дифференцировочный синдром что такое

11.09.202212.09.2022 admin 0 Comments

Дифференцировочный синдром что такое

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия

Гематологический научный центр Минздрава России, Москва

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, 125167, Москва, Россия

Лечение взрослых больных острым промиелоцитарным лейкозом по протоколу AIDA

Журнал: Терапевтический архив. 2013;85(7): 10-17

Паровичникова Е. Н., Троицкая В. В., Соколов А. Н., Клясова Г. А., Галстян Г. М., Кузьмина Л. А., Домрачева Е. В., Двирнык В. Н., Савченко В. Г. Лечение взрослых больных острым промиелоцитарным лейкозом по протоколу AIDA. Терапевтический архив. 2013;85(7):10-17.
Parovichnikova E N, Troitskaya V V, Sokolov A N, Kliasova G A, Galstyan G M, Kuz’mina L A, Domracheva E V, Dvirnyk V N, Savchenko V G. Treatment of adult patients with acute promyelocytic leukemia according to the AIDA protocol. Terapevticheskii Arkhiv. 2013;85(7):10-17.

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия

Гематологический научный центр Минздрава России, Москва

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, 125167, Москва, Россия

АТО — триоксид мышьяка

БРВ — безрецидивная выживаемость

ГС — геморрагический синдром

ДС — дифференцировочный синдром

МР — молекулярная ремиссия

МРБ — минимальная резидуальная болезнь

ОВ — общая выживаемость

ОМЛ — острый миелоидный лейкоз

ОПЛ — острый промиелоцитарный лейкоз

ОР — отношение риска

ATRA — трансретиноевая кислота

Это первое крупное многоцентровое исследование, официально закрепившее за АТО в сочетании с ATRA статус эталонной программы лечения больных ОПЛ. Еще 3 года назад в Рекомендациях европейских экспертов, опубликованных в журнале «Blood», программа с АТО в качестве первой линии терапии ОПЛ осторожно упоминалась лишь для стран, в которых цитостатическое лечение является дорогостоящим. Да и в качестве консолидирующего лечения программа АТО+ATRA рекомендовалась лишь в рамках клинических исследований для больных, которые не могут из-за тяжелого соматического статуса перенести цитостатическую терапию [2]. Несомненно, информация о высокой эффективности указанного сочетания в первой линии терапии ОПЛ представлялась давно в публикациях из Китая, Индии, Ирана, США, объединяя более 200 пролеченных больных [3—6].

Представляется бесспорным, что de novo ОПЛ должны лечиться без использования цитостатических препаратов по крайне мере до развития рецидивов, которые при таком лечении крайне редки. К сожалению, официнальные препараты АТО (трисенокс, асадин) в Российской Федерации не зарегистрированы. Вследствие этого Российское экспертное сообщество вынуждено искать компромиссы и основываться на опыте собственных клинических исследований по лечению ОПЛ.

Материалы и методы

С 2009 г. Гематологический научный центр (ГНЦ) МЗ РФ предложил лечить больных ОПЛ по унифицированному протоколу AIDA испанской группы PETHEMA. Программа, которую использовали в этом одноцентровом исследовании, состояла из следующих компонентов: 1) 1 курс индукции ремиссии идарубицином 12 мг/м 2 во 2, 4, 6 и 8-й дни на фоне приема ATRA c 1-го по 30-й дни; 2) затем 3 курса консолидации ремиссии: первый (К1) — с идарубицином 5 мг/м 2 1—4-й дни, второй (К2) — с митоксантроном 12 мг/м 2 в 1—5-й дни, третий (К3) — с идарубицином 12 мг/м 2 1 день; все курсы консолидации ремиссии — на фоне ATRA в течение 15 дней; 3) в последующем — постоянная поддерживающая терапия в течение 2 лет 6-меркаптопурином (6-МП) в дозе 50 мг/м 2 в день, метотрексатом 15 мг/м 2 1 раз в неделю, ATRA 45 мг/м 2 15 дней 1 раз в 3 мес. Всем больным предполагали обязательный мониторинг минимальной резидуальной болезни (МРБ): после каждого курса индукции и консолидации ремиссии, а затем — один раз в 3 мес в течение 2 лет поддерживающей терапии.

С июля 2009 г. в течение 3,5 года в ГНЦ МЗ РФ пролечены 33 больных ОПЛ, из них 31 по протоколу AIDA. Двум больным терапия индукции/консолидации ремиссии (3 курса) выполнена по программе «7+3» с даунорубицином в дозе 60 мг/м 2 на введение с последующей поддерживающей терапией у одного больного по схеме AIDA и у одного — 5-дневными курсами цитарабина с 6-МП и ATRA. Общая характеристика всех пролеченных больных ОПЛ представлена в табл. 1. Согласно представленным данным в исследование включали всех больных с ОПЛ, независимо от возраста, соматического статуса, наличия инфекционных осложнений и тяжести геморрагического синдрома (ГС). Распределение больных по группам риска в соответствии и в сравнении с результатами двух испанских исследований LPA99 и LPA2005 отражено в табл. 2.

В ГНЦ МЗ РФ к группе низкого риска по шкале M. Sanz (л. 9 /л, тр. >40·10 9 /л) отнесены 30% больных; к группе промежуточного риска (л. 9 /л, тр. 9 /л) — 46,7%, к группе высокого риска (л. >10·10 9 /л) — 23,3%. По сравнению с испанскими исследованиями доля больных из группы низкого риска в нашем исследовании была несколько выше, но с учетом несравнимо большего числа больных в испанских исследованиях эти показатели могут рассматриваться как одинаковые [9].

