Кардиопатия у детей что это

Кардиомиопатия

Условием постановки диагноза «кардиомиопатия» является отсутствие (или исключение после обследования) врожденных аномалий развития, клапанных пороков сердца, поражения, обусловленного системными заболеваниями сосудов, артериальной гипертонии, перикардита, а также некоторых редких вариантов поражения проводящей системы сердца.

Причины

Существует три группы основных причин развития первичной кардиомиопатии: врожденная, смешанная, и приобретенная. К вторичным относятся кардиомиопатии вследствие какого-либо заболевания.

Врождённая патология сердца развивается вследствие нарушения закладки тканей миокарда во время эмбриогенеза. Причин очень много, начиная от вредных привычек будущей матери и заканчивая стрессами и неправильным питанием. Так же известны кардиомиопатии беременных и воспалительные кардиомиопатии, которые по существу можно назвать миокардитом.

К вторичным формам относятся следующие виды:

Проявления ГКМП многообразны и зависят от ряда факторов: степени гипертрофии миокарда, наличия и величины градиента давления, недостаточности митрального клапана, нередко встречающейся у больных, степени уменьшения полости левого желудочка и тяжести нарушения насосной и диастолической функций сердца и др. Жалобы часто отсутствуют.

Различают 3 группы КМП:
Гипертрофическую.
Дилатационную (застойную).
Рестриктивную.

Симптомы дилатационной кардиомиопатии:

Симптомы гипертрофической кардиомиопатии:

Симптомы рестриктивной кардиомиопатии:

Основным инструментальным методом диагностики всех видов кардиомиопатий является УЗИ сердца.

Суточное холтеровское мониторирование электрокардиограммы позволяет оценить частоту и выраженность нарушений ритма сердца и внутрисердечных блокад, а так же эффективность проводимого лечения. Лабораторная диагностика важна для контроля эффективности проводимой терапии в оценке состояния водно-солевого баланса, для исключения некоторых побочных эффектов препаратов, а также для выявления вторичных причин поражения сердца.

Профилактика

Так как причины кардиомиопатии не до конца известны, специальной профилактики на данный момент не существует. Необходимо своевременно лечить заболевания сердца.

Источник

Что такое кардиомиопатия? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Кузнецова Т. Н., кардиолога со стажем в 26 лет.

Определение болезни. Причины заболевания

Пусковым механизмом возникновения кардиомиопатии поначалу считали процесс воспаления в сердце, который мог быть спровоцирован вирусными, бактериальными и аутоиммунными повреждениями клеток. Исходя из этой теории, назначение антибиотиков, противовирусных и противовоспалительных препаратов должно было привести к регрессии повреждения и восстановлению функции сердца. Однако практика это не подтвердила.

Риск развития кардиомиопатий повышен у лиц с отягощённой наследственностью, а также после перенесённых острых инфекционных заболеваний. Для появления вторичных кардиомиопатий важно наличие системных аутоиммунных заболеваний, эндокринной патологии (сахарный диабет, тиреотоксикоз) и токсических факторов.

Первичные кардиомиопатии чаще выявляют в детском и молодом возрасте, вторичные же возможны в любом возрасте.

Симптомы кардиомиопатии

Специфических, характерных только для кардиомиопатии симптомов не существует. Именно эта особенность и затрудняет раннюю диагностику заболевания. Кардиомиопатия длительно протекает бессимптомно или малосимптомно, в развёрнутой стадии похожа по клинике на проявления ишемической болезни сердца, различных пороков сердца.

Первыми жалобами, с которыми пациенты обращаются к врачу, являются:

Патогенез кардиомиопатии

За последние годы благодаря возможностям генетики было установлено, что причиной многих кардиомиопатий являются генетические мутации, которые приводят к выработке дефектных белков кардиомиоцита. От того, какой белок рабочей клетки миокарда (кардиомиоцита) изменился, зависит развитие определённого вида кардиомиопатии.

Подобные изменения бывают также при наследственных нарушениях обмена веществ и лизосомальных болезнях накопления (редких заболеваниях, при которых нарушается функция внутриклеточных органелл лизосом). Из-за врождённой нехватки ферментов, перерабатывающих углеводсодержащие продукты, в организме накапливаются крупные молекулы гликогена, гликопротеина и др., которые повреждают организм. Таких заболеваний известно более сотни, но их распространённость невелика. Как правило, проявляются они в детском и молодом возрасте и помимо поражения сердца затрагивают практически весь организм: кости, мышцы, нервную систему, зрение и слух. Самыми изученными болезнями накопления являются гемохроматоз, болезнь Пике и болезнь Фабри.

Классификация и стадии развития кардиомиопатии

По мере накопления информации были выявлены самые распространённые типы кардиомиопатии и их семейные формы:

К редким формам кардиомиопатии относят также системные заболевания и патологические состояния, при которых возникают так называемые вторичные кардиомиопатии: диабетическая, тиреотоксическая, алкогольная, аутоиммунная и другие.

Исходя из причины развития болезни, становится ясным, что кардиомиопатии могут быть как изолированными – первичными, так и являться частью системного заболевания, т. е. быть вторичными.

В России традиционно применяется клинико-морфологическая классификация первичных кардиомиопатий, где кардиомиопатии разделяются на:

Анатомическая классификация гипертрофической кардиомиопатии в зависимости от локализации:

I. Гипертрофия левого желудочка:

В зависимости от наличия обструкции выносного тракта левого желудочка (область между межжелудочковой перегородкой и передней створкой митрального клапана) в покое и при нагрузке выделяют два типа гипертрофической кардиомиопатии :

К тяжело выявляемым видам относится аритмогенная дисплазия правого желудочка, при которой происходят структурные изменения в строении стенки правого желудочка — замещение кардиомиоцитов фиброзно-жировой тканью и развитие аритмии.

