Карбоплатин auc 5 что это значит

Карбоплатин auc 5 что это значит

В настоящее время стандартом первой линии терапии рака яичников (РЯ) является проведение 6-8 курсов химиотерапии с использованием таксанов и препаратов платины. «Классический» и наиболее часто применяемый режим дозирования этих препаратов подразумевает использование схемы паклитаксел 175 мг/м 2 день 1 + карбоплатин AUC5/6 день 1, курсы терапии проводятся каждые 21 день. При этом существуют данные, указывающие на превосходящую эффективность так называемых «дозоинтенсивных» (dose-dense) режимов, которые предполагают сокращение интервалов времени между введениями препаратов и/или использование увеличенных доз цитостатических агентов.

Наиболее многообещающие результаты были получены в рандомизированном исследовании III фазы JGOG 3016 (n=631), проведенном в Японии. В этом исследовании было продемонстрировано выраженное улучшение результатов лечения при использовании режима терапии паклитаксел 80 мг/м 2 день 1, 8, 15 + карбоплатин AUC6 (курсы каждые 21 день) по сравнению с «классическим» трехнедельным режимом. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 28,2 мес. и 17,5 мес. соответственно (отношение рисков [ОР] 0,76; p=0,0037), медиана продолжительности жизни (ПЖ) – 100,5 мес. и 62,2 мес. соответственно (ОР 0,79; p=0,039) [1].

В то же время европейское исследование III фазы GOG 262 (n=692), которое было посвящено «проверке» результатов JGOG 3016, не показало различий между группой дозоинтенсивной химиотерапии и стандартным режимом дозирования препаратов. Медиана ВБП составила 14,7 мес. в группе исследуемого режима по сравнению с 14,0 мес. в контрольной группе. При этом на результаты исследования мог оказать влияние тот факт, что 84% больных дополнительно получали терапию бевацизумабом. Среди пациенток, не получавших антиангиогенную терапию, было зарегистрировано значимое снижение риска прогрессирования заболевания на фоне использования дозоинтенсивного режима лечения. В данной категории пациенток медиана ВБП составила 14,2 мес. в группе исследуемого режима по сравнению с 10,3 мес. в группе стандартной терапии (ОР 0,62; p=0,03). В силу противоречивой доказательной базы роль дозоинтенсивных режимов терапии остается неизвестной.

На конференции Европейского общества медицинской онкологии (ESMO 2017) были представлены результаты рандомизированного исследования III фазы ICON8, посвященного изучению роли дозоинтенсивных режимов химиотерапии в первой линии лечения диссеминированного РЯ. В исследование включались пациентки со IIB-IV стадиями эпителиального РЯ вне зависимости от гистологического подтипа опухоли, участие пациенток с IC-IIA стадиями допускалось при высокой степени злокачественности опухолей. Включались как пациентки после первичной циторедукции, так и те, которым планировалась неоадъювантная химиотерапия. Авторы исследования выбрали для изучения три режима химиотерапии (таблица 1) [3].

Таблица 1. Режимы лечения в исследовании ICON8.

Рандомизация осуществлялась в соотношении 1:1:1, стратификация – в соответствии со стадией заболевания, типом хирургического вмешательства (первичная vs интервальная циторедукция) и его результатами. Проводилось до 6 курсов химиотерапии, в случае назначения неоадъювантной химиотерапии хирургическое вмешательство настоятельно рекомендовалось выполнять после 3 курсов лечения. В качестве первичных конечных точек были выбраны ВБП и ПЖ пациенток.

Всего в исследовании приняли участие 1566 пациенток, 89% было включено на территории Великобритании. Сформированные группы были сбалансированы по основным демографическим характеристикам, показателям распространенности заболевания и типам хирургического вмешательства. Медиана возраста больных составила 61-63 года, у 70% пациенток были IIIC-IV стадии заболевания, неоадъювантная химиотерапия была назначена 52% пациенток.

По результатам исследования значимых различий между группами выявлено не было, результаты исследования ICON8 суммированы в таблице 2. Как видно из таблицы, несмотря на некоторое преимущество в числовом выражении ВБП в группах дозоинтенсивной терапии, различия не имели статистической значимости. Можно сделать вывод, что «классический» трехнедельный режим дозирования паклитаксела и карбоплатина не уступает по эффективности дозоинтенсивным режимам лечения.

