если валацикловир не помогает что делать
Генитальный герпес: клинические вопросы, требующие однозначных ответов. Марченко Л.А.
Лариса Андреевна Марченко, профессор:
– Мы сегодня поговорим о генитальном герпесе, об использовании современных препаратов, которые появились на нашем рынке при такой патологии, как генитальная герпетическая инфекция. Я буду высказывать и свое мнение, и, безусловно, я буду опираться на документы, которые на сегодняшний день являются основополагающими. Это Европейские рекомендации по лечению генитальной герпетической инфекции, которые пролонгированы до мая 2013 года, и, к сожалению, срок пролонгации истек, но новых рекомендаций нет. И почему мы в большей степени опираемся на эти рекомендации? Потому что наш друг, Радж Пател, который два раза был в России, он возглавляет эти рекомендации. И приятно сказать, что профессор Гомберг Михаил Александрович, друг нашей клиники и друг всех акушеров-гинекологов России, он от России выступает экспертом, также и создателем этих рекомендаций, и поэтому на сегодняшний день мы работаем по этим рекомендациям.
Прежде всего, должна сказать, что 2013 год был таким эпохальным, потому что 100 лет с открытия вируса герпеса, и вирусологи хорошо изучили морфологию, антигенные структуры, механизмы репликации, все вирусологические свойства. А мы с вами клиницисты, и нам надо лечить, уметь лечить больных, страдающих генитальным герпесом. И вот до фактически 1974 года хорошо работал тезис о том, что количество лекарственных средств, используемых при генитальной герпетической инфекции, было обратно пропорционально их эффективности. И только в 1974 году создается аналог нуклеозидов ацикловир, и где-то через 10 лет Гертруда Элайон получает Нобелевскую премию за создание этого противовирусного препарата. Сами понимаете, вирус герпеса – это вирус, который поражает не только эпителиальную клетку, но и нервную клетку, и создавали препараты, и дали Нобелевскую премию, потому что от герпетических менингитов и энцефалитов смертность составляла более 80%. Тем не менее, получив Нобелевскую премию за создание этого препарата, фирмы не остановились, и в связи с тем, что все-таки биодоступность препарата была достаточно низкая относительно, 15-30%, также сродство с тимидинкиназой было не очень высокое, также относительно недолго находился препарат в клетке, возникали привыкания к препарату, и появились ацикловир-резистентные штаммы.
Через 10 лет появляется валиловый эфир ацикловира, и проходит еще 10 лет, и в 1994 году создается фамцикловир, последний препарат из этой группы, производная пенцикловира. И исследователям удается достичь уже 77%-ной биодоступности. Препарат долго находится в хорошей связываемости тимидинкиназой, до 20 часов находится в клетке, и практически привыкания к этому препарату пока еще не появилось. Но инфекция серьезная, генитальным герпесом на сегодняшний день, известно, страдает каждая пятая женщина нашей планеты в возрасте после 12 лет. Драматическая ситуация в Африке. А во всех развитых странах, включая Россию, примерно одинаковые показатели. 20% женщин в России страдает генитальной герпетической инфекцией. И особенности эпидемиологии, ключевая позиция при этой патологии заключается в том, что каждая пятая пациентка страдает генитальным герпесом, но вы как клиницист помните об очень маленьком количестве больных, у которых эта инфекция, перед вашими глазами, из 20 пациенток, которые теоретически страдают генитальным герпесом, перед глазами вот эти 4 красных человечка, у которых типичная форма герпеса с классической лихорадкой, которая повторяется в зависимости от того, 1-м или 2-м типом герпеса страдает женщина, ежемесячно или раз в год.
Вы совершенно не знаете о четырех женщинах, которые страдают бессимптомным проявлением герпеса, но у которых, к сожалению, в 70% случаев при бессимптомной форме погибнут дети от внутриутробной герпетической инфекции, и мать постфактум пойдет обследоваться на генитальную герпетическую инфекцию, потому что морфологи дадут заключение о том, что плод был инфицирован герпесом. И остальные пациентки из 20, здесь у нас 12, они будут страдать атипичной формой герпеса, которые будут приходить к врачу с жалобами на зуд, жжение, неприятные ощущения, бели. А вы если не обследуете их на наличие вируса герпеса, ДНК вируса герпеса в половом тракте, будете находиться в неведении, и не будете знать, как лечить этих пациенток. Но, к сожалению, долгое время считалось, что генитальным герпесом заболевают женщины, которые инфицированы 2 м типом вируса. Но на сегодняшний день уже почти каждая пятая и там третья больная инфицирована и 1-м типом, чего не было буквально 20 лет назад, потому что широко развиты орогенитальные контакты.