Результаты и обсуждение

У 2 больных терапия ОПЛ начата в полных дозах в период беременности на сроке 28 и 30 нед, в обоих случаях достигнута полная ремиссия и на сроке 34 —35 нед путем кесарева сечения родились здоровые дети. Как уже отмечалось, 2 больным терапия индукции/консолидации ремиссии проведена по программе «7+3+ATRA». Общие результаты индукционного лечения представлены в табл. 3. Достигнуты очень хорошие результаты лечения больных ОПЛ как общие, так и на фоне применения протокола AIDA. Число случаев достижения полной ремиссии составляет более 90%. К сожалению, имелись случаи ранней смерти — 2 больных умерли на 3-й и 5-й дни от начала лечения. Мы полагаем, что ключевой причиной летального исхода стала поздняя госпитализация после установления диагноза ОПЛ (более 2 нед). Сообществом экспертов ОПЛ рассматривается как неотложная ургентная медицинская ситуация, требующая немедленного назначения полностью трансретиноевой кислоты в сочетании с ХТ на фоне сопроводительного лечения [10]. Любые отсрочки фатальны. На фоне применения протокола «7+3» у 2 больных получены полные ремиссии; они живы, находятся в полной молекулярной ремиссии (МР) при сроке наблюдения 11 и 27 мес.

Одним из самых грозных осложнений терапии ATRA является дифференцировочный синдром (ДС), или ATRA-синдром. В нашем исследовании анализ по развитию ДС выполнен лишь у 30 больных. Результаты его в сравнении с результатами 2 испанских исследований представлены в табл. 4 [9].

Приведенные данные свидетельствуют о том, что частота развития ДС в испанских исследованиях и в исследовании ГНЦ МЗ РФ одинаковая. Распределение ДС по степени тяжести в исследованиях также не различается.

В цитируемой статье не приведены показатели по частоте диагностики раннего ДС (в первые 7 дней терапии ОПЛ). Однако по результатам испанских исследований, опубликованным годом ранее, ранний ДС диагностирован у 47% из 183 больных [11]. По нашим данным, все случаи развития ДС были ранними. Это несоответствие вряд ли можно считать значимым, поскольку объем анализируемой выборки мало сопоставим.

Считается доказанным, что вероятность развития ДС средней степени тяжести статистически значимо выше у больных с количеством лейкоцитов в дебюте заболевания больше 10·10 9 /л, а тяжелого ДС — у больных с количеством лейкоцитов более 5·10 9 /л и уровнем креатинина выше нормы на момент начала лечения [12]. Если проанализировать 7 случаев развития ДС в нашем исследовании, то можно отметить, что 4 больных относились к группе высокого риска, 1 — к группе низкого риска, 2 — к группе промежуточного риска. Медиана числа лейкоцитов у больных в этой группе составила 10,2·10 9 /л (1,9—78·10 9 /л). Тяжелый ДС (4 симптома и более) отмечен у 3 больных, причем у 2 из них и уровни креатинина значительно превышали норму (462 и 506 мкмоль/л), и число лейкоцитов составляло 10,2·10 9 и 78·10 9 /л. ДС средней степени тяжести диагностирован у 4 больных, и количество лейкоцитов в дебюте заболевания более 10·10 9 /л отмечалось у 2 из них (17,2·10 9 и 53·10 9 /л). Следует подчеркнуть, что у всех больных с ДС уровни лактатдегидрогеназы были выше нормы и число циркулирующих бластных клеток превышало 70%.

Основной причиной смерти ДС послужил у одной больной с исходным количеством лейкоцитов 78·10 9 /л и уровнем креатинина 462 мкмоль/л, хотя наряду с ДС у нее отмечались генерализованный ГС и тяжелые инфекционные осложнения. Помимо ДС в структуре всей ранней летальности (n=3) зафиксированы кровоизлияние в головной мозг и септический шок. Следует отметить, что у всех умерших больных был зарегистрирован ДС (в 2 случаях — средней степени тяжести, в одном — тяжелый).

Длительность лейкопении (менее 1·10 9 /л) у больных на фоне применения программы AIDA составила 15 дней, нейтропении (нейтрофилы менее 0,5·10 9 /л) — 21 день. Интервал от первого дня курса индукции ремиссии до К1 составил 42 дня. Инфекционные осложнения в период индукционного лечения диагностированы у 96,5% больных.