Таблица 2. Результаты лечения пациенток.

Ptx – паклитаксел, Cpt – карбоплатин; q3w – каждые 3 недели, q1w – еженедельно; ВБП – выживаемость без прогрессирования, ПЖ – продолжительность жизни, * «незрелые» данные в связи с недостаточным количеством событий для анализа.

Некоторые аспекты этого исследования заслуживают отдельного обсуждения.

1. Высокое качество хирургического лечения у пациенток, прошедших циторедуктивное вмешательство на первом этапе.

К сожалению, авторы не представили точные данные о частоте достижения полной и оптимальной циторедукции в подгруппе пациенток, которым на первом этапе лечения было проведено хирургическое лечение. Тем не менее, высокие показатели медианы ВБП в данной подгруппе (43-49 мес.) свидетельствуют о хорошем качестве хирургического лечения. Для сравнения, в ранее опубликованном исследовании ICON7, которое провела та же кооперативная группа, медиана ВБП составила ≈18,0 мес. [4].

2. Около 50% пациенток получили неоадъювантную химиотерапию.

Одной из задач исследования ICON8 было уточнение целесообразности использования дозоинтенсивных режимов лечения в качестве неоадъювантной терапии при диссеминированном РЯ. С целью ответа на данный вопрос авторами исследования дополнительно были проанализированы исходы хирургических вмешательств в этой группе пациенток, результаты суммированы в таблице 3. Полученные данные убедительно доказывают, что интенсификация химиотерапии не позволяет увеличить ни количество операбельных пациенток, ни долю оптимальных и полных циторедукций.

Таблица 3. Результаты хирургического лечения после неоадъювантной терапии

Ptx – паклитаксел, Cpt – карбоплатин; q3w – каждые 3 недели, q1w – еженедельно.

3. Пациентки, получавшие неоадъювантную химиотерапию, характеризовались значительно менее благоприятным прогнозом, несмотря на высокое качество хирургического лечения.

У ≈80% пациенток после неоадъювантной химиотерапии была выполнена полная/оптимальная циторедукция (у ≥50% – полная циторедукция), однако медиана ВБП в данной категории пациенток была многократно ниже, чем у пациенток, прошедших хирургическое лечение на первом этапе. Эти результаты подчеркивают прогностическую неравноценность полной/оптимальной циторедукции после первичной и интервальной циторедукции и важность хирургического вмешательства на первом этапе лечения.

4. Различия в профиле безопасности терапии.

Тяжелые (степени ≥3 по CTCAE) нежелательные явления (НЯ) были зарегистрированы у 42% пациенток в группе стандартного режима лечения, 63% – в группе еженедельной терапии паклитакселом и 53% – в группе еженедельной терапии паклитакселом и карбоплатином. Увеличение частоты тяжелых НЯ в основном было обусловлено неосложненной нейтропенией. Данные по частоте развития отдельных нежелательных явлений представлены в таблице 4. Примечательно, что на фоне применения еженедельной терапии паклитакселом и карбоплатином развитие тяжелой анемии отмечалось реже, чем в группе еженедельной терапии только паклитакселом, несмотря на большую суммарную дозу платинового агента.

Таблица 4. Профиль безопасности терапии.

Ptx – паклитаксел, Cpt – карбоплатин; q3w – каждые 3 недели, q1w – еженедельно.

Результаты исследования ICON8 не подтвердили превосходящей эффективности дозоинтенсивных режимов лечения в первой линии терапии рака яичников при использовании в европейской популяции пациентов. Одним из наиболее важных факторов, определяющих прогноз течения болезни, по-прежнему остается качественное циторедуктивное вмешательство, выполненное на первом этапе лечения больных. Применение интенсифицированных режимов лечения в условиях отсутствия дополнительных критериев отбора пациенток представляется нецелесообразным.