И вот мы, исследуя пациенток наших в Covance лаборатории в Швейцарии, показали, что в структуре инфицирования генитальным герпесом каждая третья больная инфицирована 1-м типом. Да, конечно, 50% – 2-м типом, и надо, конечно, с самого начала типировать пациенток, типировать обязательно, потому что известно – если клиника тяжелая, обострения каждый месяц, 6 и более обострений в год, а есть пациентки, которые 12 обострений имеют в год, уже заранее известно, что это 2-й тип герпеса, и не надо проводить им терапию эпизодически, лечить каждое обострение, а все-таки надо переходить к терапии супрессивной по отношению к возбудителю этой инфекции, и проводить длительные 6-8-месячные курсы лечения, дабы получить положительный эффект и не дискредитировать препараты, которые входят в линейку препаратов, которые получили Нобелевскую премию. Очень редко в нашей специальности дают за препараты Нобелевскую премию. Поэтому возникает вопрос: а вообще надо ли обязательно типировать, если классическая лихорадка герпетическая? Может быть, можно по внешнему виду поставить диагноз? Анкетирование достаточно большой группы женщин и мужчин показало, что на основе клинических симптомов трудно достаточно бывает заподозрить диагноз, а диагноз ставился с помощью типоспецифических антител, в России таких антител нет, когда по крови можно поставить диагноз.
Но по анамнезу достаточно по тому, как рассказывает нам пациентка, дебют заболевания, клинические проявления, достаточно трудно поставить диагноз, и все-таки надо, конечно, обязательно каждый случай подозрительный на генитальный герпес, а генитальный герпес – это венерическое заболевание, передаваемое половым путем, это трагедия большая для нашей пациентки, мы должны понимать, что и внутрисемейные отношения могут меняться. И если женщина или мужчина еще не в браке, у них какие-то ограничения в половых контактах. Конечно, мы должны поставить им четко диагноз, что это генитальный герпес, тем более, что есть заболевания, которые похожи, также сопровождаются язвенными проявлениями и похожи на герпес, но это не герпес. Чтобы не спутать герпес с сифилисом и с красным плоским лишаем, и с болезнью Бехчета (это очень интересное заболевание, но нет времени говорить), с рецидивирующим кандидозом. Кстати, у больных с генитальным герпесом в 30% случаев это причина рецидивирующей кандидозной инфекции. Поэтому если у больной 4 и более обострения кандиды в течение жизни, надо обследовать обязательно на генитальный герпес. Надо также проводить дифф. диагноз и с чесоткой, и с банальной травмой, и с пузырчаткой. Я, кстати, один раз не поставила, не знаю, дерматовенерологам иногда приходится показывать этих пациенток, потому что мы не сталкиваемся с пузырчаткой. И со стрептококковым импетиго, который, в общем, хорошо знают дерматологи, поэтому иногда приходится обращаться к нашим коллегам.
Поэтому на сегодняшний день методом диагностики является, конечно, четкий метод. Надо найти ДНК вируса герпеса 1-го или 2-го типа методом ПЦР в реальном времени. С высокой и специфичностью, и чувствительностью этот метод, он ничем не уступает классическому культуральному методу. Но, если вы в своих клиниках иммуноферментным методом, иммунофлуоресцентным методом пользуетесь, то от таких методов надо уходить, потому что они имеют очень низкую специфичность. Хочу сразу сказать, что вот бактериальные инфекции, когда мы правильно делаем онкоцитологию больным или, грамотней сказать, ПАП-тест, то параллельно мы определяем, какое количество лейкоцитов в мазке, какой тип клеток, то в рекомендациях четко записано: метод ПАП-теста не может ни в коем случае использоваться для постановки диагноза генитального герпеса, потому что в мазке вы ничего не увидите. Это надо помнить. Вот на сегодняшний день в России мы определяем, к сожалению, смешанные антитела в крови и к 1-му, и ко 2-му типу. И 95% нашего населения – носители 1-го и 2-го типа герпеса, комбинации этих типов. Поэтому по крови ставить диагноз генитального герпеса нельзя, потому что страдает 20%, а вы невольно цифру увеличите до 95%.
С помощью смешанных антител мы выявляем только группу больных, особенно беременных, когда мы смотрим на TORCH-инфекции, которые серонегативные по генитальной герпетической инфекции… – по инфекции герпетической, простите, не генитальной, а просто по герпетической инфекции в целом, – и потом в процессе беременности мы наблюдаем, не появилась ли сероконверсия к возбудителю просто герпесвирусной инфекции, и следим именно за 5% женщин, которые не имеют антител к герпесу. Поэтому ставить диагноз с помощью тестов по крови на сегодняшний день нельзя ни у нас в России, ни в мире, потому что вот эти типоспецифические антитела IgG2, они очень дорогие, и для клинической практики ими не пользуются на Западе. К ним прибегают на Западе, у нас их нет, потому что очень дорого стоят, только в случаях таких, которые трудноразрешимые в России, когда вы раз за разом видите герпетические высыпания, классическую герпетическую лихорадку, берете мазок из цервикального канала, и не находите возбудителя, не находите ДНК вирусную. Вот в этом случае прибегают к серологическим исследованиям.
