Квертицин и дигидроквертицин в чем разница

БИОАКТИВНОСТЬ НАТИВНЫХ ФЛАВОНОИДОВ НА ПРИМЕРЕ КВЕРЦЕТИНА И ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНА

Автор(ы) : Абрашина Ирина Викторовна
кандидат химических наук, доцент, кафедра биологической и фармацевтической химии с курсом организации и управления фармацией, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева» г. Саранск

Зотова Людмила Валентиновна
кандидат биологических наук, доцент, кафедра биологической и фармацевтической химии с курсом организации и управления фармацией, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева» г. Саранск

Коваленко Елена Николаевна
кандидат биологических наук, доцент, кафедра биологической и фармацевтической химии с курсом организации и управления фармацией, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева» г. Саранск

Ежегодно химики синтезируют, выделяют и полностью характеризуют более 200000 новых индивидуальных веществ. Большая часть этих веществ, проходит первичные испытания на выявление той или иной биологической активности. Этот этап поиска и создания средств химической защиты растений и животных называют биологическим скринингом. Скрининг проводят в биологических лабораториях в стандартных условиях на живых клетках, микроорганизмах (in vitro), на семенах и зеленых растениях, на животных (in vivo): на насекомых, жуках, тараканах, мышах, крысах и т.д. Напряженность отбора на каждом этапе биотестирования очень высока – из сотен веществ отбираются лишь несколько наиболее активных препаратов, которые затем передаются на углубленные испытания. Cкрининг может включать несколько этапов отбора. На стадии первичного отбора биологи изучают действие химических веществ на жизнедеятельность клеток некоторых высших растений. Вещества, показавшие на этом этапе высокую активность, затем исследуются с целью определения характера их действия – стимулирования или ингибирования роста растений. Уровень биоактивности вещества оценивается в сравнении с действием контрольного образца. Считается необходимым, чтобы все новые синтезируемые вещества были подвергнуты первичным испытаниям.

Целью нашей работы является определение биологической активности флавоноидов и их производных. В качестве исследуемых веществ были выбраны дигидрокверцетин (ДКВ) (оптически активный рацемат), кверцетин (КВ). В качестве тест-объектов – семена злаковых культур: гречихи, ржи, овса и пшеницы.

Дигидрокверцетин (2,3-дигидро-3,5,7-тригидрокси-[3’,4’-дигидроксифенил]-4Н-1-бензопиран-4-он (таксифолин) относится к антиоксидантам натурального происхождения, или биофлавоноидам, был выделен из древесины лиственницы методом жидкофазной экстракции [1]. Кверцетин (2-(3,4-дигидроксифенил)-3,5,7-тригидрокси-4Н-хромен-4-он-(3,5,7,3′,4′–пентагидроксифлавон), был получен из древесины лиственницы [2].

Полученные вещества были исследованы на биологическую активность при помощи метода биотестирования.

Биотестирование – это метод анализа, заключающийся в определении действия токсикантов на специально выбранные организмы в стандартных условиях с регистрацией различных поведенческих, физиологических или биохимических показателей. Биотестирование дает возможность быстрого получения интегральной оценки токсичности, что делает весьма привлекательным его применение при скрининговых исследованиях.

В качестве тест-объектов в нашем исследовании были использованы семена злаковых культур: овса, ржи, пшеницы и гречихи.

Фоновым раствором для биотестирования был выбран диметилсульфоксид (ДМСО). Благодаря своей сильной растворяющей способности, диметилсульфоксид часто используют как растворитель в химических реакциях. Диметилсульфоксид используется в полимеразной цепной реакции (ПЦР) для ингибирования спаривания исходных молекул ДНК. Также диметилсульфоксид используется как криопротектор. Он добавляется в клеточную среду для предотвращения повреждения клеток при их заморозке. В качестве лекарственного средства диметилсульфоксид применяется в виде водных растворов (10–15 %), как местное противовоспалительное и обезболивающее средство, а также в составе мазей – для увеличения трансдермального переноса действующих веществ, поскольку за несколько секунд проникает через кожу и переносит другие вещества.

В ходе эксперимента установлено, что ДМСО увеличивает время прорастания семян тест-объектов, не влияя на всхожесть, которая остается на уровне стандарта (рис. 1).