Источник

Актуальные аспекты применения карбоплатина
в современной химиотерапии солидных опухолей

А.Ю. Мащелуева, М.Е. Абрамов
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина

В настоящее время в современной онкологии используется широкий спектр противоопухолевых препаратов. Одним из наиболее важных и часто применяемых является карбоплатин.

История открытия и развития препаратов платины начинается в 1969 году, когда американский химик Розенберг, работая с опущенными в жидкость платиновыми электродами, увидел, что находящиеся в жидкости микроорганизмы перестали делиться. Он сделал анализ и понял, что там образовалась платиновая соль, давно известное химическое соединение платины. Так появилась идея развития новых противоопухолевых препаратов на основе платины, которая получила возможность особо бурного развития в последние 20 лет, когда были созданы различные производные платины: цисплатин, циклоплатам, карбоплатин, оксалиплатин. Все эти препараты широко применяются в настоящее время в составе схем химиотерапии различных нозологий.

Препараты платины имеют схожий механизм действия, основанный на образовании ковалентных связей с ДНК клеток, преимущественно с атомом азота в седьмом положении гуанина и аденина. Одна молекула карбоплатина соединяется с двумя нуклеотидами, образуя сшивку, обычно в пределах одной цепи ДНК (90%), реже – между цепями (5%). Это приводит к нарушению синтеза и функций ДНК. Цитотоксичность карбоплатина также обусловлена со связыванием с белками ядра и цитоплазмы. Действие не зависит от периода клеточного цикла [1].

Из наиболее часто встречаемых побочных эффектов можно отметить следующие. Со стороны органов желудочно-кишечного тракта – тошнота, рвота, боль в животе. Со стороны нервной системы и органов чувств возможные осложнения – периферическая полинейропатия, астения, судорожный синдром. Однако по сравнению с цисплатином нейротоксичность карбоплатина выражена в гораздо меньшей степени и встречается в 1-6% случаев. Со стороны сердечно-сосудистой системы и органов гемопоэза – миелосупрессия (наиболее часто отмечается тромбоцитопения, реже – лейкопения, нейтропения, анемия). Со стороны органов дыхания – одышка, бронхоспазм, кашель. Со стороны органов мочеполовой системы – нарушение функции почек. Со стороны кожных покровов – в редких случаях возможно развитие алопеции и аллергической реакции в виде зуда и крапивницы. Со стороны обмена веществ встречаются гипомагниемия, гипокальциемия, изменение концентрации натрия, гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, уровня АсАТ, креатинина, общего билирубина, снижение клиренса креатинина.

До недавнего времени стандартом химиотерапии рака яичников являлась схема цисплатин + циклофосфан, но по результатам дальнейших исследований было установлено, что комбинация таксанов и цисплатина превосходит ее за счет увеличения частоты объективного эффекта (c 64% до 77%), медианы времени до прогрессирования (13 и 18 мес.) и общей выживаемости (24 и 38 мес.) соответственно [2].

Следующим этапом явилась замена цисплатина на карбоплатин ввиду выраженной нефро- и нейротоксичности, а также эметогенности первого. При сравнительном анализе было показано, что применение карбоплатина в сочетании с таксанами не ухудшало результатов лечения, но при этом наблюдалось снижение частоты и интенсивности токсических побочных эффектов [3,4].

Равная эффективность карбоплатина и цисплатина при лечении эпителиальных опухолей яичников была подтверждена в нескольких рандомизированных исследованиях, таких как Alberts (342 больных), Ten Bokkel (339 больных), Edmondson (103 больных).

Вышеизложенные факты привели к тому, что в настоящее время «золотым стандартом» лекарственного лечения рака яичников стало применение таксола и карбоплатина.

Расчет дозы карбоплатина с использованием формулы Калверта (AUC 5-7) позволяет проводить лечение с минимальной токсичностью и наибольшей эффективностью [5,6].

Возвращаясь к теме научного мониторирования применения препаратов и внедрения их в практику, нельзя не отметить, что после установления таксанов и карбоплатина в виде оптимального режима терапии рака яичников в лечении этой патологии наступило некоторое затишье, которое было нарушено исследованием GOG 182, целью которого представлялось улучшение результатов химиотерапии первой линии с помощью добавления в комбинацию паклитаксела и карбоплатина третьего препарата. Однако по-прежнему неизменной составляющей схем оставался карбоплатин.