Возникает вопрос: может быть, заражение, если вирус генитального герпеса можно исключить с помощью, если серонегативный анализ на антитела, и тоже это неправильно. По антителам – это дополнительный метод. В России очень любят ориентироваться на антитела. Нельзя, потому что они теоретически должны формироваться к 22-му дню от момента заражения, но у 20% они не формируются в течение ближайших 3 месяцев. Вот поэтому-то женщина, которая в первом триместре беременности серонегативная, ей надо брать во втором и в третьем триместре, следить за появлением серонегативности. Вот еще есть очень важный момент. Почему так много стало генитальной герпетической инфекции? Люди никто не хотят заражать друг друга в остром периоде, когда максимум высыпаний на половых органах. Но никто, к сожалению, не знает, что 7 дней до высыпания и 7 дней после того, как высыпания эти зажили, идет жесткая репродукция вируса, выделение вируса из предполагаемого очага, и в этот момент наши больные остаются источниками заражения.
Как можно снизить риск передачи инфекции? Конечно, использование презервативов, безусловно. Конечно, в первый год заболевания, понятно, наиболее высокий процент заражения в половой паре. Конечно, во время обострений, безусловно, нельзя жить половой жизнью. Но есть еще метод, который позволяет спокойно жить людям, которые находятся в дискордантных парах, то есть если один половой партнер страдает генитальным герпесом, а второй либо бессимптомный носитель, но он думает, что он здоров, или на самом деле здоров. Если пациентка страдающая, кстати, женщина, частыми тяжелыми формами генитального герпеса, она должна использовать фамцикловир в режиме супрессивной терапии, и у нее в 95% случаев она не будет выделять вирус, и риск передачи инфекции снижается на 48%. Это сделаны были международные исследования такие на примере валацикловира, но всего на 48%. Но это большое значение имеет, конечно. Осложнения, дает ли генитальный герпес? Я говорю сейчас о генитальном герпесе. Осложнения? Да, к сожалению. Особенно при первичном эпизоде, во время беременности. Также бывает, асептические менингиты, чаще они характерны для женщин, в три раза реже они встречаются у мужчин. Могут спорадические энцефалиты бывать.
Может развиться синдром Элсберга. Это синдром, который характеризует радикулоневропатиями, когда больная даже не может помочиться, у нее временная парализация нижних конечностей, сильные боли радикулярные. К счастью, они проходят на терапии аналогами нуклеозидов, и обязательно к этому лечению должны быть привлечены и специалисты невропатологи, в частности. Очень частый синдром Белла, когда неврит лицевого нерва при генитальном герпесе встречается. Значительно реже – поражения внутренних органов, могут быть даже гепатозы, пневмониты. И следует помнить, во всех случаях, когда есть обострения, обязательно надо начинать со специфической терапии аналогами нуклеозидов обязательно, и использовать обязательно, лечение должно проводиться совместно, обязательно привлекать специалистов невропатологов, дерматологов и так далее. Что касается того, как же мы должны интерпретировать наши результаты лабораторные, и как должны лечить наших пациенток. На сегодняшний день в мире существует жесткий один подход – использовать при генитальной герпетической инфекции аналоги нуклеозидов. К сожалению, Россия – особая страна, где пользуются либо иммуномодулирующей терапией, – возможно, иммуномодулирующая терапия это будущее в лечении генитального герпеса, но пока иммуномодуляторы не найдены, – либо комбинированной терапией. Но, с точки зрения фармакотерапии это вообще абсурд.
Если эффективность аналогов нуклеозидов 95%, зачем же увеличивать до 98, может быть, используя, добавляя иммуномодуляторы? Это нереально. Поэтому все-таки мы должны придерживаться рекомендаций международных, где написано, что генитальный герпес надо лечить аналогами нуклеозидов. И вот сегодня мы обсуждаем фамвир, препарат, производный от пенцикловира, и механизм действия препарата заключается в том, за это и была дана Нобелевская премия, что этот препарат, если у больной в организме нет острой репродукции вируса, а когда начинается репродукция вируса, выделяется фермент тимидинкиназы, который вообще ни в каких ситуациях в человеческом организме, кроме как острое инфицирование генитальным герпесом или экстрагенитальным герпесом, не появляется. Поэтому под влиянием тимидинкиназы фамцикловир из неактивной формы начинает превращаться в моно-, и трифосфат, и уже трифосфат обладает активным действием. Но хочу сразу вам сказать, что фамцикловир, согласно рекомендации FDA, равно как и валацикловир, не разрешен беременным. Поэтому мы сегодня беременности касаться не будем, и будем обсуждать лечение пациенток наших фамцикловиром вне беременности.
И еще раз подчеркиваю, почему сегодня мы говорим об этом препарате, – потому что препарат имеет высокую биодоступность, хорошее сродство с тимидинкиназой, и не формируется мутантных штаммов. Потому что у меня огромный опыт использования препаратов, и ацикловира, и валацикловира, и в ряде случаев больные получают препараты и говорят, что эффекта нет. У нас теперь есть новый препарат, который нам поможет в этих ситуациях. Невольно мы сами формируем мутантные штаммы, и в рекомендациях международных записано, что генитальный герпес – это болезнь всего организма, и поэтому сегодня уже никто не пользуется при этой патологии кремом ацикловира, потому что он ответственен как раз, считается, за развитие мутантных штаммов. Какие же режимы использования фамцикловира? При остром эпизоде, при первичном эпизоде генитального герпеса мы пользуемся фамцикловиром по 250 миллиграмм 3 раза в день не менее 5-7 дней, поэтому препарат существует в двух дозах – 250 миллиграмм и 125 миллиграмм. Причем, начинаем лечить препаратом сразу по подозрению.