При анализе инфекционных осложнений, возникших в период индукционного лечения, становятся очевидными высокая частота тяжелых инфекций и их разнообразие. Спектр и частота развития инфекционных осложнений отражены в табл. 5. Приведенные данные свидетельствуют о том, что в период индукции ремиссии у больных ОПЛ развиваются в очень значительном проценте случаев тяжелые, порой угрожающие жизни осложнения. С учетом очень благоприятного долгосрочного прогноза ОПЛ при использовании протоколов ХТ в сочетании с ATRA сопроводительная и антибиотическая терапия осложнений становится одним из основных залогов успеха. Следует подчеркнуть, что частота развития таких осложнений, как пневмония и сепсис, существенно выше, чем у больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ); при этом некротическая энтеропатия диагностируется в одинаковом проценте случаев. Так, по результатам многоцентрового исследования ОМЛ-01.10, на первом индукционном курсе пневмонии диагностированы у 31,4% (22 из 70) больных, сепсис — у 18,6% (13 из 70), некротическая энтеропатия — у 25,7% (18 из 70) [12]. Таким образом, фактически частота развития пневмонии и сепсиса в период индукции ремиссии у больных ОПЛ в 2 раза выше, чем у больных ОМЛ. Одним из объяснений этого могут быть значимые нарушения коагуляционного гемостаза у больных ОПЛ, обусловливающие также развитие геморрагического пропитывания легочной ткани, массивные гематомы, которые в условиях длительной нейтропении становятся очагами инфекции. Кроме того, нельзя сбрасывать со счетов локальную эпидемиологическую ситуацию (существенную скученность больных острыми лейкозами в одном отделении ГНЦ МЗ РФ), а также более тщательную диагностику указанных осложнений. Доказательством последнего предположения могут служить результаты анализа частоты развития, например пневмонии, у больных ОМЛ и ОПЛ на этапе индукции ремиссии в отделении гематологии областной клинической больнице Ярославля. В указанной работе пневмонии на этапе индукции ремиссии диагностированы лишь у 10 (18 %) из 55 больных ОМЛ и ОПЛ, некротическая энтеропатия — у 9,9% [13]. Показатели в сравнении с результатами ГНЦ МЗ РФ и многоцентрового исследования различаются фактически в 2—3 раза. Помимо эпидобстановки и четкости диагностики осложнений, это, видимо, связано с различиями в системе учета и регистрации инфекционных эпизодов, а также с условиями отбора больных в многоцентровое исследование. Продолжая обсуждение частоты развития инфекционных осложнений, необходимо привести результаты анализа частоты тяжелых инфекций у больных, включенных в многоцентровое исследование ОПЛ-06.01. В этом исследовании индукционная терапия осуществлялась по программе «7+3» с даунорубицином в дозе 60 мг/м 2 на введение в сочетании с ATRA. Частота развития пневмонии составила 65%, сепсиса — 37,5%, некротической энтеропатии — 28% [7], что полностью совпадает с результатами применения протокола AIDA и, конечно, указывает на то, что независимо от варианта индукционной ХТ у больных ОПЛ частота развития пневмонии, сепсиса и некротической энтеропатии высока.

Тяжелый ГС и коагуляционные нарушения являются закономерными осложнениями на этапе индукции ремиссии у больных ОПЛ. Характер ГС проанализирован у 30 больных. Только у 3 не отмечено геморрагических осложнений. Частота различных проявлений ГС отражена в табл. 6. Представленная информация свидетельствует о крайне разнообразных проявлениях ГС и высокой частоте тяжелых геморрагий: у 50% женщин зафиксировано маточное кровотечение, у каждого пятого больного — кровотечение из желудочно-кишечного тракта, у каждого третьего — кровотечение из носа и десен. В 2 случаях диагностировано кровоизлияние в головной мозг, в одном случае — фатальное. Следует остановиться на этом случае, поскольку кровоизлияние в головной мозг у умершего больного произошло на фоне неглубокой тромбоцитопении — количество тромбоцитов на момент развития кровоизлияния составило 90·10 9 /л. Причиной случившегося, мы полагаем, стало использование у больного с целью купирования болевого синдрома (мукозит) кетонала — препарата, являющегося мощнейшим ингибитором агрегации тромбоцитов. У больных острыми лейкозами, особенно ОПЛ, во время ХТ применение нестероидных противовоспалительных средств противопоказано(!) независимо от глубины тромбоцитопении.

Объем заместительной терапии во время первого курса индукции ремиссии составил в среднем для свежезамороженной плазмы 1 л (0—31,1 л), криопреципитата 16 доз (4—33 доз), эритроцитной массы 5 доз (1—12 доз), тромбоконцентратов 60 доз (16—165 доз).

В целом следует отметить, что этапы консолидации ремиссии на фоне протокола AIDA выполняются значительно «легче», чем на фоне протокола ОПЛ-06.01, где 2 курса консолидации ремиссии выполнялись по схеме «7+3» с той же индукционной дозой даунорубицина (60 мг/м 2 на введение). В период консолидации ремиссии на фоне протокола ОПЛ-06.01 летальность составила 9% [7]. Ясно, что эти показатели получены в многоцентровом исследовании, но они достаточно высокие по сравнению с зарубежными. В нашем моноцентровом исследовании показатель 3,6% на фоне программы AIDA и общий 3,1%, также несколько выше показателей, приводимых в литературе. Так, испанские исследователи сообщили о смерти 4 (1%) из 372 больных на этапе консолидации ремиссии [9], а французские — о 5 (2,9%) из 173 [14]. При этом в английском рандомизированном исследовании MRC15, сравнивавшем английский протокол (4 курса индукции и консолидации ремиссии, в каждом из которых использовался цитарабин в сочетании с даунорубицином и тиогуанином, или этопозидом, или митоксантроном) и испанский протокол AIDA (аналогичен тому, который использовался в нашем исследовании, с единственным исключением — доза идарубицина в К1 составляла 7 мг/м 2 ), летальность в период ремиссии составила 4% на фоне протокола AIDA и 10% на фоне протокола MRC15 (р=0,2) [15]. Кроме того, в этой работе подчеркивается, что при использовании испанского протокола потребовались меньшего объема сопроводительная терапия и более короткий период пребывания больных в стационаре (p Рисунок 1. Динамика исчезновения маркера PML/RARa во время проведения терапии. До — до лечения; И — после индукции ремиссии; п/т — после первых курсов поддерживающей терапии. На рисунке наглядно отражен клиренс опухолевого клона у больных ОПЛ на фоне протокола AIDA. После индукционного курса МР достигнута лишь у 50% больных, после К1 маркер еще продолжал определяться у 20%. У одного больного химерный транскрипт персистировал и после завершения консолидации ремиссии, лишь однажды на этапе второго курса поддерживающей терапии у него зафиксирована краткосрочная МР. Именно у этого больного, несмотря на тщательно выполняемый протокол, развился рецидив заболевания на 16-м месяце от достижения полной ремиссии. При существенно более объемном английском исследовании по мониторингу МРБ на фоне протокола AIDA динамика исчезновения химерного транскрипта фактически не отличалась от таковой в нашем исследовании. Так, после первого курса индукции ремиссии химерный транскрипт PML/RARa определялся у 71% больных, после К1 — у 13%, после второго и третьего курсов — у 2 и 4% соответственно [16]. В этой статье авторы доказали, что при ОПЛ ключевым фактором риска развития рецидива является именно определение химерного транскрипта в костном мозге во время лечения: 1) персистенция МРБ/молекулярный рецидив (отношение риска — ОР 39,94; p