Всего в исследование были включены 4312 больных эпителиальным раком яичников III-IV стадий после выполнения циторедуктивной операции. Схема исследования представлена в таблице 1.

Таблица 1. Исследование GOG 182. Режимы химиотерапии.

Однако в ходе исследования было показано, что добавление третьего препарата не улучшало результатов лечения и значительно усиливало гематологическую токсичность [7].

Таблица 2. Предварительные результаты исследования GOG 182.

К такому же выводу пришли итальянские исследователи, которые в рандомизированном исследовании сравнили эффективность и токсичность комбинации карбоплатина и паклитаксела с комбинацией топотекан, карбоплатин и паклитаксел. Добавление топотекана не привело к удлинению времени до прогрессирования, но увеличило гематологическую токсичность терапии [8].

В Греции было проведено исследование, в котором добавляли доксорубицин к комбинации цисплатина и паклитаксела. Контрольная группа получала паклитаксел и карбоплатин. Медиана продолжительности составила 44 и 37 месяцев соответственно, разница статистически недостоверна. Что касается токсичности, наблюдалось увеличение степени и длительности нейтропений. Таким образом, был сделан вывод о том, что тройная комбинация не приводит к существенному улучшению результатов терапии больных опухолями яичника по сравнению со стандартной [9].

Следующим шагом на пути к усовершенствованию результатов химиотерапии рака яичников явились попытки добавления к стандарту «карбоплатин + паклитаксел» бевацизумаба – антитела к VEGF, ингибирующего ангиогенез сосудов опухоли. Так, в исследовании Cannistra et al. бевацизумаб в дозе 15 мг/кг в/в 1 раз в 3 недели назначался больным с прогрессированием после лечения топотеканом и липосомальным доксорубицином. В исследование было включено 44 пациентки, из которых у 7 (16%) отмечен объективный эффект от назначения препарата. У 5 (11%) больных отмечена острая перфорация кишечника, еще у 4 (9%) – артериальная тромбоэмболия [10].

Эти данные свидетельствуют об эффективности такой тройной комбинации, однако описанные серьезные нежелательные побочные эффекты существенно ограничивают возможность добавления бевацизумаба к терапии больных, ранее не получавших лечения. В связи с этим практически окончательно установлена ведущая роль комбинации карбоплатина и таксанов в терапии первой линии рака яичников.

Несомненно, принципиально важным применение препаратов платины, и в том числе Карбоплатина-Эбеве, остается при лечении рака яичников. Но что касается более широкого обсуждения вопроса использования карбоплатина, возможно рассмотреть его применение в лечении других видов онкопатологий. В частности, достаточно хорошие результаты получены при изучении комбинаций карбоплатина с другими препаратами в терапии немелколкеточного рака легкого.

Комбинация производных платины и таксанов в настоящее время признана стандартом терапии первой линии немелкоклеточного рака легкого. Если рассматривать вопрос о выборе конкретного производного платины, обычно применяется в комбинации с таксанами цисплатин. Однако при проведении анализа результатов лечения 1489 больных, получавших химиотерапию с включением цисплатина, и 1479 больных, получавших карбоплатин, был сделан вывод, что больным диссеминированным НМРЛ возможно назначение как цисплатина, так и карбоплатина. Частота объективного эффекта была достоверно выше в группе цисплатина – 30% и 24% соответственно. Одновременно с этим лучшая непосредственная эффективность цисплатина не привела к увеличению продолжительности жизни по сравнению с карбоплатином. При назначении цисплатина у больных чаще наблюдали тошноту, рвоту и признаки нефротоксичности, в то время как при назначении карбоплатина единственным частым проявлением токсичности была тромбоцитопения. Таким образом, можно сделать вывод о том, что включение в схему терапии диссеминированного НМРЛ карбоплатина не ухудшает отдаленные результаты, но обладает лучшей переносимостью, не оказывая отрицательного влияния тем самым на качество жизни пациентов [11,12].