Если диагноз генитального герпеса мы выставляем больной, получив положительный ответ ДНК-зонда, наличие генитального герпеса, то лечение начинаем сразу, как приходит к нам больная, и мы подозреваем только эту патологию. Потому что, если у нее нет генитального герпеса, если у нее эта язва обусловлена травмой, то тимидинкиназы не будет в организме, и препарат не окажет никакое действие, и неактивированный фамцикловир никак не воздействует на незараженные клетки, никакого отрицательного действия на организм не будет, а положительное будет, если мы рано начинаем лечить. Вот как раз на слайде показано, что, к сожалению, и вы должны это понимать, ни один аналог нуклеозидов на сегодняшний день не может вылечить больную от генитального герпеса, потому что в течение ближайших 48-72 часов вирус попадает в ганглии нервные, и там находится на протяжении 64 лет в виде голой ДНК. Потом, как только воздействует какой-то провоцирующий фактор, для женщин это часто менструация, поэтому обострение, инфицирование 2-м типом часто бывает связано с менструальными днями, вирус опять идет восходящим путем к тому месту, куда впервые попал. Но, если больная в супрессивном режиме получает препарат, он у нее находится все время в организме, она еще не знает, что у нее началось обострение, а выделенная тимидинкиназа активирует препарат, и идет как бы скрытое лечение.
Поэтому режим супрессивной терапии при тяжелых формах герпеса проводить необходимо. Но если у больной уже не первичный эпизод, а повторное обострение, то дозу можно в два раза уменьшить, и она составляет 125 миллиграмм, и уже не 3 раза в день, а 2 раза в день 5 дней. Кому дают такие режимы? Нашим пациенткам, у которых бывает мало обострений, в год бывает 1 обострение, 2 обострения. Если же 6 и более обострений в год, то такой режим ничего не дает. При таких ярких обострениях можно обострение резко укоротить, если в течение суток выпить одномоментно 4, по 4 таблетки 2 раза в день препарат, то прямо можно даже и это обострение в каждом четвертом случае оно будет очень быстро купироваться в течение нескольких даже часов. Если наша пациентка, как я вам сказала, страдает частыми обострениями, 6 и более обострений в год, это тяжелая форма герпеса, мы даем фамцикловир по 250 миллиграмм 2 раза в день. И как долго? До 12 месяцев. После этого надо сделать перерыв и посмотреть, какой режим обострений у пациентки будет. И вы скажете: «Что же это за препарат, который 12 месяцев мы должны давать нашим пациентам? Что же будет у них с печенью, с почками и так далее?» Ничего не будет. Потому что в течение 12 месяцев, на самом деле, обострение, может быть, препарат работает, может быть 20 дней, потому что он понимает, что произошла сборка вируса, появилась тимидинкиназа, в течение нескольких часов репродукция блокируется вируса, и опять препарат просто как по подозрению находится в организме, не оказывая никакого патологического воздействия на неинфицированные органы и системы.
Итак, эффективность фамцикловира высокая, 90%, и поэтому нам думается, что нет смысла изменять те режимы использования препаратов, которые на сегодняшний день предлагают Международные рекомендации, в частности, Европейские. Еще раз подчеркну, создателем этих рекомендаций являются наши отечественные профессора, в частности, дерматовенерологи. И вот такой красивый слайд. Вот так Сальвадор Дали представлял себе генитальный герпес. А на самом деле он совсем имеет другое обличие. Но фантазия, возможно, важнее знаний, говорил Эйнштейн. И, может быть, на этой основе мы создадим новые препараты. Благодарю за внимание.
Если валацикловир не помогает что делать
ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Россия, 115478; ФГБУ «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», Москва, Россия, 127473
ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Россия, 115478
ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Россия, 115478
Рецидивирующая герпес-вирусная инфекция: стратегия противовирусной терапии
Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2015;14(3): 29-36
Шульженко А. Е., Зуйкова И. Н., Щубелко Р. В. Рецидивирующая герпес-вирусная инфекция: стратегия противовирусной терапии. Клиническая дерматология и венерология. 2015;14(3):29-36.
Shul’zhenko A E, Zuykova I N, Shchubelko R V. Recurrent herpes virus infection: the strategy of antiviral therapy. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2015;14(3):29-36.