Рис. 1. Время прорастания семян тест-объектов в 1 %-ом и 4 %-ом водных растворах ДМСО:
1–3 – овес, 5–7 – рожь, 9–11 – пшеница, 13–15 – гречиха

Также было установлено, что ингибирующее влияние ДМСО напрямую зависит от его концентрации. Выявлено, что 1 %-е и 4 %-е растворы ДМСО оптимальны для наиболее точного наблюдения за ростом и развитием семян выбранных растений.

Биотестирование исследуемых веществ показало их различную биологическую активность и биоселективность выбранных представителей флавоноидов.

Так, в ходе исследований было выяснено, что растворы КВ уменьшили время прорастания семян, оказав наибольшее влияние на семена гречихи, уменьшив его почти в 1,5 раза по сравнению со стандартом (рис. 2).

Рис. 2. Время прорастания семян выбранных растений в 10 %-х и 20 %-х растворах КВ в 1 %-ом растворе ДМСО: 1–3 – овес, 5–7 – рожь, 9–11 – пшеница, 13–15 – гречиха

Также установлено, что на развитие корневой системы семени гречихи КВ тоже оказывает стимулирующее действие.

Как видно на представленной фотографии на рисунке 3, длина корня гречихи увеличивается с увеличением концентрации КВ в растворе.

Рис. 3. Длина корней гречихи через 24 часа после прорастания в растворах КВ

С другой стороны, КВ замедлил развитие остальных семян (рис. 4). Особенно хорошо это видно на примере ржи, длина корня которой меньше, чем в стандартном растворе почти в 1,6 раза.

Рис. 4. Развитие корня семян растений в 10 %-х и 20 %-х растворах КВ в 1 %-ом растворе ДМСО:
L – средняя длина корня семян тест-объектов, 1–3 – овес, 5–7 – рожь, 9–11 – пшеница,
13–15 – гречиха

Растворы ДКВ ингибируют развитие и рост семян всех тест-объектов. Наиболее сильно это заметно на примере семян пшеницы, время прорастания которых в 10 %-ном растворе увеличилось в 1,7 раз по сравнению со стандартом (рис. 5).

Рис. 5. Время прорастания семян выбранных растений в 10 %-х и 20 %-х растворах дигидрокверцетина в 1 %-ом растворе ДМСО: 1–3 – овес, 5–7 – рожь, 9–11 – пшеница, 13–15 – гречиха

Также в ходе исследований выяснилось, что растворы ДКВ сильно задерживают развитие корневой системы и проростков семян всех тест-объектов (рис. 6).

Рис. 6. Развитие проростка семян выбранных растений в 10 %-х и 20 %-х растворах ДКВ в 1 %-ном растворе ДМСО: L – средняя длина проростка семян тест-объектов, 1–3 – овес, 5–7 – рожь,
9–11 – пшеница, 13–15 – гречиха

Длина корня ржи в 10 % растворе ДКВ в 2 раза меньше, чем стандартном 1 % растворе ДМСО. Длина проростков выбранных тест-объектов в растворах ДКВ также значительно меньше, чем в стандартном растворе (рис. 7). Возможно, это связано с тем, что раствор ДКВ уплотняет мембраны клеток и тем самым тормозит развитие семени. В ходе исследований также было выяснено, что действие дигидрокверцетина на семена тест-объектов не зависит от его концентрации.

Рис. 7. Развитие семян пшеницы в растворах ДКВ в 1 %-м растворе ДМСО через 24 часа после прорастания

На рисунке 8 заметно существенное отличие действия различных флавоноидов на культуру.

Рис. 8. Развитие семян пшеницы в растворах флавоноидов в 4 %-м растворе ДМСО через 24 часа после прорастания

Так, в растворе КВ, развитие корневой системы проходит интенсивнее, а длина проростка существенно меньше, чем в стандартном растворе ДМСО. С другой стороны, семечко, помещенное в раствор ДКВ, не развивается совсем (рис. 8).

В таблицах 1 и 2 влияния растворов флавоноидов в 1 %-ном растворе ДМСО на семена ржи и гречихи хорошо видна селективность выбранных представителей флавоноидов.