В другом исследовании, проведенном Eleni M. Karapanagiotou et al., обсуждалась комбинация карбоплатина и пеметрекседа в адъювантном лечении резектабельных больных со стадией IB, II и IIIA немелкоклеточного рака легкого после хирургического лечения. Был выбран следующий режим: карбоплатин AUC 5 и пеметрексед дни 1 и 14 с общей длительностью цикла 28 дней. Результатом такого исследования явилось наличие времени до прогрессирования, равного 26 месяцам, с умеренной, вполне управляемой токсичностью. На основании этого был сделан вывод, что комбинация карбоплатина и пеметрекседа не уступает в эффективности другим режимам, но имеет меньшую токсичность, что способствует более широкому внедрению ее в практику [13].

Нельзя не отметить важность и актуальность обсуждения вопроса применения карбоплатина в терапии рака молочной железы. В ряде исследований было показано, что добавление карбоплатина к терапии трастузумабом и паклитакселом в первой линии Her-2-положительного диссеминированного рака молочной железы имеет большую эффективность по сравнению с комбинацией трастузумаба и паклитаксела. При сравнении двух заданных режимов частота объективных ответов составила 53% в группе трастузумаб + паклитаксел и 62% в группе трастузумаб + паклитаксел + карбоплатин соответственно [14].

Отдельного внимания в современной практике заслуживает тройной негативный рак молочной железы (ER, PR, HER2-отрицательный). Для этих пациентов единственным возможным вариантом лечения остается применение только химиотерапии. В настоящее время в литературе накоплены данные о том, что тройной негативный рак молочной железы имеет высокую чувствительность к платиновым агентам. Так, на ASCO 2007 были доложены результаты применения комбинации таксаны+карбоплатин у больных с исходно имевшимися метастазами, а также рецидивами тройного негативного рака молочной железы. 57% больных имели частичный эффект терапии. Среднее время до прогрессирования опухоли составило 16 недель (диапазон от 4 до 28 нед.). Эти данные предварительно свидетельствовали об эффективности карбоплатин-содержащих режимов химиотерапии в лечении тройного негативного рака молочной железы [15].

Достаточно хорошие результаты также показал еженедельный режим неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы с включением Карбоплатина-Эбеве при невозможности применения антрациклинов [16].

Интересным можно назвать пилотное исследование по применению карбоплатина в комбинации с навельбином и интерлейкином-2 (IL-2). Известно, что меланома является опухолью, характеризующейся низкой чувствительностью к химиотерапии, а пациенты с распространенной метастатической болезнью имеют плохой прогноз. Существуют данные о том, что некоторую эффективность в лечении диссеминированной меланомы показали препараты платины и винкаалкалоиды. Интерлейкин-2, предполагалось, увеличивает чувствительность опухоли к химиотерапии. Двадцать два пациента были включены в исследование, 11 из которых имели диссеминированную меланому кожи, 6 – меланому радужной оболочки глаза и 3 – метастазы меланомы без выявленного первичного очага. В результате лечения карбоплатином, винорельбином и интерлейкином-2 1 пациент имел частичный эффект, 9 пациентов имели стабилизацию болезни в среднем 6 месяцев (диапазон от 3.0 до 8.6 месяцев). Среднее время до прогрессирования у всех пациентов было равно 1.8 месяца (диапазон 0.7-8.6 мес.), а медиана выживаемости составила 7.2 месяца (диапазон от 1.4 до 42.0 мес.). Токсичность была умеренной, вполне управляемой и проявлялась в основном миелосупрессией. Таким образом, был сделан вывод о том, что применение карбоплатина в сочетании с винорельбином и интерлейкином-2 может быть рассмотрено в качестве химиотерапии 2 линии у пациентов с прогрессированием после лечения дакарбазином [17].