https://doi.org/10.17116/klinderma201514329-36
ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Россия, 115478; ФГБУ «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», Москва, Россия, 127473
Генитальная форма герпес-вирусной инфекции широко распространена и встречается во всех популяционных группах. Самая высокая заболеваемость зарегистрирована у лиц в репродуктивном возрасте, что в значительной мере влияет на материнскую заболеваемость, рождаемость, перинатальные потери и на здоровье нации в целом. Цель исследования — изучение клинической эффективности Валвира (генерического валацикловира компании «Actavis») в терапии генитальной формы хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции (ХРГВИ). Материал и методы. В 2014 г. в клинике Института иммунологии Федерального медико-биологического агентства России проведено сравнительное исследование клинической эффективности препарата Валвир в лечениии иммунокомпетентных пациентов с генитальной формой ХРГВИ. Пациентам основной группы (20 мужчин и женщин) был назначен препарат валацикловир (Валвир), больным группы сравнения (20 человек) — Ацикловир (производство России). Результаты. На фоне 5-дневного курса терапии Валвиром в дозе по 500 мг 2 раза в сутки у пациентов с генитальной формой ХРГВИ отмечено сокращение длительности течения рецидива и ускорение реэпителизации (в среднем с 6,4 сут до лечения до 3,8 сут на фоне терапии), эффективное купирование местных симптомов рецидива (до 2,5±0,3 сут) и сокращение периода начала эпителизации герпетических повреждений (до 1,9 сут) по сравнению с контрольной группой, получавшей ацикловир. Выводы. Валвир — препарат с доказанной клинической эффективностью в отношении генитальной формы ХРГВИ. Показано сокращение продолжительности местных симптомов рецидива и периода реэпителизации. Препарат Валвир обладает хорошей переносимостью и безопасностью как у молодых пациентов, так и пациентов старшего возраста.
ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Россия, 115478; ФГБУ «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», Москва, Россия, 127473
ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Россия, 115478
ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Россия, 115478
Спектр клинических проявлений герпес-вирусной инфекции (ГВИ) отличается значительным разнообразием. Они зависят от локализации патологического процесса, его распространенности, состояния противовирусного звена иммунного ответа. Вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов наиболее часто поражают кожные покровы, слизистые оболочки, центральную нервную систему. Кроме того, клинические проявления ГВИ определяют:
1) особенности вируса простого герпеса (ВПГ): его типа, антигенности и вирулентности;
2) локализацию поражения (тканевое или органное);
3) стадию и фазу заболевания (обострение или ремиссии);
4) тяжесть течения и длительность инфекционного процесса;
5) пол, возраст и степень иммунокомпетентности пациента;
6) проводимую терапию.
Одна из наиболее распространенных локализаций поражения ВПГ — урогенитальный тракт. Генитальный герпес встречается во всех популяционных группах, и самая высокая заболеваемость зарегистрирована в возрасте 20—29 лет, а второй пик приходится на возраст 35—40 лет [1—3].
ВПГ проникает в организм через кожу или слизистые оболочки путем прямого контакта с естественными барьерами и/или биологическими жидкостями инфицированного человека. Показано, что заражение может происходить от инфицированного пациента вне зависимости от наличия или отсутствия симптомов заболевания. Только 10—25% серопозитивных по отношению к ВПГ людей имеют анамнез генитального герпеса, что предполагает наличие у большинства людей нераспознанной атипичной или бессимптомно протекающей инфекции. В 70% случаев инфицирование генитальным герпесом происходит при контакте с партнером, имеющим бессимптомную форму ГВИ [1, 3].
Существует несколько классификаций ГВИ, которые отражают различные варианты течения и формы заболевания. Все они учитывают основные виды клинических проявлений генитального герпеса (Н.В. Шперлинг и соавт., 2010) [4]:
— легкое течение — частота рецидивов 1—2 раза в год, ремиссия не менее 6 мес;
— средней степени тяжести — частота рецидивов 3—5 раз в год, ремиссия не менее 3 мес;
— тяжелое течение — частота рецидивов более 6 раз в год, ремиссия от нескольких дней до 6 нед;
При первичном инфицировании поражения часто имеют множественную локализацию, сопровождаются увеличением и болезненностью паховых лимфатических узлов. Следует отметить, что первый клинический эпизод генитального герпеса является истинным проявлением первичной ГВИ, если пациент ранее никогда не отмечал у себя симптомов заболевания, а в его крови отсутствуют антитела к ВПГ. Инкубационный период первичного герпеса половых органов колеблется от 2 до 12 дней (в среднем 6 дней). Типичная картина проявлений генитального герпеса характеризуется появлением на слизистых оболочках половых органов и прилежащих участках кожи единичных или множественных везикулезных элементов, возникающих на эритематозном фоне. Через 1—2 дня везикулы вскрываются, образуя мокнущие эрозии, реже язвочки, эпителизирующиеся под коркой или без ее образования. У людей обоих полов первичная атака обычно протекает тяжело, с выраженными симптомами общей интоксикации: у большинства пациентов отмечается лихорадка, недомогание, чувство ломоты в мышцах, головная боль. Вирусные частицы выделяются из инфицированных тканей 10—12 дней. Длительность острого периода при первичном генитальном герпесе может достигать 10 дней. Однако в большинстве случаев инфицирование протекает скрытно, переходя сразу в латентный период [1, 3, 5].
Типичные поражения у мужчин располагаются на коже лобковой области, теле полового члена или в перианальной области. Реже высыпания появляются на головке полового члена, венечной борозде, мошонке, в промежности, на бедрах или ягодицах. Герпетические поражения у женщин могут находиться на половых губах, коже промежности, перианальной и ягодичной областей. При присоединении вторичной бактериальной инфекции возможны поражения шейки матки в виде диффузного воспаления с эрозиями, больших изолированных язв и иногда тяжелых некротических изъязвлений.