Неклассифицируемые кардиомиопатии: некомпактный миокард, стресс-индуцированная кардиомиопатия.

Вторичные (специфические) кардиомиопатии: при имеющемся известном заболевании тяжесть поражения сердца более выражена и не соответствует причине:

Осложнения кардиомиопатии

Особенности течения кардиомиопатии представляют угрозу для жизни. Болезнь может дебютировать сразу внезапной смертью или жизнеугрожающими аритмиями : фибрилляцей желудочков, желудочковой тахикардией. Высокий риск внезапной сердечной смерти связан с такими факторами риска, как:

С утяжелением недостаточности все симптомы становятся более выраженными. Выделяют пять стадий сердечной недостаточности:

Диагностика кардиомиопатии

Особых признаков, характерных для этого заболевания, при сборе жалоб и осмотре пациента выявить не удаётся.

При клиническом осмотре обращают на себя внимание признаки сердечной недостаточности различной степени выраженности, аритмии, возможны тромбоэмболические осложнения.

В основном кардиомиопатии выявляются при проведении эхокардиографии (ЭХОКГ) и электрокардиографии (ЭКГ). Дополнительно применяются рентгеноконтрастная вентрикулография и магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастированием гадолинием.

В современной кардиологии всё больше распространяются новые методы визуализации сердца и сосудов — например, магнитно-резонансная томография (МРТ). Но её недостатком является дороговизна оборудования и малая доступность методики из-за отсутствия качественного оборудовании и специалистов.

На стандартной ЭКГ также могут быть зарегистрированы изменения в виде признаков гипертрофии миокарда левого желудочка, а также признаки его перегрузки и различные нарушения ритма сердца.

При холтеровском мониторировании ЭКГ также фиксируются нарушения ритма и проводимости практически в 100 % случаях. Выявление таких нарушении ритма сказывается на подборе базисной терапии кардиомиопатии.

В особых случаях для уточнения диагноза редких форм кардиомиопатии (например, при амилоидозе) возможна прижизненная биопсия миокарда. Методика инвазивная, потенциально опасная для пациента, требует использования уникального комплекса аппаратуры и высочайшей квалификации специалистов, что возможно только в нескольких научных кардиологических центрах РФ.

Из лабораторных методов диагностики помимо стандартных анализов крови (клинического и биохимического), необходимо отметить ДНК-диагностику. Она является «золотым стандартом» при подозрении на кардиомиопатию согласно мировым (европейским и американским) руководствам. Этот подход на данный момент является практически единственным, который применим для раннего выявления и прогнозирования риска развития семейных форм кардиомиопатии. В России такой уровень диагностики возможен в единичных лабораториях и является дорогостоящей процедурой из-за своей уникальности.

Лечение кардиомиопатии

По современным представлениям стратегия лечения пациента определяется в процессе разделения больных на категории в зависимости от типа кардиомиопатии.

Все больные с выявленной кардиомиопатией, независимо от течения заболевания (в том числе и бессимптомные), нуждаются в динамическом наблюдении. Кратность наблюдения и объём обследований определяются индивидуально. В обязательный перечень входят стандартные анализы (клинический и биохимический анализ крови), ЭКГ, ЭХОКГ и холтеровское мониторирование ЭКГ.

Лечебная тактика зависит от множества факторов и подбирается индивидуально. При этом учитываются анатомические особенности — обструкция выносного тракта левого желудочка, растяжение полостей сердца, наличие клапанной патологи, стадия сердечной недостаточности и также сопутствующие заболевания. Необходимо выявлять факторы, повышающие риск внезапной смерти и жизнеугрожающих аритмий [15]

При дилатационной кардиомиопатии необходимо лечить причину развития растяжения полостей сердца, если это возможно. В медикаментозной терапии сердечной недостаточности применяют все стандартные группы лекарств:

Помимо лекарств в ряде случаев прибегают к хирургическим методам лечения кардиомиопатии.

При гипертрофической кардиомиопатии применяется септальная миэктомия — иссечение миокарда, расположенного в основании межжелудочковой перегородки. Она может быть дополнена и вмешательством на изменённом митральном клапане: вальвулопластикой, протезированием митрального клапана и коррекцией кольца митрального клапана.

При тяжёлой обструктивной гипертрофической кардиомиопатии рассматривается проведение операции — иссечения части сердечной мышцы или более щадящая методика — чрескожная транслюминальная алкогольная абляция. При ней через катетер вводится до 3 мл 96 % спирта в зону максимальной гипертрофии миокарда и вызывается его инфаркт. Из-за этого мышца уменьшается в размере, исчезает препятствие (обструкция) току крови через митральное кольцо. Далее проводится установка кардиостимулятора для синхронизации работы всех отделов сердца. Эта процедура проводится кардиохирургами в специализированных отделениях.

Прогноз. Профилактика

Прогноз при гипертрофической кардиомиопатии также неблагоприятный, но смертность не такая высокая — в первый год умирают 1 % заболевших, чаще от внезапной смерти, обусловленной факторами риска (наследственностью, тахикардией, предшествующим обмороками, понижением давления).

При рестриктивной кардиомиопатии прогноз неблагоприятный, так как заболевание часто находят уже на поздней стадии развития. Лечение только симптоматическое и поддерживающее.

Для человека с выявленной кардиомиопатии частота посещений и обследований устанавливается индивидуально.