Вопросы летальности в период полной ремиссии обсуждены ранее и, согласно данным, представленным в табл. 8, основная проблема постремиссионного лечения ОПЛ — рецидивы. При анализе вероятности развития рецидива на фоне этого протокола получены малоудовлетворительные результаты — 21% (рис. 2). Рисунок 2. Вероятность развития рецидива у больных ОПЛ. В современных испанском и английском исследованиях этот показатель составил 9 и 5% соответственно, а в более ранних — 11 и 12% соответственно [9, 16]. Наши результаты в 2 раза хуже. Причины этого в следующем. Все 3 больных из разных групп риска — низкого, промежуточного, высокого. Лишь у одного больного МРБ персистировала после третьего и четвертого курса по протоколу (и после К2, и после К3), у 2 других — получена после первого и второго курсов. Однако именно у этих больных зарегистрированы грубые нарушения протокола поддерживающего лечения — один больной не принимал 6-МП (в течение 4 мес), в другом случае были многократные перерывы. Мы полагаем, что два рецидива на фоне указанного протокола напрямую связаны с невыполнением программной терапии. В случае, когда длительно персистировала МРБ, мы ошибочно продолжали лечение по протоколу, тогда как было необходимо перейти на иные методы воздействия — АТО. Этот препарат использовали у больного уже в период развернутого рецидива болезни.

Заключение

Подводя итоги нашему небольшому исследованию по применению протокола AIDA у больных с впервые выявленным ОПЛ, можно сделать вывод, что протокол столь же эффективен, как и ранее применяемые агрессивные химиотерапевтические протоколы. ОВ и 3-летняя БРВ составила 86,7 и 75,8% соответственно. С учетом малого числа анализируемых больных выводы о влиянии основных факторов риска (лейкоцитоз, наличие МРБ) на долгосрочные результаты сделаны быть не могут. Этап индукционного лечения является сложным и требует массивной сопроводительной терапии, этапы консолидации ремиссии значительно менее токсичны и могут выполняться в амбулаторном режиме. Необходимо мониторировать МРБ, поскольку постоянное обнаружение химерного маркера во время терапии индукции/консолидации ремиссии и поддерживающего лечения означает высокую вероятность развития рецидива. Мы считаем необходимым возобновить многоцентровую кооперацию в области лечения больных ОПЛ, взяв за основу испанский протокол AIDA для группы низкого риска, введя на этапе К2 и для больных из группы высокого риска вместо 5-дневного митоксантрона программу «7+3» с митоксантроном (цитарабин 200 мг/м 2 — постоянная инфузия в течение 7 дней, митоксантрон 12 мг/м 2 на 1—3-й день).

Источник

Дифференцировочный синдром что такое

АРХИВ:

Фундаментальные исследования

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
«Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства»
(ФГБУН ИТ ФМБА России)

Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук.

199406, Санкт-Петербург, ул.Гаванская, д. 49, корп.2

ТОМ 2, СТ. 38 (сс. 183-185) // Июль, 2001 г.

ОЛ-злокачественная клоновая опухоль кроветворной ткани морфологическим субстратом которой являются клетки предшественницы гемопоэза. В структуре детской онкологической заболеваемости ОЛ занимает ведущее место; на ее долю приходится более 30% всех опухолей у детей. ОЛ могут быть подразделены на две основные группы: острая лимфобластная лейкемия (ОЛЛ), которая диагностируется у 80% детей и острая нелимфобластная лейкемия (ОНеЛЛ).

Современные программы интенсивной полихимиотерапии и активная сопроводительная терапия позволили значительно улучшить результаты лечения детей, страдающих ОЛ. Сегодня более 70% детей с ОЛЛ имеют длительную (более 5 лет) ремиссию, что позволяет говорить об их излечении. В отношении терапии ОНеЛЛ успехи значительно более скромные: интенсивная химиотерапия и трансплантация костного мозга позволяют достичь длительные ремиссии лишь у 30-40% детей. В основе классификации ОЛ лежат различные морфологические, цитохимические, иммунологические, биохимические, цитогенетические и молекулярно-биологические характеристики бластных клеток. Выделение в группе ОЛ различных вариантов, в определенной степени отражает уровень, на котором произошло нарушение (блок) дифференцировки молодых гемопоэтических клеток и началась их безудержная пролиферация (деление).

Несмотря на то, что на протяжении многих лет активно изучаются причины возникновения ОЛ у детей, до настоящего времени этиология данного заболевания точно не установлена. Существует несколько «этиологических» теорий, каждая из которых имеет своих противников и сторонников. Вероятнее всего, различия в приичинных моментах возникновения заболевания и определяют, в какой-то мере неоднородность ОЛ детского возраста.

Экспериментальные модели лейкемогенеза предполагают, что для развития лейкоза необходимо, как минимум, два независимых последовательно действующих мутагенных фактора. Высказывается предположение, что значительное число острых лейкемий у детей могут быть «инициированы» еще внутриутробно, однако для полной реализации опухолевого процесса необходимо воздействие последующих постнатальных факторов. В пользу вышеуказанной теории возникновения ОЛ у детей свидетельствует то, что риск ОЛ у детей, чьи матери во время беременности подвергались рентгенологическому обследованию, значительно выше. Кроме этого, косвенным доказательством значимости внутриутробных лейкомогенных факторов является тот факт, что если один из монозиготных близнецов на первом году жизни заболел ОЛ, то риск развития ОЛ у второго близнеца составляет практически 100%.

