дроспиренон что он делает

ДРОСПИРЕНОН (DROSPIRENONE) ОПИСАНИЕ

Фармакологическое действие

Гестаген. В терапевтической дозе дроспиренон также обладает антиандрогенной и слабой антиминералокортикоидной активностью. Дроспиренон лишен какой-либо эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности, что обеспечивает фармакологический профиль, очень близкий к профилю естественного гормона прогестерона.

В клинических исследованиях получены данные, указывающие на то, что слабые антиминералокортикоидиые свойства приводят к достижению незначительного антиминералокортикоидного эффекта.

Вследствие своей небольшой антиминералокортикоидной активности дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме крови.

Фармакокинетика

После приема внутрь дроспиренон всасывается быстро и почти полностью. C max действующего вещества в сыворотке крови составляет 38 нг/мл и достигается через 1-2 ч после однократного приема. Биодоступность составляет 76-85%. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Дроспиренон связывается с альбумином сыворотки крови и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) или с глобулином, связывающим кортикоиды (ГСК). Всего 3-5% общей сывороточной концентрации дроспиренона существует в виде свободных стероидов. Индуцированное этинилэстрадиолом увеличение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона с сывороточными белками. Средний кажущийся V d дроспиренона составляет 3.7±1.2 л/кг.

Во время одного цикла лечения C ss max дроспиренона в плазме крови составляет около 70 нг/мл, достигается после 8 дней лечения. Концентрации дроспиренона в сыворотке крови увеличиваются приблизительно в 3 раза вследствие соотношения конечного T 1/2 и интервала дозирования.

Т 1/2 дроспиренона с соответствующим снижением его концентрации в сыворотке крови после приема внутрь составляет 31 ч. Почечный клиренс метаболитов дроспиренона в сыворотке крови составляет 1.5±0.2 мл/мин/кг. Дроспиренон экскретируется только в следовых количествах в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона выводятся через кишечник и почками в соотношении около 1.2:1.4. T 1/2 метаболитов почками и через кишечник составляет около 40 ч.

C ss дроспиренона в плазме крови у женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) была сравнима с соответствующими показателями у женщин с нормальной функцией почек. У женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) концентрация дроспиренона в плазме крови была в среднем на 37% выше, чем у женщин с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась женщинами с почечной недостаточностью как легкой, так и средней степени. Прием дроспиренона не оказывал клинически значимого влияния на содержание калия в сыворотке крови.

В исследовании однократного применения клиренс при пероральном приеме у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести был снижен примерно на 50% по сравнению с лицами с нормальной функцией печени. Отмеченное снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести не приводит к каким-либо значимым различиям в отношении содержания калия в сыворотке крови. Даже при сахарном диабете и сопутствующем применении спиронолактона (два фактора, которые могут спровоцировать гиперкалиемию у пациента) не отмечалось увеличения содержания калия в сыворотке крови выше ВГН. Можно сделать вывод о том, что дроспиренон хорошо переносится пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс В шкале по Чайлд-Пью).

Источник

Дроспиренон

Фармакодинамика

Дроспиренон — гестаген. В терапевтической дозе дроспиренон также обладает антиандрогенной и слабой антиминералокортикоидной активностью. Дроспиренон лишён какой-либо эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности, что обеспечивает фармакологический профиль, очень близкий к профилю естественного гормона прогестерона.

В клинических исследованиях получены данные, указывающие на то, что слабые антиминералокортикоидные свойства приводят к достижению незначительного антиминералокортикоидного эффекта.

Вследствие своей небольшой антиминералокортикоидной активности дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме крови.

Фармакокинетика

Абсорбция

После приёма внутрь дроспиренон всасывается быстро и почти полностью. Максимальная концентрация C_max в сыворотке крови составляет 38 нг/мл и достигается через 1–2 часа после однократного приёма. Биодоступность составляет 76–85 %. Одновременный приём пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

Дроспиренон связывается с альбумином сыворотки крови и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны или с глобулином, связывающим кортикоиды. Всего 3–5 % общей сывороточной концентрации дроспиренона существует в виде свободных стероидов. Индуцированное этинилэстрадиолом увеличение глобулина, связывающего половые гормоны, не влияет на связывание дроспиренона с сывороточными белками. Средний кажущийся объём распределения дроспиренона составляет 3,7 ± 1,2 л/кг.

Во время одного цикла лечения C_ss max дроспиренона в плазме крови составляет около 70 нг/мл, достигается после 8 дней лечения. Концентрации дроспиренона в сыворотке крови увеличиваются приблизительно в 3 раза вследствие соотношения конечного периода полувыведения и интервала дозирования.