У большинства женщин и мужчин при первичном генитальном герпесе возникают дизурические расстройства. Сильная боль и деструкция тканей могут вызвать задержку мочи (синдром Элеберга) [3, 5].
Помимо описанного, к первичному эпизоду относят те случаи заболевания, при которых первые клинические проявления развиваются на фоне серопозитивности к ВПГ-инфекции. Симптоматика при этом, как правило, менее интенсивна, чем при истинном первичном герпесе, но более выражена, чем при рецидивирующей форме болезни [3].
Вторичная герпес-вирусная инфекция встречается у больных любого возраста, перенесших первичный герпес. Реактивация ВПГ происходит обычно в первые несколько месяцев после первичного эпизода заболевания. Проявления рецидива генитального герпеса могут быть различными: от бессимптомного выделения вируса или легких симптомов до очень болезненных сливных изъязвлений с четкими границами. В большинстве случаев рецидивирующего генитального герпеса клинические симптомы последующих обострений менее тяжелые и продолжительные по сравнению с первичным эпизодом. Продромальная фаза, включающая зуд, жжение или кожную гиперчувствительность в местах последующих поражений, наблюдается приблизительно у половины больных с рецидивирующим герпесом половых органов. Частота рецидивов у мужчин и женщин, как правило, одинакова, однако их проявления различны. У мужчин рецидивы длятся дольше и характеризуются наличием большего числа очагов поражения, чем у женщин, в то время как у женщин клиническая симптоматика более острая, чем у мужчин [1, 3].
С увеличением длительности заболевания и под воздействием местной терапии клиническая картина генитального герпеса часто изменяется. Высыпания в очаге поражения могут миновать отдельные стадии развития. Сохраняются лишь эрозии, папулезные элементы и отечные пятна на фоне эритемы. При атипичных формах генитального герпеса характерные очаги поражения на слизистых оболочках и коже гениталий могут отсутствовать, отмечаются лишь гиперемия и диффузный отек слизистой, редко возникают рецидивирующие болезненные трещины. Описана также рецидивирующая форма генитального герпеса, для которой характерен лишь зуд, а в ряде случаев субъективные ощущения отсутствуют.
Распространена также бессимптомная форма генитального герпеса (60% от всех случаев), которая характеризуется реактивацией ВПГ без развития классических симптомов заболевания. Важно, что именно больные с бессимптомным генитальным герпесом чаще всего становятся источником инфицирования для своих половых партнеров [1, 3, 5].
При рецидиве ГВИ во время беременности риск передачи вируса новорожденному и развития заболевания невелик. Первичный же эпизод генитального герпеса у беременной может стать причиной трансплацентарной передачи вируса плоду, при этом исход первичной ГВИ во многом определяется сроком гестации, на котором произошло инфицирование [2].
Частые рецидивы, вызывающие дискомфорт в области половых органов, небольшая эффективность многих назначенных схем лечения нередко приводят к значительному ухудшению физического и психического состояния пациентов. У больных генитальным герпесом нередко отмечают депрессию, гневливость, уменьшение чувства собственного достоинства и враждебность к человеку, послужившему вероятным источником заражения. Таким образом, у пациентов с генитальным герпесом отмечается рост психосексуальных и социальных психических расстройств [3].
Задачами лечения рецидивирующей ГВИ являются сокращение частоты обострений, уменьшение их выраженности и длительности, улучшение качества жизни пациентов, а также предупреждение инфицирования половых партнеров и новорожденного.
Основным направлением в лечении является применение высокоспецифичных противовирусных препаратов — ациклических нуклеозидов, которые блокируют репликацию ВПГ. В настоящее время, согласно международным стандартам лечения герпес-вирусных инфекций, препаратами выбора являются ацикловир, валацикловир и фамцикловир [6—8].
Ацикловир — первый противовирусный препарат системного действия — проявляет свою активность против клеток, пораженных ВПГ. Поскольку ацикловир является аналогом 2’-деоксигуанозина, для функционирования ему необходима активация клеточной тимидинкиназой, измененной вирусом, с последующим его превращением в ацикловир-трифосфат. Такая форма ацикловира необратимо, конкурентно с деоксигуанозинтрифосфатом, ингибирует ДНК-полимеразу вируса, что предотвращает возможность элонгации цепи вирусной ДНК. Отсутствие в здоровой клетке специфических изменений, вызванных ферментом вируса, превращающим исходную форму ацикловира в ацикловир-трифосфат, обусловливает специфичность действия ацикловира.
К сожалению, при высокой избирательности действия ацикловира его биодоступность при пероральном приеме остается весьма низкой. В связи с этим для достижения желаемого эффекта в клинической практике зачастую приходится назначать достаточно высокие дозы данного препарата. Именно поэтому пероральное использование ацикловира ограничено при лечении тяжелых стадий заболеваний, вызванных вирусами герпеса.
