимы дальнейшие исследования для оценки оптимального режима терапии ГКС на амбулаторном этапе после выписки.
Польза или вред системных кортикостероидов при внебольничной пневмонии у взрослых: обобщение обзоров
Полный текст
Аннотация
Проблема снижения летальности пациентов с внебольничной пневмонией остается крайне важной, несмотря на успехи в разработке антибиотиков. Имеется определенный консенсус по вопросам этиологического лечения типичных и атипичных вариантов заболевания. Однако эффективность кортикостероидов в качестве средства патогенетической терапии на протяжении многих лет остается предметом дискуссии, вопреки большому количеству проведенных исследований и нескольким десяткам их обзоров.
Целью нашего исследования является обобщение ряда систематических обзоров рандомизированных контролируемых испытаний для оценки доказательств влияния адьювантного применения системных КС у взрослых с ВП на летальность, динамику симптомов, опасность осложнений и вредных побочных эффектов.
Нами с июля по сентябрь 2020 года был проведен поиск систематических обзоров, вышедших в период с 2000-го по 2020 год, в базах данных PubMed, Embase, CENTRAL в соответствии с рекомендациями Кокрановского руководства по систематическим обзорам 6-й версии. Методологический уровень отобранных обзоров оценивался по формуляру АMSTAR-2.
Отобраны 12 систематических обзоров, которые были выполнены в разных странах с 2012-го по 2018 год и охватывали 24 клинических испытания с 2791 участником. Сравнение и обобщение обзорных данных подтверждает, что дополнительное назначение КС приводит к снижению летальности при тяжелом течении ВП, а вне зависимости от тяжести ВП − к снижению риска неуспешного лечения в первые 5–7 дней от его начала, ускорению наступления признаков клинического улучшения, уменьшению риска развития дыхательной недостаточности и перевода на искусственную вентиляцию легких, уменьшению сроков пребывания в стационаре и лечения в отделении интенсивной терапии. Короткие курсы стероидной терапии не приводили к достоверному увеличению риска вредных пробочных явлений, за исключением гипергликемии, которая легко контролировалась.
Наш анализ также показал, что существует целесообразность преодоления разрыва между действующими регламентами и доказательной базой актуальных систематических обзоров РКИ по вопросу применения КС при ВП.
Ключевые слова
Полный текст
СОКРАЩЕНИЯ:
ВП – внебольничная пневмония;
РКИ – рандомизированные контролируемые испытания;
ИВЛ – искусственная вентиляция легких;
ОИТ – отделение интенсивной терапии;
AMSTAR – оценка методологического качества систематических обзоров;
ОРДС – острый респираторный дистресс-синдром;
PubMed – англоязычная текстовая база данных медицинских и биологических публикаций;
Embase – доступ к ключевой биомедицинской информации;
CENTRAL – архив полнотекстовых биомедицинских публикаций со свободным доступом.
ВВЕДЕНИЕ
Пневмония является одним из самых распространенных и смертоносных острых инфекционных заболеваний. По вопросам этиологического лечения ее типичных и атипичных вариантов имеется определенный консенсус, однако патогенетическая терапия на протяжении многих лет остается предметом дискуссии. Это в первую очередь относится к применению противовоспалительных препаратов, наиболее изученными и доступными из которых являются системные кортикостероиды.
Несогласованность отражается в национальных рекомендациях по диагностике и лечению пневмонии. Так, в российских документах [1] применение КС рекомендуется только при тяжелой внебольничной пневмонии в случае развития септического шока. В руководстве Британского национального института здоровья предусматривается назначение кортикостероидов пациентам с ВП, если КС назначены им ранее по поводу других заболевании [2]. В соответствующем документе Голландской рабочей группы по политике в области антибиотиков совместно с ассоциацией пульмонологов констатируется опасность и нежелательность применения стероидов при пневмонии [3]. В нарративных тематических обзорах также констатируется неопределенность решения проблемы [4].
Вместе с тем, не вызывает сомнения, что основным звеном патогенеза пневмонии является воспаление с типовыми клеточными и биохимическими проявлениями, часть из которых представляют собой доказанные «мишени» для КС. Эти эффекты выявлены в многочисленных модельных экспериментах на животных и даже при моделировании воспаления легких у людей. Так, в рандомизированном контролируемом испытании на здоровых добровольцах, которым введением эндотоксина в сегмент легкого провоцировали местную и системную воспалительную реакцию, было продемонстрировано преимущественно системное противовоспалительное действие КС с защитным эффектом в отношении проницаемости капилляров [5]. Все эти сведения являются первичной основой для предложения кортикостероидов в качестве дополнения к этиотропной терапии ВП.