Эффективность применения карбоплатина в монотерапии была также показана в исследовании Krege et al. по лечению семиномы стадии IIA/B. В исследование было включено 108 больных с указанными стадиями заболевания. Все пациенты ранее не получали лечения по поводу семиномы. Лечение проводилось карбоплатином в дозе AUC 7 мг мин./мл каждые 4 недели в течение трех циклов при стадии IIA (n=51) или четырех циклов при стадии IIB (n=57). Пациенты, остаточная опухоль у которых была бы после лечения более 3 см, по плану должны были подвергнуться хирургическому лечению. В результате полный эффект был зарегистрирован у 88 (81%) пациентов, у 17(16%) – частичная регрессия, 2 (2%) пациента имели стабилизацию болезни, в одном случае было зарегистрировано прогрессирование. Что касается токсичности, основным видом была гематологическая токсичность III-IV степени, развитие тошноты и рвоты было отмечено лишь в 10% случаев. Несмотря на то, что при наблюдении в среднем в течение 28 месяцев у 13% больных отмечено прогрессирование заболевания (все больные имели частичный эффект при проведении терапии карбоплатином, в последующем рецидив был отмечен в забрюшинных лимфатических узлах), применение карбоплатина было признано достаточно эффективным и безопасным [18].

Хорошее соотношение эффективности и, так сказать, приемлемой токсичности карбоплатина в сочетании с гемцитабином было продемонстрировано в многоцентровом исследовании II фазы, в которое было включено 50 больных с местно-распространенным или метастатическим раком поджелудочной железы. Режим лечения заключался во введении гемцитабина 800 мг/м 2 в 1 и 8 дни и карбоплатина AUC 4 в 8 день каждого трехнедельного цикла. В среднем больные получили 6 циклов лечения. Из 35 пациентов, у которых был получен ответ на лечение, 8 (17%) имели частичный эффект, 15 (32%) и 12 (25%) имели стабилизацию и прогрессирование соответственно. При этом медиана времени до прогрессирования составила 4.4 месяца, медиана общей выживаемости – 7.4 месяца, однолетняя выживаемость составила 28%. Токсичность режима была незначительной и предсказуемой (8% анемии, 6% нейтропении и 13% тромбоцитопении). Однако необходимо отметить, что клинический эффект был выражен значительно уже после 2 циклов лечения и проявлялся в снижении интенсивности болевого синдрома и, как следствие, уменьшении количества болеутоляющих препаратов, а также в увеличении массы тела. Учитывая изложенные результаты, можно сделать вывод о целесообразности и эффективности применения карбоплатина, в том числе и Карбоплатина-Эбеве, в комбинации с гемцитабином для лечения пациентов с местно-распространенным и метастатическим раком поджелудочной железы. При этом снова стоит отметить, что описанный режим имеет приемлемый профиль токсичности, что, в свою очередь, также имеет принципиальное значение для дальнейшего использования его в практике [19]. Достаточно высокую эффективность и хорошую переносимость также демонстрирует карбоплатин в сочетании с паклитакселом в лечении больных раком пищевода [20], в той же комбинации при лечении карциносаркомы матки [21], в сочетании с ралтитрекседом в терапии метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи [22].

В онкоофтальмологической практике хорошо зарекомендовал себя карбоплатин в лечении ретинобластомы [23].

Таким образом, подводя итог вышесказанному, необходимо сделать вывод о том, что опыт применения карбоплатина, как зарубежный, так и отечественный, достаточно велик, описанные моменты являются лишь некоторыми примерами успешных клинических испытаний. В дополнение можно сказать, что карбоплатин, в том числе и Карбоплатин-Эбеве, как представитель «семейства» препаратов платины, в настоящее время широко и успешно применяется для лечения различных онкопатологий. Продолжаются исследования по включению карбоплатина в состав новых комбинаций.

Согласен Данный веб-сайт содержит информацию для специалистов в области медицины. В соответствии с действующим законодательством доступ к такой информации может быть предоставлен только медицинским и фармацевтическим работникам. Нажимая «Согласен», вы подтверждаете, что являетесь медицинским или фармацевтическим работником и берете на себя ответственность за последствия, вызванные возможным нарушением указанного ограничения. Информация на данном сайте не должна использоваться пациентами для самостоятельной диагностики и лечения и не может быть заменой очной консультации врача.

Сайт использует файлы cookies для более комфортной работы пользователя. Продолжая просмотр страниц сайта, вы соглашаетесь с использованием файлов cookies, а также с обработкой ваших персональных данных в соответствии с Политикой конфиденциальности.

Источник