Источник

Кардиопатия у детей

С каждым годом врачи все чаще и чаще диагностируют у своих пациентов заболевания, поражающие сердечно-сосудистую систему. С течением времени постепенно увеличивается и количество таких патологий у подростков и детей. Основная масса отклонений от нормального развития приходится на долю кардиопатий. Данная патология подразумевает совокупность заболеваний, связанных с нарушением развития миокарда. В переводе с греческого языка понятие «кардиопатия» дословно можно перевести как «нарушение сердца». Поэтому нередко любую сердечную патологию медики относят к этому понятию. Однако, все же принято кардиопатией называть ряд детских отклонений, имеющих определенную классификацию. Каждое изменение развития миокарда имеет свои характерные особенности.

В зависимости от возраста, при котором обнаруживается данная патология, ее принято делить на приобретенную и врожденную. Врожденную кардиопатию диагностируют на первых неделях жизни ребенка. Такая патология чаще связана с врожденными пороками развития или с ревматоидными аутоиммунными заболеваниями новорожденных. Диагноз приобретенной кардиопатии врач может выставить ближе к подростковому возрасту. Это связано с тем, что в период с 9 до 12 лет ребенок активно растет. Нередко отклонения в развитии сердечно-сосудистой системы диагностируются в 15-16 лет. Это связано с изменением гормонального фона и половым созреванием. Чаще всего кардиопатия определяется при одном или нескольких следующих изменениях: аномалии развития крупных сердечных сосудов; увеличение межжелудочковой перегородки в сердце; нарушение сердечного ритма и проводимости нервного импульса; изменение электрической оси сердца; отклонения в развитии одного или обоих желудочков сердца; нарушение работы сердечных клапанов (их неполное открытие). Некоторые из вышеописанных изменений напрямую свидетельствуют о пороке развития сердца у ребенка. Иные являются общими признаками различных заболеваний. Именно по этой причине для достоверной постановки диагноза обязательно выполнение некоторых инструментальных исследований. Существует основные 4 вида кардиопатий у детей, которые классифицируются по варианту течения и причинам: Функциональная. Диспластическая. Дилатационная. Вторичная. Функциональная кардиопатия возникает в тех случаях, когда дети чрезмерно занимаются спортом и получают физические нагрузки выше возрастной нормы. Под их действием миокард пытается экстренно адаптироваться к такому режиму работы. В итоге возникают так называемые функциональные изменения в сердечной мышце. Ярким примером развития такой патологии являются регулярные занятия у спортсменов, которые проходят с нарушением режимов и регламентов. Суть заключается в том, что недостаточно квалифицированные тренеры и учителя физической подготовки заставляют детей выполнять большой объем работы, предварительно не подготовив детский организм к нему. Также подобная кардиопатия может наблюдаться у ребенка при его воспитании в неблагополучной семье. Диспластическая кардиопатия развивается как самостоятельное заболевание. Обычно патология не связана с какими-либо нарушениями других систем и органов в организме. Часть специалистов считают, что болезнь подразумевает наличие соединительной ткани в каком-либо участке сердца. Другая часть медиков такие изменения относит к функциональной кардиопатии. В детском возрасте не выставляется диспластическая кардиомиопатия в качестве самостоятельного диагноза. В некоторых странах данный термин все же используют, подразумевая под ним пролапс митрального клапана. Такая патология в своем большинстве вариантов не требует абсолютно никакого специального лечения. Понятие «диспластическая кардиопатия» используется еще и в том случае, когда в сердце обнаруживается какая-либо необъяснимая патология, причину которой понять невозможно. При таком варианте в качестве лечения обычно назначаются профилактические средства и манипуляции. Дилатационная кардиопатия – это расширение одного или нескольких отделов сердца. Такая патология развивается при действии на миокард токсинов, вирусов, бактерий. В результате при длительных воспалительных процессах снижается эластичность сердечной мышцы, вызывая расширение полости предсердия или желудочка. Доказана и наследственная теория возникновения этого заболевания, т.к. часто оно встречается у членов одной семьи из поколения в поколение. Вторичная кардиопатия развивается при наличии заболеваний, связанных не только с сердечно-сосудистой системой. Наибольшему риску, естественно, подвержены дети и подростки. Патология может появиться на фоне следующих болезней: воспалительные заболевания сердца (эндо- и миокардиты); заболевания легких (пневмонии, бронхиальная астма); нарушения обмена веществ; любые затяжные или хронические воспалительные заболевания. В последнем случае диагностировать патологию сердца достаточно просто, т.к. болеющий человек уже в момент лечения находится под постоянным контролем врача. Симптомы Основным проявлением кардиопатии у детей является болевой синдром. Ноющие или давящие ощущения чаще всего локализованы за грудиной в области сердца. Дискомфорт чаще кратковременный, хотя бывают случаи длительных болей. Другие симптомы полностью зависят от формы патологии и особенностей ребенка и его организма. При функциональной кардиопатии из-за того, что органы хуже обогащаются кислородом, могут возникнуть следующие симптомы: общее недомогание и слабость; повышенная утомляемость; одышка даже при небольших физических нагрузках. Диспластическая форма может сопровождаться нехваткой кислорода, приступами головокружения и ощущением нарушения нормального сердцебиения. При вторичной кардиопатии симптомы очень разнообразны, т.к. все проявления зависят от основного первичного заболевания.