Работами многих исследователей показано, что риск возникновения ОЛ выше у детей с врожденными хромосомными аномалиями, а также при заболеваниях, которым свойственны спонтанные разрывы хромосом: болезнь Дауна, анемия Фанкони, синдром Блюма, синдром Луи-Бар и другие.

До сегдняшнего дня продолжается изучение роли инфекционных (вирусных) факторов в развитии ОЛЛ, хотя вирусная теория возникновения ОЛ является одной из самых ранних теорий. Еще в начале века была доказана вирусная природа лейкозов птиц, мышей, крупного рогатого скота, обезьян. Сегодня имеются факты, свидетельствующие об этиологической роли вируса в развитии Т-клеточных лимфом/лейкозов взрослых (HTLV-I), волосатоклеточного лейкоза (HTLV-II), лимфомы Беркитта (вирус Эпштеин-Барр).

Помимо всех вышеперечисленных теорий развития ОЛ у детей в литературе активно обсуждаются и другие возможные этиологические моменты: влияние химических (в том числе и лекарственных), физических (электромагнитное поле, рентгеновское излучение), социально-экономических и других факторов. (См. главу Эпидемиология и этиология.)

Классификация ОЛ у детей

Морфологическая классификация ОЛ у детей

Важным является хорошее качество окраски препаратов костного мозга и для этой цели экспертами принята окраска по Романовскому. Часто трудность в определении типа лимфобласта заключается в плохом приготовлении мазка костного мозга и неадекватной его окраске.

Морфологическая классификация ОНеЛЛ

Качественное окрашивание мазков костного мозга важно и для диагностики острой нелимфобластной лейкемии. ФАБ классификация позволяет дифференцировать на цитологической основе 7 вариантов ОнеЛЛ, куда кроме миелоидных лейкемий, для удобства, были отнесены эритролейкемия М6 и мегакариобластная лейкемия М7. Более того, это оказалось оправданным, так как в настоящее время лечебная тактика является сходной для всех нелимфобластных лейкемий.

Однако только морфологической характеристики опухолевых клеток для точной диагностики ОЛЛ и ОНеЛЛ недостаточно. В настоящее время проведение цитохимических реакций является абсолютно необходимым. Для точной верификации острого лимфобластного и острого нелимфобластного лейкоза ставятся следующие реакции: PAS-реакция на гликоген, определение пероксидазы, липидов, неспецифической эстеразы, кислой фосфатазы, хлорацетет эстеразы и некоторые другие. (Табл. 7.1-4).

Цитохимическая характеристика бластных клеток при ОЛ.

Реакция на кислую фосфатазу может оказаться сильно положительной в виде локализованного цитоплазматического окрашивания, что наблюдается в 90% случаев Т-ОЛЛ. Вместе с тем окрашенные образцы должны быть иммунофенотипированы, так как в похожем позитивном материале, в меньшей степени, но может быть не-Т-ОЛЛ.

Мегакариобластная природа клеток определяется с помощью электронной микроскопии, сочетающейся с цитохимической окраской на пероксидазу, которая обнаруживается в виде специфического расположения фермента (Breton-Gorius et al., 1978) и иммунологических маркеров: CD41а (GpIIb/IIIa), CD42b (GP1b), CD61.

Общепринятые морфологические и цитохимические методы не могут определить все многообразие вариантов ОЛ. Современным подходом к диагностике гемобластозов является использование иммунологических методов исследования, способных выявлять гетерогенность в пределах морфологически однородной популяции клеток. Это основано на том, что на поверхностной мембране клеток и в их цитоплазме имеется большое количество антигенных структур, которые можно определить в высокоспецифичной иммунологической реакции.

У детей основным иммунологическим вариантом ОЛЛ является лейкемия с экспрессией дифференцировочных антигенов на бластных клетках В-клеточного ряда (до 80% всех случаев ОЛЛ) (Pui C-H. et al., 1997; Riehm H. et al., 1992). Схема определения фенотипа ОЛЛ по наличию на бластных клетках маркеров дифференцировки представлена в таблице 7.1-6.

Острая лимфобластная лейкемия (ОЛЛ)

Клиническая характеристика ОЛЛ

Крайне редко, не более чем у 3% детей, ОЛ выявляется случайно при плановом обследовании для оформления в детское учреждение (осмотр, клинический анализ крови). Клиническая картина ОЛЛ очень вариабельна и характеризуется следующими основными синдромами: интоксикационный, анемический, костно-суставной, пролиферативный, геморрагический

Лабораторная диагностика ОЛЛ

Заподозрить у ребенка злокачественное заболевание крови необходимо на основании предъявляемых жалоб, по данным тщательного объективного обследования и клиническому анализу крови. Однако точный диагноз ОЛ может быть верифицирован только в специализированном онкогематологическом отделении. Необходимость этого определяется, прежде всего тем, что важно не только установить диагноз ОЛ, но и определить его морфологический, цитохимический, иммунологический вариант для выбора правильной лечебной тактики.

Проведение цитогенетического исследования также является чрезвычайно важным, так как одним из «факторов риска» раннего развития рецидива является наличие,например, у части больных ОЛЛ Филадельфийской хромосомы (Ph-хромосома). Если основываться только на данных клинико-гематологического обследования эти больные зачастую могут быть отнесены в группу «низкого риска», что повлечет за собой принципиально неправильный выбор ветви терапии и, следовательно, раннего развития рецидива заболевания.