Влияние растворов флавоноидов в 1 %-м растворе ДМСО на семена ржи

20 %Время прорастания семян, t₁2321212426Время появления второго корня, t₂3938384040Время появления проростка, t₃4443434548Развитие корневой системы, l₁2,31,3211,7Развитие проростка, l₂1,50,50,30,30,1

t₁ – время появления первого корня у семени, час; t₃ – время появления проростка у семени, час; l₁ – средняя длина корня через 24 часа после прорастания, см; l₂ – средняя длина проростка через 24 часа после прорастания, см.

Так, время появления проростка у семян ржи в растворах флавоноидов практически совпадает со временем его появления у стандартного раствора, а у семян гречихи, оно существенно меньше. С другой стороны, развитие корневой системы и проростка гречихи остается на уровне стандарта, а у ржи оно в 1,5–2 раза меньше, чем в стандартном растворе ДМСО. Это свидетельствует о существенных различиях влияния флавоноидов на разные тест-объекты, т.е. об их селективности.

Влияние растворов флавоноидов в 1 %-м растворе ДМСО на семена гречихи

20 %Время прорастания семян, t₁2926213638Время появления проростка, t₃6846464949Развитие корневой системы, l₁2,22,83,51,41,4Развитие проростка, l₂0,60,50,5——

t₁ – время появления первого корня у семени, час; t₃ – время появления проростка у семени, час; l₁ – средняя длина корня через 24 часа после прорастания, см; l₂ – средняя длина проростка через 24 часа после прорастания, см.

Таким образом, работа по изучению влияния химических препаратов на биологические объекты трудоемка и имеет экономические ограничения. Для интегральной оценки физиологической активности вновь получаемых веществ в химических лабораториях предлагается обратить большее внимание на экспресс-методы биотестирования, в частности, с использованием семян агрокультур.

Установлено, что оптимальными для проведения биотестирования являются водные растворы апротонного диметилсульфоксида, являющегося растворителем большинства органических веществ.

Биотестированием флавоноидов с использованием семян агрокультур показана ярко выраженная биоселективность соединений. Так, растворы кверцетина оказывают положительное влияние на развитие корневой системы гречихи, но значительно ингибируют развитие семян ржи. В отличие от кверцетина родственный ему дигидрокверцетин тормозит развитие тест-агрокультур.

Список использованных источников

Abrashina Irina

PhD in Chemistry, associate Professor, Department Biological and Pharmaceutical Chemistry, Pharmacy Organization and Management, State Budgetary Educational Institution of Higher Education «National Research Ogarev Mordovia State University», Saransk

Zotova Lyudmila

PhD in Biology, associate Professor, Department Biological and Pharmaceutical Chemistry, Pharmacy Organization and Management, State Budgetary Educational Institution of Higher Education «National Research Ogarev Mordovia State University», Saransk

Kovalenko Elena

PhD in Biology, associate Professor, Department Biological and Pharmaceutical Chemistry, Pharmacy Organization and Management, State Budgetary Educational Institution of Higher Education «National Research Ogarev Mordovia State University», Saransk

BIOACTIVITY OF NATIVE FLAVONOIDS ON THE EXAMPLE OF QUERCETIN AND DIHYDROQUERCETIN

This article discusses the results of the study of the biological activity of flavonoids on the example of quercetin and dihydroquercetin. Biotesting of flavonoids with the use of seeds of crop species showed a clearly expressed compounds selectivity.

Keywords: biological activity, flavonoids, quercetin, dihydroquercetin, biotesting, bioselectivity.

© АНО СНОЛД «Партнёр», 2019

Источник

В чем разница между Кверцетином и Дигидрокверцетином и их применение при COVID-19

Информация

Ваша цель

В чем разница между Кверцетином и Дигидрокверцетином и их применение при COVID-19

Трагедия первой четверти XXI века — пандемия (всемирная эпидемия) заболевания COVID-19.

Эта аббревиатура расшифровывается, как «COronaVIrus Disease», то есть, заболевание, вызванное коронавирусом. Сам же возбудитель носит обозначение SARS-CoV-2. Международные масштабные исследования, которые начались практически одновременно по всему миру, были направлены на расшифровку генома вируса, на определение его культуральных свойств, на его возможность размножения в лабораторных условиях для исследований.