Диагностика кардиопатий у детей
При плановых осмотрах педиатр может заподозрить наличие каких-либо изменений в сердечно-сосудистой системе. Обычно он направляет ребенка на консультацию детского кардиолога. Если врач определяет симптомы, похожие на какую-либо кардиопатию, то планируется дальнейшая диагностика для назначения правильного своевременного лечения. Иногда случается так, что патология сердца выявляется при обращении к врачам по причине другого заболевания, не связанного с сердцем. Однако в любом случае кардиолог, скорее всего, назначит следующие исследования: УЗИ сердца; электрокардиографию; эхокардиографию. Обычно этих трех исследований достаточно для определения заболевания и выбора способа лечения. Дополнительно может быть назначена рентгенография грудной клетки при помощи которой определяется расширение желудочка (при дилатационной кардиопатии). Особенности заболевания у новорожденных Новорожденные также могут страдать кардиопатиями. Заболевание часто развивается на фоне перенесенного недостатка кислорода. Притом не важно, когда возникла гипоксия, во время родов или еще во время беременности. Из-за дефицита кислорода нарушается регуляция работы сердца с изменением вегетативной нервной системы. Дисфункция миокарда возникает из-за нарушения процессов энергетического обмена. В среднем, 50-70 % перенесших гипоксию новорожденных страдают кардиопатиями. Тяжесть патологии во многом зависит от продолжительности перенесенной гипоксии. Если нехватка кислорода наблюдалась и после рождения, то с большей долей вероятности развивается патология сердца, которую нужно потом специфически лечить. Обычно подобные кардиопатии сохраняются от месяца и до трехлетнего возраста примерно у трети заболевших детей. Лечение кардиопатий Вся терапия полностью зависит от формы патологии. Функциональная кардиопатия лечится физиотерапевтически. Для этого используется специальный аппарат, который при помощи интерференционных токов действует на организм. По своему принципу данная процедура является в большей степени профилактической, чем лечебной. По механизму действия она такая же, как подобные процедуры, которые проводят в санаториях. Происходит улучшение всех обменных процессов, в том числе и кровообращения. Снижаются некоторые болевые ощущения. При других формах применяется медикаментозное лечение. Притом схема терапии подбирается строго индивидуально. Это связано с тем, что понятие «кардиопатия» очень обширное. Оно включает в себя огромное количество абсолютно разных изменений в сердце. При лечении крайне важно, чтобы пациентом соблюдался правильный образ жизни и распорядок дня. Необходимы регулярные прогулки и сбалансированное питание. Все инфекционные заболевания, включая банальную простуду, нужно своевременно лечить. Любое проявление и симптом, похожий на признак сердечной патологии нельзя игнорировать ни в коем случае. Во время диагностированное заболевание и начатое лечение всегда имеет высокий шанс на благоприятный исход. Практически любая кардиопатия в детском возрасте имеет очень высокую вероятность полного излечения.

Источник

Молекулярно-генетические аспекты диагностики гипертрофических кардиомиопатий у детей

Представлены современные данные об этиологии, генетической основе гипертрофических кардиомиопатий, показана связь между генетическими мутациями и патофизиологическими механизмами поражения сердца при данном заболевании, а также центральными клиническими с

The paper presents aetiological data and genetic bases of hypertrophic cardiomyopathies, the relation between genetic mutations and pathophysiologic mechanisms of cardiac affection in this disease, and central clinical syndromes is shown.

Гипертрофические кардиомиопатии (ГКМП) рассматриваются как гетерогенная группа заболеваний миокарда, которые сопровождаются механической дисфункцией сердца, гипертрофией миокарда или дилатацией камер и определяют высокий потенциальный риск внезапной смерти. Характерны специфические морфофункциональные изменения кардиомиоцитов и неуклонно прогрессирующее течение заболевания, которое в ряде случаев сопряжено с высокой угрозой развития тяжелых, жизнеугрожающих аритмий. Это одна из наиболее распространенных форм первичных кардиомиопатий [1, 2].

Патологический процесс может ограничиваться поражением сердца при первичных кардиомиопатиях или быть частью системного заболевания (вторичные кардиомиопатии) [3]. В случае старта заболевания в детском возрасте наиболее часто имеет место генетическая природа кардиомиопатии.

Внедрение в широкую врачебную практику современных визуализирующих методов: эхокардиографии (ЭХО-КГ), допплерографии, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОЭКТ) и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца, а также мониторирование электрокардио­графии (ЭКГ) сыграло решающую роль для раннего выявления больных, мониторинга их состояния и обоснования лечебной тактики [4, 42]. Современные подходы к лечению больных ГКМП помимо медикаментозной терапии включают хирургические методы [2]. Однако, несмотря на совершенствование диагностики и лечения, в данной группе пациентов сохраняется высокий риск внезапной смерти. «На самом деле нет никаких способов лечения гипертрофической кардиомиопатии. Вы можете лечить симптомы, такие как боли в груди или аритмию, однако это не повлияет на главную проблему», — заметил Кристин Сейдман (Christine Seidman) профессор медицины в Женском госпитале Брайтама и Центре медицинских исследователей Говарда Хьюза [5].

Морфологической основой ГКМП является массивная (более 1,5 см) гипертрофия миокарда левого и/или в редких случаях правого желудочка, чаще асимметричная — за счет утолщения межжелудочковой перегородки (МЖП), с развитием обструкции выходного тракта левого желудочка (ЛЖ) при отсутствии известных причин (артериальной гипертензии, пороков и специфических заболеваний сердца). Типичны морфологические изменения в виде аномалии архитектоники сократительных элементов миокарда (гипертрофия и дезориентация мышечных волокон), фибротические изменения мышцы сердца, уменьшение просвета мелких интрамиокардиальных сосудов вследствие их сдавления миокардиальными «мостиками» [6]. Гистологическая картина при ГКМП характеризуется увеличением размера и специфической дезорганизацией кардиомиоцитов, разрастанием межклеточных соединительнотканных структур и фиброзом различной степени выраженности [7]. Отмечаются существенные нарушения симпатической иннервации сердца, кроме того, кардиомиоциты обычно перегружены кальцием, что приводит к нарушению их способности к расслаблению [6, 5].