Помимо точной верификации диагноза обязательным условием для проведения правильного максимально эффективного лечения является установление степени вовлечения в патологический процесс различных органов и систем. С этой целью у больных с ОЛЛ обязательным является:
-проведение рентгенологического обследования грудной клетки (для выявления увеличения лимфатических узлов средостения и специфического поражения ткани легких);
-УЗИ брюшной полости (выявление вовлечения паренхиматозных органов: печени, селезенки, почек)
-остеосцинтиграфии (для выявления участков специфического поражения костей скелета),
-ОР осмотр (для исключения или подтверждения вовлечения носоглотки)
-осмотр невропатолога, диагностическая люмбальная пункция (для выявления вовлечения ЦНС),
-биопсия яичек при подозрении на их поражение.

По показаниям, для уточнения объема поражения и точной топической диагностики проводится ЯМР, компьютерная томография зоны поражения (средостение, брюшная полость, головной мозг). Весь комплекс диагностических мероприятий должен быть осуществлен до назначения кортикостероидной и цитостатической терапии. В случае критического состояния больного абсолютно необходимыми до начала специфического лечения является проведение морфологического, цитохимического и иммунологического исследований.

Проведение комплексного клинико-лабораторного обследования в дебюте заболевания позволяет выделить больных «высокого риска» раннего развития рецидива и больных с В-ОЛЛ, что необходимо для проведения адекватного лечения, т.к. эти больные требуют более интенсивной терапии, чем пациенты «низкого риска» и с не-В клеточным фенотипом опухолевых клеток. Наиболее общепринятыми критериями «высокого риска» на момент постановки диагноза являются: возраст ребенка до 1 года и старше 10 лет, лейкоцитоз более 25х109/л, увеличение лимфатических узлов средостения, специфическое поражение ЦНС, Т-клеточный иммунологический вариант, выявление определенных хромосомных транслокаций: t(9;22)-филадельфийская (Ph-хромосома) и t(4; 11). В процессе лечения больной может быть переведен из группы «низкого риска» в группу «высокого риска», в случае, когда после индукционного курса терапии, ремиссия не достигнута.

Несмотря на то, что, как правило, диагноз ОЛЛ у детей не вызывает затруднения, имеется ряд заболеваний, с которыми необходимо проводить дифференциальный диагноз. К таковым заболеваниям относятся инфекционный мононуклеоз, инфекционный лимфоцитоз, лейкемоидная реакция, острая тромбоцитопеническая пурпура, лейконейтропения, агранулоцитоз, апластическая анемия, ревматоидный артрит, болезни накопления (болезнь Гоше, Ниманна-Пика), гистиоцитоз, опухолевые заболевания, при которых имеет место поражение костного мозга (нейробластома). У детей первого года жизни ОЛЛ необходимо дифференцировать с внутриутробной инфекцией и вирус-ассоциированным лимфогистиоцитозом.

Длительное время ОЛЛ у детей являлся абсолютно фатальным заболеванием. Сегодня проведение интенсивной полихимиотерапии (ПХТ) позволяет не только получить полную клинико-гематологическую ремиссию и тем самым продлить жизнь, но и излечить больного ребенка. Специфическая терапия больных ОЛЛ должна быть начата незамедлительно после установления диагноза. Несмотря на то, что в различных онкогематологических центрах используются различные протоколы химиотерапии для лечения ОЛЛ у детей, все они в своей основе имеют единые принципы так называемой «тотальной терапии», которые могут быть сформулированы следующим образом:
-должны использоваться химиопрепараты различного механизма действия, дозы их должны быть адекватными (необходимо введение расчетных доз), так как необоснованное снижение доз цитостатиков приводит к развитию резистентности опухолевых клеток;
-необходимо соблюдать интервалы между введением химиопрепаратов (этапность и преемственность), метод введения, длительность инфузии.
-адекватность профилактики нейролейкемии и специфического поражения яичек у мальчиков;
-использование высоких доз химиопрепаратов, таких как метотрексат и цитозар с целью их проникновения через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и гематотестикулярный барьер;
-интратекальное введение цитостатиков;
-проведение ЛТ на ЦНС.

Введение краниального облучения у определенной группы больных ОЛЛ позволило значительно снизить частоту возникновения как экстрамедуллярных, так и костномозговых рецидивов.

Критерии полной ремиссии

Полная ремиссия ОЛЛ может быть зафиксирована при следующих условиях: отсутствуют клинические проявления патологического процесса, в том числе нет экстамедуллярных очагов поражения, в периферической крови опухолевые клетки не определяются, при исследовании костного мозга содержание бластных клеток не превышает 5%, при этом количество миелокариоцитов нормальное или несколько сниженное, а соотношение гранулоцитарного, эритроидного и мегакариоцитарного ростков приближается к нормальному.

Развитие рецидива опухолевого процесса является неблагоприятным фактором в отношении прогноза заболевания. Однако наиболее неблагоприятными являются рецидивы,
-возникшие ранее чем через 18 месяцев от начала терапии, т.е. на поддерживающем лечении (очень ранние рецидивы);
-костномозговые рецидивы;
-рецидивы Т-ОЛЛ.

При возникновении рецидива опухолевого процесса вероятность излечения больного значительно снижается. В большой мере риск развития рецидива определяется адекватностью первичной терапии, проведенной больному в дебюте заболевания. В настоящее время активное использование различных режимов высокодозной полихимиотерапии на фоне массивной антибактериальной, противогрибковой, инфузионной терапии, возможность проведения таким больным ауто или аллогенной трансплантации костного мозга, позволили значительно улучшить прогноз у детей с рецидивом ОЛЛ.

Биология рецидива ОЛЛ

Костномозговой рецидив
Наиболее частым рецидивом при ОЛЛ у детей является костномозговой рецидив, диагноз которого устанавливается при обнаружении в костном мозге более 25% бластных клеток. В подавляющем большинстве случаев при этом имеется определенная клиническая симптоматика (симптомы интоксикации, костные боли, геморрагический и гиперпластический синдром) и/или изменения в анализе крови (анемия, лейкопения или лейкоцитоз, тромбоцитопения, бластные клетки).