Большое количество научных учреждений включилось в разработку вакцин, национальных схем терапии, предупреждения и лечения цитокинового шторма, и, естественно, в разработку схем профилактики коронавирусной инфекции. Под пристальное внимание исследователей попал и механизм разрушения лёгочной ткани. Цитокиновый стресс — это запускающий триггер, связанный с резким повышением процессов перекисного окисления липидов, индукцией оксидантного стресса, в результате воспалительной реакции и выброса цитокинов: интерлейкинов 4,6.

Поэтому мировое научное сообщество обратилась к возможности лечения и профилактики коронавирусной инфекции при помощи самого сильного антиоксиданта — дигидрокверцетина, и его «ближайшего родственника» — кверцетина. Современная промышленность выпускает большое количество препаратов на основе, как кверцетина, так и дигидрокверцетина. В чём же отличие между этими двумя веществами? Многие читатели научно-популярных, и медицинских журналов, а также просто посетителей аптек интересует этот вопрос: что лучше приобрести?

Кверцетин и Дигидрокверцетин: В чем отличие?

Можно сказать просто: отличие всего лишь в двух атомах водорода, или протонах. Молекула дигидрокверцетина имеет два «лишних» протона и 2 электрона, и её название так и переводится: «дигидрокверцетин», то есть, кверцетин с «двумя водородами». Простой кверцетин, имеет, соответственно, молекулярную массу чуть меньше. Но это исключительно химические тонкости. В чём же сходство? И дигидрокверцетин, который иначе называется taxifolin (таксифолин), и просто кверцетин в изобилии встречаются в растительном мире. Оба этих вещества являются натуральными флавоноидами (биофлавоноидами). Наименование «кверцетин» указывает на первичный источник, поскольку впервые кверцетин выделили из дуба, который рос на территории США. В переводе с латинского языка, дуб — это Quercus.

Но дубом не исчерпывается природное богатство кверцетина. Он встречается в красном луке, в его шелухе, и красном винограде. Источником могут служить темные сорта вишни, помидоры, малина и клюква, рябина, и даже — некоторые сорта мёда, при этом наибольшее количество кверцетина приносят пчёлы с чайного дерева и цветов эвкалипта. Встречается он в красной капусте, в любистоке, и, вообще, во многих растениях и плодах красного или багрового цвета, вплоть до синевато-фиолетового. А вот растворимая форма кверцетина, или рутин, содержится в красном вине и некоторых сортах оливкового масла.

Дигидрокверцетин тоже встречается в природе, и имеет значительно больший, практически неисчерпаемый резервуар. Раньше ученые находили дигидрокверцетин в таких благородных природных дарах, как лепестки розы и косточки винограда, но их, безусловно, не хватало для широкого, промышленного производства. И такой источник был найден. Этот источник — сибирская лиственница.

Она растет практически повсюду, начиная с Северо-Восточной европейской части России. Леса из лиственницы встречаются на Урале, а в Западной Сибири, вплоть до Енисея, она формирует обширные таёжные массивы. Лиственница может достигать 40 м высоты и 80 см в диаметре. Так вот в самой толстой, так называемой комлевой части дерева, которая непосредственно переходит в корневую систему, и находится больше всего дигидрокверцетина. И технология экстракции дигидрокверцетина из лиственницы стала применяться, начиная с 1960-х годов.

Действительно, формула обоих флавонов очень похожа, и место, в котором у дигидрокверцетина присутствуют два лишних протона, отмечено красной стрелкой. Если посмотреть на молекулу кверцетина, то в этом самом месте будет дополнительная чёрточка, обозначающая, что существует дополнительная пи-связь между молекулами углерода.

Сходство

Чрезвычайная близость химической структуры, делает довольно близкими и их химические и биологические свойства. Оба эти вещества биофлавоноиды, оба присутствуют в частях растений, и оба соединения способны проявлять антиоксидантную активность. Кроме этого, соединения блокируют и связывают ионы металлов внутриклеточно, которые создают избыток окислительного потенциала, и в некоторых случаях такая связь с металлами идет на пользу, поскольку дигидрокверцетин может транспортировать внутрь клетки такой полезный микроэлемент, как цинк.