Возраст начала заболевания, выраженность и морфологический вариант гипертрофии стенок камеры ЛЖ, а также степень обструкции выходного тракта ЛЖ и выраженность нарушений сердечного ритма при ГКМП сильно варьируют. В результате фиброзных изменений, увеличения жесткости и толщины стенок снижается объем полости ЛЖ и нарушается ее наполнение — развивается диастолическая дисфункция, вследствие неполного смыкания створок клапана формируется митральная регургитация, прогрессирует ишемия миокарда. Как правило, сократительная способность при гипертрофии миокарда длительное время остается сохранной, однако у 5–10% пациентов заболевание прогрессирует до конечной стадии ГКМП, с усиливающимся снижением систолической функции и развитием сердечной недостаточности [1–3].

В большинстве случаев ГКМП носит семейный характер и наследуется преимущественно по аутосомно-доминантному типу [5]. Как правило, причиной заболевания у всех членов семьи является одна и та же мутация, вероятность ее передачи потомкам составляет 50% без преимущественного поражения какого-либо пола. Некоторая часть спорадических случаев ГКМП, когда в семье нет больных родственников, развиваются в результате мутаций de novo. В этих случаях мутация, однажды возникнув, передается потомкам по законам менделевского наследования, с вероятностью 50%, и заболевание приобретает семейный характер [11].

По результатам ряда исследований ГКМП, распространенность известного фенотипа заболевания в общей популяции в разных странах мира является более высокой, чем считалось ранее, и составляет 0,2% (1:500 человек) [3]. ГКМП может диагностироваться в любом возрасте — от первых дней до последней декады жизни, независимо от пола и расовой принадлежности. Однако преимущественно заболевание формируется у лиц молодого трудоспособного возраста, в наиболее продуктивном периоде жизни, что подчеркивает социальное значение проблемы ранней диагностики заболевания и своевременного лечения больных. Ежегодная смертность больных ГКМП у взрослых больных составляет 1–3%, у детей и подростков достигает 4–6% [8].

Этиология

В настоящее время известно более 50 мутаций, ассоциированных с ГКМП, обнаруженных в локусах генов, кодирующих структуру и функцию сократительных белков миокарда. Генный дефект заключается в нарушении последовательности аминокислот или в замене одной аминокислоты на другую. Впервые аномальный ген ГКМП, локализующийся на 14-й хромосоме и получивший название FHC-1 (ген семейной гипертрофической кардиомиопатии), удалось идентифицировать J. Jarcho и соавт. в 1989 г. [3]. Наиболее частыми при ГКМП являются мутации гена тяжелых цепей β-миозина, гена сердечного тропонина Т, гена α-тропомиозина и гена белка С, связывающего миозин [12] (табл. 1).

Мутация гена тяжелой цепи β-миозина (MYH7) впервые была описана в 1990 г., после чего чуть меньше четверти столетия интенсивных поисков обнаружили весьма «обширную и ошеломительную гетерогенность генетического субстрата ГКМП» [13, 14].

Накопление информации о генетической основе ГКМП установило, что среди больных с позитивным генетическим тестом примерно в 70–80% случаев обнаруживаются мутации доказанной или сомнительной патогенности в двух генах — гене тяжелой цепи β-миозина (MYH7) и гене миозин-связывающего протеина С (MYBCP3), в то время как мутации других генов, включая тропонин Т, тропонин I, α-тропомиозин и кардиальный α-актин, ответственны за патологию у малой части больных (1–5%) [13–15]. Отмечено также, что у «генотип-позитивных» лиц гипертрофия ЛЖ может развиться к шестой или седьмой декаде жизни, а у части носителей мутаций ГКМП не возникает вообще [16, 17].

Описанные при ГКМП генетические дефекты характеризуются высокой популяционной специфичностью, разной степенью пенетрантности, выраженностью морфологических и клинических проявлений [18]. К наиболее частым причинам заболевания в странах Западной Европы и США относятся мутации в генах тяжелой цепи β-миозина и миозин-связывающего белка С, в России — мутации в гене тяжелой цепи сердечного β-миозина (β-МНС). Согласно данным банка образцов крови пациентов с ГКМП и их родственников в лаборатории медицинской генетики Российского кардиологического научно-производственного комплекса (РКНПК) МЗ РФ, мутации в гене тяжелой цепи β-миозина являются причиной 17% всех и 25% семейных случаев заболевания [18, 14].

Молекулярно-генетические методы исследования были признаны «золотым стандартом» диагностики гипертрофической кардиомиопатии, так как генетические мутации определяют фенотип, включая клинику начала болезни, так и особенности течения, вероятность жизнеугрожающих аритмий, неблагоприятного исхода и, следовательно, персонифицированный подход к стратегии ведения пациента [15, 17, 18, 43].

При полном скрининге всех известных генов, ответственных за развитие ГКМП, в 60% семейных случаев удается выявить соответствующие мутации. Аналогичный объем исследований у больных со спорадическими формами ГКМП позволяет установить молекулярную причину заболевания не более чем у 30% членов семьи [17].

Известны более 20 генов, кодирующих три функциональные класса белков, мутации в которых могут привести к заболеванию: белки миофиламентов, Z-дисков и вовлеченные в сигнальный путь регуляции Са 2+ — опосредованного высвобождения кальция (табл. 2) [5]. Интересно отметить, что гипертрофическая, рестриктивная и дилатационная кардиомиопатии являются аллельными заболеваниями. В большинстве указанных генов выявлены мутации, определяющие различные варианты ремоделирования сердца (структурные нарушения кардиомиоцитов и геометрические изменения камер) [19].