Специфическое поражение ЦНС (нейролейкемия)
В структуре рецидива ОЛЛ у детей нейролейкемия занимает второе место. Относительно частое развитие специфического поражения ЦНС при ОЛЛ связано с тем, что стандартные дозы цитостатических препаратов не проникают через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ), т.е. создается «фармакологическое убежище» для опухолевых клеток. Вышесказанным и объясняется тот факт, что в настоящее время практически во всех программах лечения ОЛЛ помимо интратекального введения химиопрепаратов и лучевой профилактики (у ряда пациентов), обязательно используются высокие дозы цитостатических препаратов (МТХ, цитозар), которые обладают способностью проникать через ГЭБ. Клиническая картина и формы нейролейкемии во время рецидива не отличаются от таковых в дебюте заболевания. Проведение адекватной профилактики нейролейкемии в течение последних 10 лет позволило снизить число рецидивов со специфическим поражением ЦНС до 5-10%, тогда как ранее данный вид рецидива диагностировался более чем у 46% детей.

Текстикулярный рецидив
Тестикулярный рецидив у мальчиков занимает значительное место в структуре рецидива ОЛЛ. Клинически идентифицируемое специфическое поражение яичек (поражение может быть односторонним или двусторонним) отмечается у 5-10% мальчиков. Тестикулярный рецидив может возникать как на фоне поддерживающей терапии, так и после ее отмены. Механизм описываемого поражения четко не установлен. Имеются доказательства наличия фармакологического гемато-тестикулярного барьера, который препятствует проникновению цитостатических препаратов из крови в ткань яичек. Использование в последние 10-15 лет интенсивной полихимиотерапии уменьшило не только частоту рецидивов в целом, но и позволило значительно снизить риск возникновения лейкемического поражения яичек у мальчиков с ОЛЛ.

Экстрамедуллярные рецидивы редких локализаций
Помимо ранее указанных видов рецидива ОЛЛ, описаны и редкие локализации: яичники, матка, молочная железа, передняя камера глаза.

Комбинированный рецидив
Комбинированный (сочетанный) рецидив диагностируется в случае обнаружения бластных клеток в двух и более экстрамедуллярных очагах одновременно (например, ЦНС и яички или ЦНС и лимфатические узлы средостения) или же при выявлении экстрамедуллярного рецидива любой локализации и определении в костном мозге более 5% бластных клеток (исключение составляет В-ОЛЛ, при котором вовлечение костного мозга диагностируется при обнаружении хотя бы одной L-3 клетки).

Минимальная остаточная болезнь
Как указывалось выше, несмотря на проведение интенсивной полихимиотерапии, у ряда больных развивается рецидив заболевания, что значительно снижает шанс больных на выздоровление. Развитие рецидива связано с тем, что в организме сохраняются опухолевые клетки, выявить которые рутинными морфологическими методами не представляется возможным, так как их разрешающая способность ограничена. Поэтому в настоящее время развиваются особо чувствительные технологии, позволяющие выявить минимальное количество бластных клеток, оставшихся после окончания терапии, являющихся причиной развития рецидива. Методы молекулярно-биологического тестирования позволяют выявить одну патологическую клетку среди 1х105-1×106 нормальных.

Лечение рецидива ОЛЛ
При возникновении рецидива заболевания, независимо от сроков и локализации, необходимо проведение системной интенсивной полихимиотерапии. Принципы протокола для лечения больных с рецидивом ОЛЛ заключаются в проведении последовательных, коротких (5-7 дневных) блоков высокодозной ПХТ с 2-3 недельными интервалами. Цитостатические препараты, используемые в рецидивных протоколах те же, что и в протоколах для лечения первичных больных. Наиболее эффективным протоколом для рецидива ОЛЛ является международный протокол группы BFM. Помимо химиотерапии больные получают ЛТ на ЦНС (доза облучения зависит от локализации рецидива). При вовлечении в патологический процесс яичка мальчика проводится ЛТ на яички, причем как на пораженное, так и контрлатеральное. В плане получения повторной ремиссии эффективность интенсивной химиолучевой терапии высока. Ремиссия достигается у 80% детей, однако длительность ее зависит от типа рецидива, и в большом проценте случаев ее продолжительность, как правило, мала. В связи с этим важное место в лечение рецидива ОЛЛ занимает аллогенная трансплантация костного мозга при наличии HLA-совместимого донора, которая позволяет получить длительные ремиссии у 40-50% детей.

Острая нелимфобластная лейкемия

Лабораторная диагностика ОНеЛЛ

Для детей с ОНеЛЛ, как и для больных в ОЛЛ характерна значительная вариабельность гематологических показателей. Анемия (снижение гемоглобина ниже 100 г/л) выявляется более чем у 75% пациентов. Количество лейкоцитов может колебаться от 0,8 до 750 х 10*9/л, при этом почти у 50% детей инициальный лейкоцитоз превышает 25х10*9/л. Выраженная тромбоцитопения (менее 100х10*9/л) определяется почти в 80% случаев. Исследование костномозгового пунктата позволяет поставить диагноз ОНеЛЛ в случае выявления более 30% цитохимически нелимфоидных бластных клеток. Для бластных клеток при М2 и М3 (реже М1) вариантов ОНеЛЛ характерно наличие палочек Ауэра, являющихся прогностически благоприятным признаком. При диагностических трудностях верификации варианта ОНеЛЛ, использование дополнительно иммунологических, цитогенетических методов помогает точно установить вариант ОНеЛЛ и выбрать адекватную терапевтическую тактику, в том числе и решить вопрос об аллогенной ТКМ при наличии феноидентичного донора. Дифференциальный диагноз проводится с теми же заболеваниями, что и при ОЛЛ.