Выявлены и изучены также иммуносупрессивный, гипергликемический, антипростогландиновый, кардиотонический, вазотонический и минералокортикоидный эффекты, которые потенциально опасны из-за возможности вредных побочных явлений, способных перевесить полезные лечебные свойства КС [6].
На протяжении нескольких десятилетий с целью изучения возможности применения КС для лечения пациентов с ВП было выполнено множество исследований с различным дизайном. Их результаты подвергались метаанализу в ряде обзоров и оказались разнонаправленными.
Мы считаем целесообразным обобщение целого ряда систематических обзоров РКИ для оценки доказательств влияния адьювантного применения системных кортикостероидов у взрослых с внебольничной пневмонией на летальность, динамику симптомов, опасность осложнений и вредных побочных эффектов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Выполнено обобщение систематических обзоров в соответствии с рекомендациями Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions [7]. Первоначально соавторами был согласован протокол исследования с определением его типа как обобщения результатов нескольких систематических обзоров, в которых оценивались различные исходы (конечные точки) одного лечебного воздействия при одном заболевании. Поиск релевантных источников был осуществлен в базах данных PubMed, Embase, CENTRAL c использованием комбинации ключевых слов: “pneumonia”, “community-acquired pneumonia”, “corticosteroid”, “glucocorticoid”, “steroid”, “prednisolone”, “triamcinolon”, “cortisone”, “hydrocortisone”, “dexamethasone”. Отбирались работы, опубликованные не ранее 2000 года.
В данном исследовании рассматривались полнотекстовые систематические обзоры рандомизированных клинических испытаний разных системных кортикостероидов у взрослых больных с внебольничной пневмонией любой степени тяжести, в которых оценивались такие исходы как:
– скорость стабилизации больного;
– задержка эффекта терапии;
– продолжительность нахождения на искусственной вентиляции легких;
– продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии;
– осложнения в виде обострения дыхательной недостаточности или генерализации инфекции и нежелательные побочные явления в виде гипергликемии, гипертензии, желудочного кровотечения.
Исключались обзоры РКИ при вирусных пневмониях, обзоры обсервационных исследований, смешанные обзоры РКИ и обсервационных исследований, нарративные тематические обзоры.
Два автора (Н.В. Ефимов и Р.Ф. Сайфуллин) независимо друг от друга по названиям, резюме и полным текстам отбирали систематические обзоры в соответствии с критериями включения и исключения, независимо оценивали их методологический уровень и риск систематических ошибок, используя инструменты AMSTAR-2 [8]. Эта система позволяет оценить общий уровень научной надежности результатов обзора как критически низкий (более одного критического недостатка), низкий (один критический недостаток), умеренный (более одного некритического недостатка) и высокий (отсутствие или один некритический недостаток). Контрольный формуляр доступен на веб-сайте AMSTAR-2 (http://amstar.ca/Amstar_Checklist.php).
Поскольку данная система оценки была предложена в 2017 году, а большинство систематических обзоров выполнены раньше, два ее требования (наличие опубликованного протокола и библиографических данных исключенных исследований с более подробным описанием причины исключения) оценивались как некритические недостатки.
Указанные авторы провели также независимую выборку результатов обзоров и совместное их обсуждение. Третий автор (В.Б. Шуньков) привлекался для обсуждения спорных вопросов.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Первоначальные результаты поиска дали 623 источника. После удаления 43 дубликатов для дальнейшего анализа были отобраны 580 исследований. В результате дальнейшей работы выделены 22 источника, которые были проверены на соответствие требованиям. Для обобщения были отобраны 12 систематических обзоров (рис. 1). Необходимо отметить, что все обзоры включали только РКИ, отбор которых из нескольких баз данных и извлечение результатов проводились независимо не менее чем двумя авторами. Анализ риска систематических ошибок в первичных испытаниях проводился авторами обзоров с использованием современных формуляров, но в ряде случаев было оценено влияние смещений на результат. Применялись адекватные статистические методы при метаанализе с оценкой разнородности данных. В большинстве обзоров нет сведений о запросах индивидуальных данных, в нескольких − не проведена оценка публикационного смещения.
Четыре обзора Horita, 2016 [9], Jiang, 2019 [10], Huang, 2019 [11], Nie, 2012 [12] финансировались из национальных научных фондов, один [13] − из фонда Кокрановского сообщества, другие четыре − Chen, 2015 [14], Marti, 2015 [15], Bi, 2016 [16], Siemieniuk, 2015 [17] не имели финансовой поддержки, по остальным в текстах нет сведений.
Десять обзоров были исключены из шорт-листа. Данные о них представлены в табл. 1.