Известно, что генетический дефект возникает при мутациях в генах, каждый из которых кодирует компоненты белков кардиального саркомера и определяет развитие гипертрофии миокарда. В настоящее время идентифицировано около 1400 мутаций генов, ответственных за развитие данного заболевания [20]. Саркомерные белки миокарда представляют сложный комплекс толстых и тонких миофиламентов, циклическое движение которых друг относительно друга обеспечивает чередование мышечного сокращения и расслабления. Этот процесс жестко зависит от изменений концентрации кальция и обеспечивается за счет энергии, освобождающейся при гидролизе аденозинтрифосфата [21]. Большинство генетических изменений в генах саркомерных белков, способствующие ГКМП, обеспечивают синтез стабильного белка с точечными заменами одной аминокислоты на другую (миссенс-мутации) [18]. Предположительно, большинство этих мутаций реализуются по доминант-негативному механизму, при этом измененный белок синтезируется в значительном количестве, встраивается в саркомер и нарушает его функцию. Гипертрофия миокарда и ремоделирование желудочков могут рассматриваться как компенсаторный ответ на биофизическую и механическую несостоятельность саркомерного комплекса [15].

Генетический скрининг

Большинство генетических форм ГКМП связаны с мутациями в генах миофиламентов (табл. 2). Мутации в двух генах — MYH7 и MYBPC3 — ответственны за 15–25% всех случаев заболевания. В настоящее время известны более 1000 мутаций, ассоциированных с ГКМП [3, 44]. Большинство мутаций редки, встречаются в малом количестве семей, поэтому для полного и достоверного описания конкретного генетического варианта заболевания больных, как правило, бывает недостаточно.

Сроки манифестации и выраженность гипертрофии миокарда значительно варьируют даже в пределах одной семьи, это затрудняет клиническую интерпретацию генетических находок. Тем не менее, известны некоторые мутации, ассоциированные с достоверно высоким риском ВСС и низкой выживаемостью, а также относительно мягкие, прогностически благоприятные варианты. Например, было показано, что предполагаемая продолжительность жизни пациентов — носителей мутаций p.Arg403Gln, p.Arg453Cys, p.Arg719Gln и p.Arg719Trp в гене MYH7 — составляет 40–45 лет, тогда как выживаемость носителей мутации p.Val606Met в том же гене практически не изменена [18]. Мутации p.Glu451Gln в гене MyBPC3 и p.Arg92Gln в гене TNNT2 также ассоциированы с неблагоприятным прогнозом и высоким риском внезапной смерти [3, 20]. Клиническая картина заболевания у пациентов, носителей двух и более мутаций, отличается более ранней манифестацией по сравнению с другими членами семьи, быстрым прогрессированием и высоким риском жизнеугрожающих аритмий [9].

По результатам молекулярно-генетических исследований, доля больных с двумя мутациями в заинтересованных генах составляет около 5% [18]. На долю мутаций в генах белков Z-дисков и белков, регулирующих кальциевый метаболизм, приходится не более 1% мутаций [22], поэтому данные гены редко включают в программы диагностического скрининга.

В 2011 г. было опубликовано первое международное руководство по генетическому тестированию при каналопатиях и кардиомиопатиях, уточняющее рекомендации по ДНК-диагностике ГКМП [23]. Расширенный или избирательный поиск мутаций в генах (MYBPC3, MYH7, TNNI3, TNNT2, TPM1) рекомендован всем пациентам, у которых установлен диагноз гипертрофической кардиомиопатии, основанный на данных персонального и семейного анамнеза, а также электрокардиографических и эхокардиографических критериях заболевания [17, 18]. Для правильной верификации диагноза был разработан алгоритм выявления ГКМП среди членов семей пробанда (согласно Европейским рекомендациям по ведению пациентов с ГКМП от 2011 г.).

Генетическое тестирование для постановки окончательного диагноза рекомендуется проводить всем больным ГКМП, так как мутации генов, кодирующих протеины саркомеров, идентифицируют у 60% пациентов с наследственными формами заболевания и у 40% — при спорадических случаях болезни [24]. Кроме того, обследование клинически благополучных членов семьи пробандов с ГКМП позволяет пересмотреть классификацию болезни в соответствии с вновь выявленными однонуклеотидными вариантами [6].

Тестирование, основанное на ДНК-анализе, нередко позволяет выявить новые типы последовательности аминокислотных остатков с невыясненной патогенностью (так называемые «варианты неопределенной значимости») [25]. Так, появляются мутации, приводящие к гипертрофии миокарда ЛЖ, не связанные с ГКМП. Для данных состояний не характерны обширные гистологические изменения в виде классических признаков неупорядоченного положения миофибрилл и кардиомиоцитов (феномен «disarray») и молекулярных нарушений (избыточного накопления гликогена в кардиомиоцитах). Если при гипертрофических кардиомиопатиях определяется более 5% вовлеченности ткани, то без ГКМП — только около 1% [24] (табл. 3).

Данные особенности обеспечивают более благоприятное течение указанных заболеваний.