В отличие от противовирусного препарата первого поколения ацикловира, валацикловир имеет исключительно высокую биодоступность, превышающую аналогичный параметр ацикловира в 3—5 раз. Кроме того, даже при пероральном применении средства его уровень в плазме крови достигает высоких величин, сравнимых со значениями, полученными при введении ацикловира в вену. Такое свойство валацикловира обусловлено его химической структурой. Ее уникальность заключается в том, что валацикловир представляет собой соединение L-валина и ацикловира эфирной связью. Эта особенность позволяет доставлять проацикловир в неизмененном виде в плазму крови. Метаболизируясь в печени гидролазой, валацикловир распадается на валин и ацикловир, который в свою очередь уже обладает антивирусным эффектом. Кроме того, некоторая часть валацикловира гидролизуется в тонком кишечнике с высвобождением активной формы ацикловира. Особенности фармакокинетики данного препарата позволяют назначать его вне зависимости от приема пищи.
Выделяют два основных способа применения противовирусных химиопрепаратов: эпизодическое назначение (по мере необходимости, при обострениях ГВИ) и пролонгированная терапия. В первом случае препарат назначают коротким курсом в течение 5—10 дней, во втором пациенты принимают препарат ежедневно в течение нескольких месяцев или лет, не только для купирования данного рецидива, но и для профилактики последующих обострений [7—9].
Эпизодическая терапия предпочтительна для пациентов, имеющих слабо выраженные и редкие обострения инфекционного заболевания. Целью лечения в этом случае является уменьшение выраженности симптомов рецидива. Для наибольшей эффективности прием препарата необходимо начинать во время продромального периода или 1-х суток клинических проявлений. Согласно Российским клиническим рекомендациям, при рецидивах генитального герпеса назначают ацикловир по 200 мг 5 раз в день (или по 400 мг 3 раза в день) в течение 5 дней, или валацикловир 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней, или фамцикловир по 125 мг 2 раза в день в течение 5 дней [6] (табл. 1).
Таблица 1. Рекомендуемые схемы применения ациклических нуклеозидов при рецидивирующем простом герпесе (Европейские стандарты диагностики и лечения инфекций, передаваемых половым путем, 2010 г.) [8—10] Примечание. * — уровень доказательности А.
Своевременный прием ациклических нуклеозидов позволяет прервать репликацию вируса, и в таком случае рецидив протекает в абортивной форме. Для своевременного начала приема препаратов пациентам рекомендовано всегда иметь при себе небольшое количество таблеток ациклических нуклеозидов, а в случае рецидива, на стадии предвестников заболевания, принять препарат.
Для пациентов с частотой рецидивов более 6 раз в год рекомендована пролонгированная схема приема противовирусных препаратов. По данным литературы, она эффективна у 70—80% пациентов. Для такой терапии обязательным является индивидуализированный подход, который включает оценку частоты, тяжести обострений у данного пациента, а также его индивидуальные потребности в контроле рецидивов заболевания [7—9].
Супрессивная терапия предпочтительна в случаях частого рецидивирования генитального герпеса, особенно при тяжелом течении обострений. Также подчеркивается целесообразность использования супрессивной схемы лечения при выраженных эмоциональных реакциях пациента на возобновление симптомов заболевания. Применяемые дозировки при использовании супрессивной схемы лечения зависят от клинического течения рецидивов генитального герпеса. В случае, если у пациента с данным заболеванием количество рецидивов не превышает 10 раз в год, суточная доза валацикловира должна составлять 500 мг. При количестве рецидивов более 10 в год используется суточная дозировка валацикловира 1000 мг [7—9].
Преимущества применения валацикловира:
— в отличие от других противовирусных препаратов валацикловир не приостанавливает, а блокирует размножение вируса простого герпеса;
— меньшее количество приема таблеток в сутки улучшает комплаентность терапии у пациента и уменьшает риск пропуска приема препарата, а значит, повышает эффективность лечения и снижает лекарственную нагрузку на организм;
— валацикловир сочетается с большинством лекарственных средств, не влияет на память, внимание и скорость реакции;
— не обладает тератогенными и мутагенными эффектами.
В последнее время на российском рынке появляется большое количество препаратов валацикловира. Одним из таких средств является европейский аналог валациловира компании «Actavis» — Валвир. Форма выпуска — таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в стандартной дозе 500 мг (валацикловира гидрохлорида гидрат 611, 70 мг), а также в дозе 1000 мг (валацикловира гидрохлорида гидрат 1223, 40 мг). Для изучения препарата проведено исследование его клинической эффективности у пациентов с хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекцией (ХРГВИ).
Материал и методы
Исследование проводилось у пациентов, обратившихся в клинику Института иммунологии Федерального медико-биологического агентства России в 2014 г. В основную группу вошли иммунокомпетентные пациенты (без установленного первичного иммунодефицита и ВИЧ-инфекции), мужчины и женщины старше 18 лет с клинической картиной обострения генитальной герпетической инфекции. Критериями исключения были: беременность, лактация, применение другой противовирусной или иммунотропной терапии, наличие декомпенсированных заболеваний или острых состояний, способных существенно повлиять на результат исследования.
На визите скрининга специалисты собирали анамнез заболевания, отмечая частоту и продолжительность обострений инфекции, ранее применяемое лечение. Всем пациентам были даны рекомендации по своевременному началу приема препарата валацикловир (Валвир) в течение первых 6 ч от момента появления симптомов обострения или в период продромальных симптомов.