Принципы терапии ОНеЛЛ практически не отличаются от таковых при ОЛЛ. Этапы терапии состоят из индукции ремиссии, интенсификации ранней и поздней, профилактики нейролейкемии, поддерживающей терапии. Лечение ОНеЛЛ гораздо сложнее, чем при ОЛЛ и связано это, прежде всего, с частым возникновением жизнеопасных осложнений. Т.о. значительное внимание при лечении ОНеЛЛ должно уделяться профилактике и лечению осложнений (геморрагических, инфекционных, метаболических). Отличие в программах терапии ОЛЛ и ОНеЛЛ заключается в комбинации цитостатических препаратов. Базисным препаратом для терапии ОНеЛЛ является цитарабин, который используется на всех этапах терапии. Большинство протоколов для лечения детей с ОНеЛЛ включают также преднизолон, вепезид, рубомицин, винкристин, доксорубицин, циклофосфан, митоксантрон, 6-тиогуанин.

Проведение интенсивной химиотерапии у 80-85% детей позволяет получить полную ремиссию, однако более 5 лет ремиссия сохраняется лишь у 40% пациентов. Наилучшие результаты лечения ОнеЛЛ в настоящее время имеет группа BFM. У больных высокого риска,(см. критерии) а они составляют 2/3 всех больных, показано проведение аллогенной ТКМ в первую ремиссию. При развитии рецидива вновь проводится химиотерапия, которая позволяет получить ремиссию почти у 50% пациентов, однако, как правило, повторные ремиссии не длительные и вновь развивается рецидив. При наличии феноидентичного донора осуществление аллогенной ТКМ во вторую ремиссию является целесообразным. Прогноз при развитии рецидива значительно ухудшается.

7.2. ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ

ХМЛ регистрируется во всем мире и по частоте распространения среди всех лейкемий ХМЛ занимает третье место (20%). В структуре детских лейкемий ХМЛ составляет 2-5 %.

Течение ХМЛ носит прогрессирующий характер. В соответствии с этим выделяют три фазы заболевания: хроническая фаза, фаза акселерации, бластный криз. Каждая из вышеперечисленных фаз имеет определенные клинико-гематологические характеристики.

1. Нарастание симптомов специфической интоксикации, персистирующая лихорадка, оссалгии, несмотря на проводимую терапию.
2. Нарастание спленомегалии.
3. Появляется тенденция к тромбоцитопении, нарастанию лейкоцитоза.
4. Количество бластных клеток в периферической крови более 10%, суммарное количество бластных клеток и промиелоцитов в периферической крови более 30%.
5. Бластные клетки в костном мозге составляют более 12%.
6. Суммарное количество эозинофилов и базофилов в костном мозге более 15%.
7. Появление дополнительных хромосомных поломок (дополнительная Ph-хромосома, трисомия 8 пары и др.).
8. Необходимость повышения доз цитостатиков для получения эффекта.

1. Дальнейшее нарастание симптомов интоксикации, спленомегалии.
2. Появление экстрамедуллярных очагов лейкемического роста.
3. Количество бластных клеток превышает 30% (появление «лейкемического зияния», характерного для острых лейкемий).

Бластный криз развивается, как правило, по миелоидному типу, однако возможен и лимфоидный тип (в зависимости от вида бластных клеток).

Каждая из вышеперечисленных фаз ХМЛ имеет свою продолжительность. Хроническая фаза в среднем занимает период от 2 до 5 лет, однако описаны единичные больные, у которых продолжительность этой фазы составляла 8-10 лет. Длительность фазы акселерации и бластного криза составляет в среднем 3-6 месяцев.

До начала 80-х годов для лечения больных ХМЛ использовались миелосан (бусульфан) или гидроксимочевина (литалир, гидреа). Их применение позволяет получить полную гематологическую ремиссию у 20-40% пациентов. Достичь же цитогенетическую (исчезновение Ph-хромосомы) и молекулярно-биологическую ремиссию (исчезновение химерного гена bcr-abl) при применении этих препаратов невозможно. Ни миелосан, ни гидроксимочевина существенно не удлиняют продолжительность жизни больных и не отодвигают развитие бластного криза.

Аллогенная трансплантация костного мозга сегодня является единственным методом лечения, при котором возможно достичь полного выздоровления. Наилучшим вариантом является аллогенная ТКМ от HLA-феноидентичного родственного донора в течение первого года заболевания (а лучше в течение первых 6 месяцев), в хроническую фазу процесса. При отсутствии у больного родственного донора необходим поиск HLA-идентичного неродственного донора, однако результаты трансплантации костного мозга от неродственного донора, хуже, чем от донора-родственника.

Для больных, которым невозможно провести ТКМ, единственным методом лечения является терапия a-интерфероном (ИФН) в сочетании с гидроксимочевиной и/или малыми дозами цитозара. Как было показано в рандомизированных многоцентровых исследованиях, наиболее эффективным для терапии ХМЛ и хорошо изученным является препарат рекомбинантного интерферона a-2b (Интрон А, Шеринг-Плау/США). Проведение терапии Интроном А позволяет получить полную клинико-гематологическую ремиссию у 70% больных, а цитогенентическую ремиссию у 30%. Работами зарубежных клиник было показано, что выживаемость больных с ХМЛ коррелирует с достижением цитогенетической ремиссии. Так, 6-летняя выживаемость у группе пациентов, у которых была достигнута цитогенетическая ремиссия, составила почти 90%.

Источник

Популярный информационный авто портал

дифференцировочный синдром что такое