Патогенетические механизмы

Последствия измененных биофизических свойств сократительных белков могут непосредственно влиять на производительность саркомеров, клеточную биологию миоцитов и энергетические процессы в миокарде. Благодаря наличию мутированных и нормальных белков в саркомерах, регулируемая сократимость может стать дезорганизованной. Биофизические изменения в мутированных саркомерах вызывают нарушения внутриклеточного обмена кальция (Са 2+ ), что, в свою очередь, сопровождается неоднородностью возникновения и проведения электрического импульса, предрасполагая к возникновению аритмий, что подтверждается экспериментальными и клиническими данными [26, 27]. Повышенная АТФ-азная активность из-за мутаций саркомеров может также обусловливать более высокую потребность миокарда в энергии, при неадекватном восполнении которой происходит ускоренная гибель миоцитов с образованием в миокарде фокальных рубцовых изменений [26].

По современным представлениям, существует тесная связь между мутациями белков саркомера и развитием морфологических изменений миокарда при ГКМП [45]. Мутации вызывают нарушения контрактильности миоцитов, что формирует электрическую неоднородность сокращения, диастолическую и затем систолическую дисфункции миокарда. Эти факторы создают неоптимальные условия для движения стенок желудочков, которые в итоге вызывают снижение ударного объема и активируют стресс-индуцированные трофические и митотические факторы (ангиотензин-превращающий фермент 1, ангиотензин II, инсулиновый фактор роста 1, трансформирующий фактор роста бета, фактор некроза опухоли aльфа, интерлейкин-6 и эндотелин-1). Указанные факторы способствуют увеличению входа Са 2+ в клетку и активации транскрипционных путей, что приводит к формированию различных гистологических и структурных фенотипов ГКМП, включая гипертрофию миокарда, разнонаправленное расположение миоцитов и интерстициальный фиброз [29, 30]. Понимание патогенетических механизмов ГКМП помогает клиницистам обеспечить раннюю диагностику комплекса нарушений, а также определиться с выбором правильной тактики лечения, что существенно улучшает прогноз пациентов.

Патофизиология

Дефект генов, кодирующих структуру миофибрилл саркомеров, приводит к дискоординации их деятельности с последующим формированием фиброза по ходу миофибрилл и утолщением кардиомиоцитов. Установлено, что хаотичность клеточной структуры возникает в областях, еще не имеющих признаков гипертрофии, эта беспорядочность становится аритмогенным субстратом развития желудочковых тахикардий и фибрилляций. Одновременно утолщается интима интрамуральных коронарных артерий, нарушается транспорт кислорода в утолщенный миокард и возникают ишемия, гибель клеток, склероз в местах повреждения. Стенки желудочков утолщаются, но внутренний размер камеры сердца остается неизменным или даже уменьшается [31].

Систолическая функция в течение длительного времени не изменяется, но при этом резко возрастает ригидность миокарда, повышается конечно-диастолическое давление в камере левого желудочка, что создает динамическую обструкцию, повышает давление в левом предсердии, малом круге кровообращения, а затем тормозит венозный возврат крови в правые отделы сердца. Кроме того, гипертрофированный миокард может анатомически суживать выходной тракт ЛЖ [29].

Степень обструкции варьирует в зависимости от толщины межжелудочковой перегородки, расположения митрального кольца, переднего систолического движения створок митрального клапана и интенсивности сокращения миокарда (поэтому препараты дигиталиса, усиливающие сокращение миокарда, у больных ГКМП противопоказаны).

Клинические наблюдения не выявили корреляции степени обструкции ЛЖ с риском внезапной смерти у больных ГКМП [11]. Однако при сокращении гипертрофированной верхней части межжелудочковой перегородки травмируется передняя створка митрального клапана с развитием опасного осложнения — инфекционного эндокардита створки [32]. Неблагоприятное течение болезни приводит к постепенной дилатации желудочков и снижению сердечного выброса, что клинически проявляется появлением синкопальных состояний и прогрессированием сердечной недостаточности [11, 33].

Генетическое разнообразие фенокопий гипертрофической кардиомиопатии

В отсутствие генетического подтверждения ГКМП остается диагнозом исключения — при отсутствии известных причин утолщения стенок сердца (длительной стойкой артериальной гипертензии, врожденного аортального стеноза, синдрома спортивного сердца и т. д.). В последние годы все большее распространение получают новые технологии секвенирования (NGS, New Generation Sequencing), которые позволяют одновременно анализировать большое количество генов. Первые результаты использования NGS в диагностике ГКМП привели к появлению большого количества новых данных: неописанных генетических вариантов, генов-кандидатов, расширению представлений о клинической вариабельности заболевания [14, 34, 35].

В результате анализа методами NGS расширенных панелей более сотни генов было показано, что не менее 5% больных с первичным диагнозом «гипертрофическая кардиомиопатия» являются носителями мутаций в генах, отвечающих за другие группы заболеваний (так называемые фенокопии) [14]. Существует большое количество наследственных болезней, при которых гипертрофия миокарда встречается как часть более широкого симптомокомплекса. В первую очередь к ним относятся многие прогрессирующие нервно-мышечные заболевания, наследственные болезни накопления и различные наследственные синдромы с вовлечением сердца [34, 35]. Большинство наиболее часто встречающихся фенокопий ГКМП, стартуют, как правило, в детском возрасте (табл. 4).

Обследование и лечение больных с гипертрофией миокарда требует согласованной работы мультидисциплинарной команды врачей: кардиологов, хирургов, неврологов, генетиков, биохимиков, врачей инструментальной диагностики [36].

Классификация

Классификация ГКМП основывается на наличии или отсутствии градиента давления в выходном тракте ЛЖ: обструктивная и необструктивная. Различают три гемодинамических варианта обструктивной ГКМП: с субаортальной обструкцией в покое (с базальной обструкцией); с лабильной обструкцией, характеризующейся значительными спонтанными колебаниями внутрижелудочкового градиента давления без видимой причины; с латентной обструкцией, которая вызывается только при нагрузке и провокационных фармакологических пробах (при приеме нитратов или внутривенном введении изопротеренола) [37].