Метаболизм

После приёма внутрь дроспиренон подвергается интенсивному метаболизму. Основные метаболиты в плазме крови — кислотная форма дроспиренона, образовавшиеся при раскрытии лактонного кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, оба образуются без участия системы P450. Дроспиренон в малой степени метаболизируется CYP3A4 и способен ингибировать этот фермент, а также CYP1А1, CYP2С9 и CYP2С19 in vitro.

Элиминация

Период полувыведения дроспиренона с соответствующим снижением его концентрации в сыворотке крови после приёма внутрь составляет 31 час. Почечный клиренс метаболитов дроспиренона в сыворотке крови составляет 1,5 ± 0,2 мл/мин/кг. Дроспиренон экскретируется только в следовых количествах в неизменённом виде. Метаболиты дроспиренона выводятся через кишечник и почками в соотношении около 1,2:1,4. Период полувыведения метаболитов почками и через кишечник составляет около 40 часов.

Особые группы пациентов

C_ss дроспиренона в плазме крови у женщин с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) была сравнима с соответствующими показателями у женщин с нормальной функцией почек. У женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) концентрация дроспиренона в плазме крови была в среднем на 37 % выше, чем у женщин с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась женщинами с почечной недостаточностью как лёгкой, так и средней степени. Приём дроспиренона не оказывал клинически значимого влияния на содержание калия в сыворотке крови.

В исследовании однократного применения клиренс при пероральном приёме у добровольцев с печёночной недостаточностью средней степени тяжести был снижен примерно на 50 % по сравнению с лицами с нормальной функцией печени. Отмеченное снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с печёночной недостаточностью средней степени тяжести не приводит к каким-либо значимым различиям в отношении содержания калия в сыворотке крови. Даже при сахарном диабете и сопутствующем применении спиронолактона (два фактора, которые могут спровоцировать гиперкалиемию у пациента) не отмечалось увеличения содержания калия в сыворотке крови выше верхней границы нормы. Можно сделать вывод о том, что дроспиренон хорошо переносится пациентами с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести (класс B шкале по Чайлд-Пью).

Показания

Противопоказания

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дроспиренона при беременности не проведено.

Дроспиренон пересекает плаценту.

Исследования на животных выявили увеличение случаев повреждения плода.

При беременности приём дроспиренона противопоказан.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения дроспиренона в период грудного вскармливания не проведено.

Дроспиренон выделяется с грудным молоком.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Принимают внутрь в составе комбинированных препаратов по специальной схеме.

Побочные действия

Побочные реакции зарегистрированы при применении в составе комбинированных комбинаций дроспиренон + этинилэстрадиол.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Со стороны системы кроветворения

Редко — анемия, тромбоцитоз.

Со стороны иммунной системы

Редко — аллергические реакции; частота неизвестна — реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы

Редко — эндокринные нарушения.

Со стороны обмена веществ

Редко — гиперкалиемия, гипонатриемия.

Психические нарушения

Часто — эмоциональная лабильность; нечасто — депрессия, нервозность, снижение либидо, сонливость; редко — аноргазмия, бессонница.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезии, мигрень; редко — вертиго, тремор.

Со стороны органа зрения

Редко — конъюнктивит, синдром сухого глаза, заболевание глаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — варикозное расширение вен, артериальная гипертензия; редко — тахикардия, венозная тромбоэмболия, артериальная тромбоэмболия, флебит, заболевание сосудов, обморок, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота; нечасто — боль в животе, рвота, диспепсия, вздутие живота, гастрит, диарея; редко — вздутие живота, желудочно-кишечное расстройство, ощущение переполненности живота, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, кандидоз полости рта, запор, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко — боль в области желчного пузыря, холецистит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто — акне, зуд, сыпь; редко — хлоазма, экзема, алопеция, угревой дерматит, сухость кожи, узловатая эритема, гипертрихоз, кожные заболевания, кожные стрии, контактный дерматит, фотодерматит, кожные узелки; частота неизвестна — многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы

Нечасто — боль в спине, боль в конечностях, мышечные спазмы.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы

Часто — боль в молочных железах, метроррагия (нерегулярные кровотечения, как правило, прекращаются по мере продолжения терапии), аменорея; нечасто — вагинальный кандидоз, боль в области таза, увеличение молочных желёз, фиброзно-кистозная мастопатия,

маточное/вагинальное кровотечение, выделения из влагалища, приливы крови, вагинит, нарушение менструального цикла, дисменорея, гипоменорея, меноррагия, сухость слизистой оболочки влагалища, изменение цитологической картины в мазке по Папаниколау; редко — диспареуния, вульвовагинит, посткоитальное кровотечение, кровотечение отмены, киста молочной железы, гиперплазия молочной железы, новообразования в молочной железе, полипы шейки матки, атрофия эндометрия, киста яичника, увеличение матки.