У таксифолина и кверцетина много общего:

Не стоит удивляться, что природные органические молекулы, которые находятся в растениях, могут свободно соединяться с металлами. Такая возможность органических соединений известна химикам уже около 100 лет, именно в такой форме хелатного соединения металл становится более доступным для проникновения в организм человека.

Стоить напомнить, что наилучшее усвоение многих веществ, например, кальция, лучше всего происходит, когда человек принимает препарат кальция не в виде неорганических солей, и даже не в органической форме, а в виде хелатного комплекса.

Соединение веществ с металлами и распад хелатных комплексов полностью одинаков как для одного, так и для другого вещества, разницы никакой.
Известно, что цинк приобрел еще большую популярность в связи с развитием пандемии covid-19. Повышенная концентрация цинка предотвращает проникновение вирионов в клетки, и блокирует его процесс размножения.

Кроме этого, цинк обладает иммуностимулирующим эффектом, повышает фагоцитарную активность Т и В лимфоцитов, фагоцитирующую активность нейтрофилов. Биохимической основой активности цинка считается его способность блокировать особый фермент, РНК-полимеразу, который необходим при репликации вирусов.

Различия таксифолина и гидрокверцетина

Преимуществом дигидрокверцетина над своим конкурентом можно считать возможность выделения из лиственницы наиболее чистых фракций вещества, по сравнению с другими источниками.

Продемонстрируем сравнительную антиоксидантную активность наиболее известных и популярных веществ (по данным сайта http://www.balinvest.lv/), среди которых есть и кверцетин, и дигидрокверцетин. Как видно, лидером является дигидрокверцетин, он занимает и первое, и второе, место и третье, и даже четвертое по способности уменьшать окислительный потенциал клеток, блокировать перекисное окисление липидов, ингибировать оксидативный стресс, или проявлять высокую антиоксидантную активность.

Кверцетин находится на шестом месте, Но даже в этом случае его антиоксидантная активность в два раза выше, чем у экстракта зелёного чая, и в 8(!) раз выше, чем у витамина Е, который считается широко распространенным антиоксидантом в клинической практике. Если же сравнивать особо чистый дигидрокверцетин, занимающий первое место, то он проявляет антиоксидантную активность в 50 раз выше, чем витамин Е.

Можно сказать больше. Науке пока неизвестен антиоксидант более мощный, чем дигидрокверцетин, ни в природе, ни синтезированный искусственно. Именно поэтому дигидрокверцетин считается эталоном антиоксидантной активности, и на него равняются все остальные соединения, ингибирующие перекисное окисление липидов.

И кверцетин, и дигидрокверцетин применяются для профилактики и лечения пациентов с развитием острой дыхательной недостаточности при инфекции covid-19. Но предпочтение необходимо отдавать именно таксифолину / дигидрокверцетину. Он имеет более высокую, и даже совершенную антиоксидантную активность, превзойти которую пока не смогло ни одно соединение, как искусственно созданное, так и находящееся в природе.

Кроме высочайшей антиоксидантной активности, дигидрокверцетин обладает следующим влиянием на организм больного коронавирусной инфекцией:

Конечно, и кверцетин можно применять как средство для профилактики и лечения острой дыхательной недостаточности во время инфекции covid-19. Но при этом дигидрокверцетин, оказывая антиагрегантное действие, разжижает кровь, улучшает её текучесть, и препятствует развитию тромбов в мелких сосудах легких. Известно, что кроме разрушения альвеол, вторичное снижение парциального давления кислорода в крови возникает под влиянием ухудшения микроциркуляции в малом круге кровообращения, и виной тому тромбозы мелких артериол и венул. В результате снижается сатурация кислорода, и возникает прогрессирование острой легочной недостаточности.

И в данном случае даже перевод больного на ИВЛ вряд ли спасает положение: кислород поступает ему из воздуха, иногда даже с респираторной поддержкой и подачей чистого кислорода, но вот усвоить кислород из воздуха пациент не может полноценно. Микротромбы, мешающие оксигенации крови, нарушают и газообмен. Поэтому при легких, среднетяжелых, и даже тяжелых случаях течения болезни covid-19 желательно отдавать предпочтение максимально чистому дигидрокверцетину.

Таксифолин оказывает противоотечный эффект, и уменьшает вероятность пропитывание лёгких жидкостью, которая окончательно приводит к гибели пациентов, обладает регенеративным эффектом, И, самое главное, таксифолин существенно угнетает оксидантный стресс, препятствуя появлению цитокинового шторма.