Из 12 систематических обзоров, отобранных для обобщения, шесть включали пациентов с тяжелым течением ВП, остальные − пациентов с ВП вне зависимости от степени тяжести. Группа с тяжелым течением ВП анализировалась дополнительно. Диагностика тяжелой пневмонии в первичных испытаниях проводилась по критериям PSI [27], CURB-65 [28], British Thoracic Society [29] или American Thoracic Society [30] c учетом сходности их прогностического уровня [31]. Оценка методологического уровня отобранных обзоров представлена в табл. 2.
Системные КС применялись на фоне антибактериальной терапии. Использовались различные препараты, преимущественно с короткой активностью (преднизолон, гидрокортизон) в средних дозах курсом 5–7 дней, реже − с длинной активностью (дексаметазон) в средних дозах курсом от одного до трех дней.
Планы всех РКИ, включенных в системные обзоры, предусматривали оценку сходного первичного исхода, но перечни вторичных исходов различались. Спектр этих конечных точек достаточно полно отражает критерии, на основе которых строится оценка эффективности дополнительного к антибиотикам применения системных КС при ВП бактериальной этиологии.
Характеристика включенных систематических обзоров представлена в табл. 3.
Обзор, изданный в 2017 году Кокрановской группой по острым респираторным инфекциям [13], отличается наиболее высоким методическим уровнем, широтой поиска информации и является эталоном. Его результаты подкрепляются данными других обзоров, выполненных с меньшей тщательностью, на менее объемном материале, но с использованием адекватных инструментов отбора и анализа первичных данных. Необходимо отметить, что между авторами систематических обзоров нет принципиальных разногласий при оценке влияния КС на летальность, но при дополнительном расчете по подгруппам убедительно показано, что этот эффект проявляется у пациентов с тяжелой ВП.
Общая оценка вреда
С учетом первого этического принципа медицины начнем обобщение с оценки возможного вреда от назначения KC в виде дополнения к этиотропному лечению пациентов с ВП. В испытаниях было показано:
− отсутствие увеличения риска смерти пациентов с ВП, получавших КС;
− отсутствие повышенного риска развития генерализации инфекции и вторичных инфекционных осложнений;
− отсутствие увеличения частоты вредных побочных реакций со стороны нервной системы, сердца и желудочно-кишечного тракта;
− более частое развитие гипергликемии, требующей коррекции инсулином.
Все включенные обзоры подтверждают отсутствие повышенного риска вредных побочных явлений при проведении краткосрочных курсов стероидной терапии в средних дозах или ультракоротких курсов в повышенных дозах.
В обзоре Вriel, et al. [6] есть указание на учащение случаев повторной госпитализации в течение 30 дней после выписки в группе пациентов, получавших КС. Этот исход рассматривался только в одном этом обзоре. В протоколы первичных РКИ этот исход не был включен. Особенностью обзора является то, что авторы получили индивидуальные данные и провели статистический анализ базового материала. Авторы отмечают, что их результаты могут не совпадать с данными первичных РКИ. Кроме того, увеличение числа случаев повторной госпитализации не соотносится с данными о снижении летальности и обострений при применении КС. Исходя из этих фактов, авторы указывают на целесообразность экономического анализа, хотя польза для пациентов очевидна.
Оценка пользы
В пользу назначения адьювантного назначения КС свидетельствует ряд клинически значимых эффектов:
− снижение летальности при тяжелом течении ВП;
− снижение риска неуспешного лечения в первые 5–7 дней от его начала;
− ускорение наступления признаков клинического улучшения;
− уменьшение риска развития дыхательной недостаточности и перевода на ИВЛ;
− уменьшение сроков стационарного лечения и лечения в ОИТ.
В нескольких обзорах при проведении дополнительного анализа достоверно показано, что все положительные эффекты КС были более выражены в группе пациентов с тяжелым течением болезни, а снижение летальности отмечалось только в этой группе.
Риск систематических ошибок и степень доказательности результатов
Кортикостероиды применяются в клинической практике со второй половины прошлого века, и их эффективность при многих заболеваниях была подтверждена скорее практическим опытом, чем научными исследованиями. Это доступные и сравнительно недорогие препараты, давно допущенные к применению во всех странах. Дополнительные клинические исследования КС, как правило, не финансируются производителями, поэтому смещения результатов при конфликте интересов маловероятны. Однако у исследователей вполне может иметься личный опыт применения данных препаратов по показаниям и вне инструкций, под влиянием которого возможны систематические ошибки.
Анализ, проведенный авторами обзоров, показал, что основными причинами относительно высокого риска ошибок являются недостаточное сокрытие распределения пациентов, недостаточное ослепление и публикационные смещения. Результатом их воздействия может быть переоценка пользы и недооценка вреда.
Исходя из этого, степень доказательности первичного и ряда вторичных исходов следует оценить как умеренную. Поскольку метаанализы показали весьма выраженное снижение риска неуспешности лечения в первые 5–7 дней от его начала и ускорение наступления признаков клинического улучшения, степень доказательности этих результатов можно оценить как высокую, с уверенностью в том, что они близки к истинному эффекту КС.