Общие расстройства

Нечасто — астения, усиление потоотделения, отёк (генерализованный отёк, периферический отёк, отёк лица), увеличение массы тела; редко — общее недомогание, снижение массы тела.

Разовая доза дроспиренона при приёме в составе фиксированных комбинаций с этинилэстрадиолом составляет 3 мкг.

Взаимодействие

Основные метаболиты дроспиренона в плазме крови человека образуются без вовлечения ферментов системы цитохрома P450. Таким образом, ингибиторы этой ферментной системы не влияют на метаболизм дроспиренона.

Основываясь на результатах исследований ингибирования in vitro и исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимающих омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве маркеров-субстратов, влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других действующих веществ маловероятно.

У пациентов с нормальной функцийе почек одновременное применение дроспиренона и ингибитора АПФ или нестероидных противовоспалительных препаратов не оказывает существенного влияния на содержание калия в сыворотке крови.

Вследствие своей небольшой антиминералокортикоидной активности дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме крови.

Меры предосторожности

Преимущества гормональной контрацепции следует оценивать индивидуально для каждой женщины и обсуждать с ней перед началом применения гормональных контрацептивов.

В случае предполагаемой или установленной венозной или артериальной тромбоэмболии приём комбинированных гормональных контрацептивов необходимо прекратить. В случае начала антикоагулянтной терапии следует начать адекватную альтернативную контрацепцию во избежание тератогенного действия антикоагулянтной терапии (кумаринов).

Применение любого комбинированного перорального контрацептива увеличивает риск венозной тромбоэмболии.

Результаты эпидемиологических исследований позволили связать применение комбинированных гормональных контрацептивов с повышенным риском развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или нарушением мозгового кровообращения (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические осложнения могут приводить к смертельному исходу.

В некоторых эпидемиологических исследованиях отмечался повышенный риск развития рака шейки матки у женщин, получающих комбинированные пероральные контрацептивы более 5 лет. Однако нет единой точки зрения о степени влияния на это заболевание сексуального поведения и других факторов, таких как вирус папилломы человека.

Дроспиренон — антагонист альдостерона, удерживающий калий в организме. В большинстве случаев увеличение содержания калия не ожидается. Однако в клиническом исследовании у некоторых пациентов с лёгкими или умеренными заболеваниями почек, которые принимали калийсберегающие препараты, содержание калия в сыворотке незначительно возрастает во время приёма дроспиренона. Следовательно, рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке во время первого цикла лечения у пациенток с почечной недостаточностью, у которых концентрация калия в сыворотке до лечения находилась на уровне верхней границы нормы и, особенно, при одновременном приёме калийсберегающих препаратов.

У женщин с гипертриглицеридемией или наследственной предрасположенностью к таковой может быть увеличен риск возникновения панкреатита при приёме комбинированных пероральных контрацептивов.

Хотя небольшое повышение артериального давления отмечалось у многих женщин, принимавших комбинированные пероральные контрацептивы, клинически значимое повышение случалось редко. Только в этих редких случаях обосновано немедленное прекращение приёма комбинированных пероральных контрацептивов. Если при приёме комбинированных пероральных контрацептивов у пациенток с сопутствующей артериальной гипертензией постоянно увеличивается артериальное давление или значительно повышенное давление нельзя скорректировать антигипертензивными препаратами, приём комбинированных пероральных контрацептивов следует прекратить. После нормализации артериального давления с помощью антигипертензивных препаратов приём комбинированных пероральных контрацептивов можно возобновить.

Во время приёма комбинированных пероральных контрацептивов наблюдалось усугубление эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита.

Источник

Опыт применения дроспиренон–содержащего гормонального контрацептива

Геворкян М.А., Манухин И.Б., Тихомиров А.Л., Кузнецова Е.М.

Планирование семьи в течение многих десятилетий является важной медико–социальной проблемой. В России этот вопрос стоит наиболее остро, поскольку количество абортов продолжает оставаться высоким. Каждый второй аборт (даже без осложнений) впоследствии приводит к бесплодию, что значительно снижает репродуктивный потенциал нации. Особенно это касается подросткового возраста, когда еще не сформировалась функция репродуктивной системы. Известно, что период полового созревания является критическим в жизни женщины и влияние различных факторов (в частности, прерывание беременности) способствует нарушениям овариальной функции, эндокринному бесплодию.