В зависимости от значений градиента давления, согласно рекомендациям Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (P. Spirito, F. Girolami), выделяют четыре стадии ГКМП [38] (табл. 5).

Механизм появления градиента давления в полости ЛЖ — обструкция, возникающая под влиянием ряда факторов: уменьшения размера выносящего тракта в диастолу и гипертрофии стенок ЛЖ, обычно затрагивающей переднебазальные отделы; переднего смещения митрального клапана в сторону полости ЛЖ с уменьшением его полости и увеличением размеров его створок. Значительный вклад в процесс ремоделирования ЛЖ вносят гипердинамический тип сокращений, вызывающий высокоскоростной поток через суженный выносящий тракт, вследствие чего митральные створки притягиваются к МЖП, создавая эффект Вентури; а также первичные нарушения в геометрии ЛЖ, затрагивающие папиллярные мышцы и митральный клапан, увеличивающие натяжение сухожильных створочных хорд [3, 7, 39].

Симптомы болезни разнообразные и малоспецифичные, связаны с гемодинамическими нарушениями, ишемией миокарда, патологией вегетативной регуляции кровообращения и нарушением электрофизиологических процессов в сердце. Диапазон клинических проявлений крайне велик: от бессимптомных до неуклонно прогрессирующих и трудноподдающихся медикаментозному лечению форм, сопровождающихся тяжелой сердечной недостаточностью, в том числе осложненных инфекционным поражением клапана [8]. В ходе диагностики ГКМП рассматриваются факторы риска внезапной смерти, определяющие необходимость интервенционных методов лечения (табл. 6).

Лечебная тактика

Основу медикаментозной терапии ГКМП составляют препараты с отрицательным инотропным действием: β-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов. Предпочтение отдается β-блокаторам без внутренней симпатомиметической активности (пропранолол) [40]. Применение блокаторов медленных кальциевых каналов при гипертрофической кардиомиопатии основано на снижении уровня свободного кальция в кардиомиоцитах, способствующего нивелированию асинхронности их сокращения, улучшению расслабления миокарда и снижению его сократимости, торможению процессов гипертрофии миокарда. Среди блокаторов кальциевых каналов препаратом выбора, благодаря большей выраженности отрицательного инотропного действия и оптимальному профилю фармакологических свойств, является верапамил (Изоптин, Финоптин) [20].

Следует отметить, что β-адрено­блокаторы (за исключением соталола) и антагонисты кальция обладают слабой антиаритмической активностью, в то время как частота опасных желудочковых и суправентрикулярных аритмий у больных ГКМП чрезвычайно велика. Поэтому применение антиаритмических препаратов у этой категории больных сохраняет актуальность, среди которых хорошим спектром эффективности и безопасности обладает дизопирамид. Все большее распространение получают инвазивные методы лечения (чрез­аортальная септальная миэктомия, вальвулопластика или протезирование митрального клапана, чрескожное иссечение межжелудочковой перегородки, двухкамерная электрокардиостимуляция и др.) [40].

Стратегия лечебных мероприятий при ГКМП достаточно сложна и предполагает индивидуальный анализ всего комплекса клинических, анамнестических, гемодинамических показателей, мониторинг функций сердца и профилактику тромбоэмболических и инфекционных осложнений [3, 5, 20]. Особое место в определении заболевания занимает молекулярно-генетический анализ, поскольку продолжается активный поиск инновационных методов лечения пациентов с ГКМП, включая инновационные способы терапии с учетом особенностей генетических мутаций [41].

Первичная гипертрофическая кардиомиопатия у детей

Согласно результатам исследования G. S. Soor и соавт., первичная гипертрофическая кардиомиопатия (ПГКМП) встречается у детей с частотой 5 случаев на 1 миллион. Заболевание диагностируется преимущественно на первом году жизни или в подростковом периоде в зависимости от степени прогрессирования заболевания, наличия или отсутствия обструкции выводного тракта левого желудочка. Мальчики болеют в 2 раза чаще, чем девочки [3].

У 35% новорожденных и пациентов первого года жизни ПГКМП протекает бессимптомно, поводом для обследования является наличие при аускультации систолического шума в области сердца, у 25% — признаков сердечной недостаточности II–III степени [39]. У детей старше одного года заболевание может протекать бессимптомно и выявляться случайно при проведении медицинского осмотра или вследствие возникновения жалоб на предобморочные или обморочные состояния, боль в области сердца, сердцебиение, одышку и быструю утомляемость при физической нагрузке, которые являются поводом для углубленного обследования. После появления обструкции выводного отдела левого желудочка наблюдается быстрое прогрессирование симптомов заболевания. ПГКМП в 40–49% случаев носит семейный характер, при этом у 70% родителей и их детей обнаруживаются идентичные формы заболевания [20, 38, 39].

Заключение

ГКМП характеризуется ранним началом заболевания, выраженной гипертрофией миокарда левого желудочка, прогрессирующим течением заболевания, в большинстве случаев имеют место семейные формы гипертрофической кардиомиопатии. Для ранней диагностики семейной формы ГКМП необходимо тщательное клинико-инструментальное обследование больного (пробанда) и его прямых родственников, включая обязательный молекулярно-генетический анализ, направленный на поиск мутаций в генах, кодирующих белки сердечного саркомера. Своевременная молекулярно-генетическая диагностика гипертрофических кардиомиопатий создает возможности персонифицированного подхода к ведению больных разного возраста и улучшения их прогноза.

Литература

ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ, Красноярск

Источник