Полученные в условиях РКИ результаты применения КС отражают их идеальную эффективность. Однако степень выраженности положительной клинической динамики не вызывает сомнения в их эффективности и в реальных условиях.
Сильные стороны и ограничения полученных научных результатов
Надежность обобщенных сведений определяется тем, что они основываются только на результатах РКИ. Это уменьшает опасность системных ошибок, свойственных обсервационным исследованиям.
Проведенная интегративная оценка первичных и, в особенности, комплекса вторичных исходов позволила оценить разрыв между существующими регламентами и доказательной базой актуальных систематических обзоров РКИ. В действующих российских клинических рекомендациях по ВП [1] положение о нецелесообразности применения КС в «рутинной практике» при тяжелой ВП обосновывается ссылкой на шведские рекомендации 2017 года [37]. Авторы этих рекомендаций ссылаются на устаревший Кокрановский обзор 2011 года [21], который был переработан в 2017 году. Вторая ссылка [38] не содержит обоснования. Кроме того, неясно, что авторы подразумевают под рутинным использованием КС, если их назначение при ВП является назначением не по инструкции (off-label) и требует коллегиального обоснования.
Лимитация полученных результатов определяется их применимостью только в отношении пациентов с ВП бактериальной этиологии на фоне проводимой антибактериальной терапии. Эффективность КС в условиях отсутствия этиотропной терапии при острых вирусных заболеваниях легких в настоящее время интенсивно изучается и, вероятно, будет учтена при получении надежных результатов. В любом случае должна быть предусмотрена максимально скорая этиологическая диагностика.
Хотя польза от применения КС при ВП очевидна, на основе проведенного обобщения нет возможности представить надежные сведения об оптимальных препаратах, дозах и продолжительности лечения КС. В нескольких обзорах был проведен дополнительный анализ подгрупп, который указывает на предпочтительность средних доз эквивалентных 1 мг/кг массы тела преднизолона в день продолжительностью 5–7 дней. Однако доказательность этих результатов слабая из-за малого числа наблюдений. В ряде обзоров обсуждались данные о возможных «стероид-усиливающих» [39] влияниях антибиотиков и зависимости эффективности патогенетического лечения от патогена [40], но доказательная база была недостаточной для подтверждения этих гипотез.
Несомненно, следует согласиться с общим мнением авторов обзоров о целесообразности организации дополнительных испытаний для разработки более четких индивидуальных критериев выбора оптимальной схемы патогенетической терапии пациентов с ВП.
ВЫВОДЫ
Результаты проведенного обобщения систематических обзоров подтверждают пользу дополнительного к антибактериальной терапии применения системных КС у взрослых пациентов с ВП бактериальной этиологии любой тяжести. У пациентов с тяжелой ВП КС уменьшают риск смертельного исхода и, при любой тяжести данной патологии, ускоряют наступление клинической стабилизации, уменьшают риск неуспешного лечения, снижают частоту развития тяжелой дыхательной недостаточности и укорачивают срок пребывания на стационарном лечении. Краткосрочный курс стероидной терапии увеличивает частоту развития контролируемой гипергликемии и не приводит к увеличению риска других вредных побочных эффектов.
Полученные сведения могут быть использованы при переработке и развитии рекомендаций и стандартов лечения ВП, а также уточнении инструкций по применению КС.
Работа выполнена по личной инициативе. Авторы заявляют об отсутствии финансовой поддержки от какой-либо организации.
Обзор
Причина исключения
Siempos, 2008 [18]
Работа состоит из нескольких коротких обзоров разных дополнительных средств при ВП, проведен метаанализ только трех открытых РКИ применения КС
Seagraves, 2018 [19]
Это краткое описание (snapshot) другого обзора
Lamontagne, 2010 [20]
Бесплатный полный текст недоступен
Chen, 2011 [21]
Кокрановский обзор, который был развит в 2017 году
Wan, 2016 [22]
Смешанный обзор РКИ и когортных исследований
Wu, 2018 [23]
Бесплатный полный текст недоступен
Vanoni, 2019 [24]
Большой нарративный обзор
Calfee, 2007 [20]
Разбор синдрома повреждения легких критически низкого качества по AMSTAR-2
Tian, 2016 [25]
Полный текст на китайском языке
Salluh, 2008 [26]
Смешанный обзор РКИ и обсервационных исследований
Перечень РКИ, исключенных из финального списка, и причины исключения
The list of randomized controlled trials (RCT) excluded from the final list and the reasons for exclusion
Рис. 1. Блок-схема отбора систематических обзоров для обобщения
Fig. 1. A block diagram selection of systematic reviews to summarize