Из всех методов предохранения от нежеланной беременности наиболее надежным является использование оральных контрацептивов (ОК). Приме­нение внутриматочных контрацептивов, особенно у нерожавших молодых женщин, нежелательно из–за риска развития воспалительных заболеваний органов малого таза и трубного бесплодия. В последние годы в России все больше женщин отдают предпочтение ОК. В крупных городах число пользователей ОК составляет до 15 %. И это, несомненно, связано с совершенствованием препаратов, которые оказывают минимальные побочные эффекты. Основной причиной как нежелания принимать ОК, так и прекращения их дальнейшего использования является прибавка веса. Кроме того, поводом к прекращению приема ОК становятся боли в молочных железах (масталгия), изменение настроения, головные боли. Все эти побочные эффекты в основном обусловлены эстрогенами и усугубляются прогестагенным компонентом, поэтому десятилетиями продолжался поиск прогестагена, который по свойствам был бы максимально приближен к эндогенному прогестерону.

Дроспиренон – новый прогестаген, входящий в состав монофазного ОК Мидиана (компания «Гедеон Рихтер»). Дроспиренон является аналогом спиролактона и обладает антиминералокортикоидным эффектом, благодаря чему он предотвращает симптомы эстрогенов, связанные с задержкой натрия, что клинически проявляется прибавкой веса, отеками и масталгией. Это очень важное преимущество Мидианы, позволяющее использовать его при ПМС (предменструальный синдром), симптомы которого можно наблюдать более чем у 50 % женщин репродуктивного возраста.

Кроме того, являясь производным спиролактона (который давно известен, как блокатор периферических рецепторов к андрогенам), дроспиренон эффективен в лечении дерматологических проявлений гиперандрогении, особенно угревой сыпи. Известно, что все эстроген–содержащие ОК обладают антиандрогенным действием, которое основано на увеличении концентрации в крови глобулинов, связывающих половые стероиды (ГСПС), в результате чего снижается свободная (биологически активная) фракция андрогенов. Однако большинство прогестагенов предыдущего поколения нивелировали эти эффекты. Дроспиренон не влияет на вызванное эстрогенами повышение в крови содержания ГСПС. Эти антиандрогенные эффекты дроспиренона предоставляют женщинам дополнительные неконтрацептивные преимущества.

Для определения эффективности и побочного действия нового ОК Мидиана в наше исследование было включено 54 женщины в возрасте 16–40 лет (средний возраст 26±1,6)), из них 34 – «переключившиеся» с других ОК и 20 – впервые начинающие использовать ОК. Препарат применяли в течение 6 циклов (всего 324 цикла). Учитывая наш большой опыт, для уменьшения частоты ациклических кровянистых выделений у впервые использующих ОК рекомендовали применять препарат с 5 по 25–й день цикла с дополнительной барьерной контрацепцией в 1 цикле.

В процессе наблюдения оценивали контрацептивную надежность, которая составила 100%, что, возможно, связано с небольшой длительностью наблюдения (6 циклов). Кроме того, оценивали характер побочных эффектов, частота которых была выше у начинающих пользователей.

Ациклические кровянистые выделения не отме­чались в 96% циклов. В 3,7 % циклов отмечались мажущие кровянистые выделения в 1–2 цикле, частота циклов с прорывными кровотечениями составила всего 0,3%. Только одна женщина (из начинающих) в связи с этими побочными эффектами отказалась от дальнейшего приема ОК.

Прибавка веса (незначительная, на 1–2 кг) отмечалась у 5 женщин (9,3%), в основном это начинающие пользователи ОК, что можно объяснить, скорее всего, эстрогенным компонентом ОК. Однако это не послужило поводом для прекращения приема препарата. Этих женщин устраивали дополнительные преимущества Мидианы, в частности, регресс угревой сыпи. Интерес представляют 28% женщин (все из «переключившихся» с других ОК), которые отмечали снижение веса на фоне Мидианы, что связано с антиминералокортикоидным действием дроспиренона.

Болезненность молочных желез (масталгия) отмечали 3 женщины (5,6%) – все они впервые начали прием ОК. Эти эффекты также больше связаны с эстрогенным компонентом и прекратились на 4–м цикле, т.е. оптимальное время привыкания к ОК.

Головные боли отмечали 11% женщин в первые 2 цикла, из них в основном начинающие пользователи ОК. Симптоматические средства купировали эти эффекты, и женщины продолжали принимать ОК.