Активность ДГК зависит от чистоты продукта!

Наверное, читателям бросилось в глаза, что и первое, и второе, и третье, и четвертое место по антиоксидантной активности занял один и тот же таксифолин, но различной частоты. Оказалось, что при повышении частоты продукта от 90% до практически 100%, антиоксидантная активность увеличивается в разы, и почти абсолютно чистый продукт, содержащий 99,6% дигидрокверцетина, активнее, чем 90% более чем в 4 раза.

А это значит, что для профилактики и лечения коронавирусной инфекции, для улучшения реологических свойств крови, для ингибирования оксидантного стресса, и вообще, для максимально полезного действия на организм необходим самой высокочистый дигидрокверцетин.

Как же его выбрать, и где его найти? Всё зависит от способа извлечения дигидрокверцетина из растительного сырья.

Обычные схемы экстракции вряд ли могут подходить, поскольку именно в результате таких способов и получают дигидрокверцетин примерно 90-95%, чистоты, но не больше.

Для того чтобы добиться максимальной степени очистки, которая близко к чистоте кристаллов, необходимо получить монокристаллического форму таксифолина.

Существует ли в природе возможность получения монокристаллического дигидрокверцетина? Да, существует, и она давно реализована в производственных масштабах, причём в Сибири, в том регионе, где имеется гигантское количество самого лучшего, экологически чистого природного сырья, а именно — сибирской лиственницы. Сырец дигидрокверцетина проходит аффинаж и в результате получается Таксифолин Байкальский.

Эталон — Таксифолин Байкальский

Таксифолин Байкальский отличается своей высокой эффективностью в результате получения сверхчистых, мономерных, кристаллических структур. В продаже есть много разновидностей дигидрокверцетина, и, чаще всего, это смесь из полимеров дигидрокверцетина, когда большинство молекул активного вещества связаны между собой теми самыми цепочками гидроксильных групп.

В результате получаются громоздкие цепочки из молекул биофлавоноидов, с весьма низкой активностью. Гораздо выше активность попарно сшитых молекул (димеров), когда две молекулы связаны между собой. Но, чтобы окончательно избавиться от этих лишних связей, необходим настоящий Таксифолин байкальский, когда в результате продукт получается в виде отдельных молекул, которые идеально проникают внутрь клеток.

Заключение

Различными учеными, фармакологами, врачами и технологами наработано большое количество данных по сравнительному изучению кверцетина и дигидрокверцетина. После изучения влияния этих двух соединений на лабораторных животных и человека, в том числе при различных заболеваниях, и после изучения этих соединений методами органической химии и анализа был сделан вывод, что, несмотря на чрезвычайную близость химической структуры, влияние на живой организм имеет некоторые различия.

Самую высокую активность по борьбе с оксидантным стрессом показал особо чистый дигидрокверцетин.

В связи с тем, что это вещество является эталонным антиоксидантом, его можно принимать в меньшей дозировке.

Наконец, дигидрокверцетин является гораздо более безопасным, и нетоксичным соединением. В базе данных медицинских статей, на Pubmed, существует множество исследований биологических свойств воздействия дигидрокверцетина. Но нет работ, посвященных выявленному токсическому воздействию таксифолина на животных и человека.

Дигидрокверцетин применяется, как средство для профилактики и комплексной терапии многих заболеваний: в дерматологии, при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, центральной и периферической нервной системы и так далее.

Ни одна из этих работ не указывала на эффекты передозировки дигидрокверцетина, или побочные эффекты, которые носили бы систематический, повторяющийся характер, и могли быть обсчитаны методами медицинской статистики.

Отмечались только редко возникающие, единичные случаи индивидуальной переносимости дигидрокверцетина, а число побочных эффектов на препараты, содержащие кверцетин, было больше. Разница между двумя молекулами привела к тому, что кверцетин, лишенный двух атомов водорода отличается от дигидрокверцетина неблагоприятным влиянием на щитовидную железу, которое приводит к нарушению утилизации йода, и снижению синтеза тиреоидных гормонов.

Оставьте нам свой email, чтобы узнавать про акции и новости компании

Источник