Изменение настроения, тошнота также отмечались у небольшого числа женщин (1,9 и 3,7% соответственно) в группе начинающих пользователей. Следует отметить, что у женщин, жаловавшихся на тошноту, в анамнезе были нарушения функции желу­доч­но–ки­шечного тракта или дисбактериоз кишечника после применения антибактериальных препаратов. Эти побочные эффекты отмечались в течение 1–3 циклов и не явились причиной отказа от дальнейшего использования ОК Мидиана.

Следует отметить, что имелось сочетание нескольких побочных эффектов у одной женщины, поэтому общее число женщин, предъявляющих различные жалобы, значительно меньше.

Таким образом, небольшая частота побочных эффектов (11%) на фоне приема нового ОК Мидиана свидетельствует о его хорошей переностимости и высокой контрацептивной эффективности, что обуслов­лено прогестагеном (дроспиренон), по структуре максимально приближенному к эндогенному прогестерону. Этот вывод подтверждается также тем, что только одна женщина (1,9%) в связи с про­должающимися прорывными кровотечениями отказалась от использования ОК. Более того, ациклические кровянистые выделения наблюдаются на фоне любых ОК.

Как было отмечено, ОК XXI века имеют дополнительные преимущества, в частности, положительное влияние на состояние кожи и симптомы ПМС, которые оказывают отрицательное действие на психоэмоциальную сферу, снижая качество жизни. Поэтому, исходя из свойств дроспиренона интерес представляет влияние ОК Мидиана на состояние кожи (угревую сыпь) и симптомы ПМС.

Влияние ОК Мидианы на состояние кожи. Из 54 женщин, включенных в исследование, 29 принимали ОК не только с целью контрацепции, но и для лечения угревой сыпи. В основном это молодые девушки 16–23 лет, не рожавшие. Выбор ОК у этого контингента женщин требует особой осторожности, поскольку длительный прием ОК может привести к синдрому гиперторможения гонадотропной функции гипофиза. Прогеста­гены, приближенные к эндогенному прогестерону (дроспиренон) в составе ОК, оказывают наименее выраженное антигонадотропное действие, что подтверждено нашими данными УЗ мониторинга фолликулогенеза, который выявил нормальный рост фолликулов у 25% женщин. Контрацептивный эффект препарата основан на уровне подавления овуляторного пика гонадотропинов, и в большей степени – атрофических процессах в эндометрии. С целью лечения угревой сыпи длительное время успешно применялся ОК Диане–35. Однако у женщин с избыточной массой тела он способствовал прибавке веса. 9 переключившихся на Мидиану женщин не только отметили улучшение состояния кожи, но и снижение массы тела на 2–3 кг.

Эффективность лечения симптомов ПМС. Из 54 обследованных женщин симптомы ПМС выявлены у 19. Возраст этих женщин составил в среднем 34,5 лет, т.е. более старший. В этом возрасте повышается частота метаболического синдрома и других экстрагенитальных заболеваний, что требует выбора наиболее безопасного ОК, к которым относится Мидиана. Более того, в гетерогенной клинике ПМС всегда имеются симптомы, связанные с задержкой жидкости (отеки, мастодиния), что ограничивало использование ОК предыдущего поколения. Антиминерал­окортикоидное действие дроспи­ренона открывает новые возможности в лечении ПМС, наблюдаемого у большинства овулирующих женщин репродуктивного возраста. По результатам настоящего исследования, уже через 3 цикла отмечена положительная динамика в регрессе симптомов ПМС, а через 6 циклов все женщины отметили значительное улучшение и были согласны на продолжение приема Мидианы.

Таким образом, на основании результатов проведенного исследования, имеющихся работ зарубежных авторов можно заключить, что новый ОК Мидиана является высокоэффективным контрацептивом; содержит новый прогестаген дроспиренон, максимально приближенный к эндогенному прогестерону, обладающий антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием. Именно дроспиренон способствует стабильному весу, хорошей переносимости с минимальными побочными эффектами. Дополнительные преимущества – уменьшение симптомов ПМС и угревой сыпи делают ОК Мидиана на сегодня препаратом первого выбора.

1. Руководство по контрацепции. Под редакцией В.Н. Прилепской. М. 2006.

2. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М. Геотармедиа. 2009.

3. J.Verchaeghe. Hormonal contraception in women with metabolic syndrome. Contraception Reproductive Health Care. 2010. 5 (5); 305–314.

4. A. Motivala, B. Pitt. Drospirenone fore Oral Contraception and Hormone Replacement Therapy. Drugs. 2007; 7 (5): 47–655.

5. U. Halbreich, T. Backstrom et all. Clinical diagnostic criteria for premenstrual syndrome and guidelines for research studies. Genecolodical Endocrinjlogy. 2007; 23 (3); 123–130.

Источник