В процессе наблюдения за пациентами, получавшими терапию в момент обострения генитального герпеса, обращали внимание на длительность и выраженность местных симптомов (зуд, боль, жжение в месте поражения), характер элементов высыпаний, площадь поражения, сроки заживления и продолжительность симптомов интоксикации.
Выраженность субъективных симптомов (зуд, боль, жжение) во время обострения оценивали в баллах по следующей шкале: 0 баллов — отсутствие жалоб, 1 балл — незначительные ощущения зуда, жжения или боли в месте высыпаний, не мешающие повседневной жизни, 2 балла — умеренно выраженные симптомы, создающие ежедневный дискомфорт, 3 балла — жалобы на выраженные субъективные ощущения в области высыпаний с иррадиацией в другие анатомические области (бедра, крестец, промежность и т. д.).
Пациенты основной группы (20 мужчин и женщин с генитальной ХРГВИ) получали препарат валацикловир (Валвир) по схеме 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. Для оценки эффективности и безопасности терапии пациентов осматривали в клинике на 1-е, 3-и, 5-е сутки лечения, а также через 14 дней после завершения терапии. В случае появления новых высыпаний пациент являлся в клинику на незапланированный визит. В группу сравнения вошли 20 пациентов, получавших терапию ацикловиром (производство Россия) по стандартной схеме — 400 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней.
Всем пациентам во время каждого визита проводили объективное обследование, включающее регистрацию следующих параметров: локализация очага поражения; площадь очага поражения (см 2 ); характеристика элементов высыпаний с указанием времени появления (гиперемия, везикулы, эрозии, начало эпителизации, полная реэпителизация).
Оценку эффективности исследуемого препарата проводили на основании следующих критериев:
— уменьшение степени тяжести клинического течения рецидива;
— время продолжительности местных симптомов (зуд, боль, жжение в области поражения);
— время, необходимое для начала эпителизации;
— время достижения полного выздоровления (полная эпителизация).
Кроме объективных данных, эффективность терапии оценивали согласно субъективным ощущениям пациента в баллах: 5 баллов — очень хорошая; 4 балла — хорошая; 3 балла — удовлетворительная; 2 балла — неудовлетворительная; 1 балл — крайне неудовлетворительная.
Побочные реакции от приема препарата оценивали согласно объективным данным и субъективным ощущениям пациента. Выраженность побочных реакций исследуемого препарата оценивали по следующей шкале в баллах: 5 баллов — не отмечается побочных эффектов; 4 балла — наблюдаются незначительные побочные эффекты, не причиняющие серьезных проблем пациенту и не требующие отмены препарата; 3 балла — отмечаются побочные эффекты, оказывающие влияние на состояние пациента, но не требующие отмены препарата; 2 балла — имеет место нежелательный побочный эффект, оказывающий значительное отрицательное влияние на состояние пациента, требующий отмены препарата; 1 балл — побочный эффект, требующий отмены препарата и применения дополнительных медицинских мероприятий.
Переносимость препарата оценивалась как лечащим врачом, так и самими пациентами согласно следующей шкале: 5 — очень хорошая, 4 — хорошая, 3 — удовлетворительная, 2 — плохая, 1 — очень плохая.
Полученные результаты были статистически обработаны методами вариационной статистики с использованием критериев Стьюдента и представлены в виде таблиц.
Результаты и обсуждение
В основную группу вошли 20 пациентов (7 мужчин и 13 женщин) в возрасте от 18 до 65 лет с клинической картиной рецидивирующего генитального герпеса (табл. 2). Клиническое течение генитальной ГВИ у пациентов основной группы характеризовалось высокой частотой обострений (до 1 раза в 1—1,5 мес), выраженными местными симптомами обострения (зуд, жжение, боль в области поражения). Группу сравнения составили 20 пациентов с аналогичной формой ГВИ, сопоставимые по полу, возрасту и характеру течения заболевания. Более 50% пациентов, вошедших в исследование, в течение последних 3—6 мес применяли только местную терапию (мазь с ацикловиром, интерфероном, растворы антисептиков) герпетических поражений в период рецидива.
Таблица 2. Характеристика пациентов, вошедших в исследование
Все пациенты, участвующие в исследовании, предъявляли жалобы на появление локальной гиперемии, отека, пузырьковых или эрозивных высыпаний, сопровождавшихся зудом, жжением, болезненностью. До лечения все больные были обследованы для идентификации типа ВПГ (1-й или 2-й) методом полимеразной цепной реакции. Положительный результат получен в 100% случаев. Приблизительно 1/3 пациентов (27,5—37,5%) имели симптомы общей интоксикации в период обострения (головная боль, повышение температуры тела до субфебрильных цифр, слабость). У 45—50% больных присутствовал болевой синдром по ходу пораженных нервов (табл. 3).
Таблица 3. Частота регистрации симптомов ГВИ перед началом лечения, абс. (%)
На фоне лечения пациентов с генитальной формой ХРГВИ Валвиром длительность рецидива и период полной эпителизации сократились в среднем с 6,4 до 3,8 сут, что достоверно отличается от аналогичных показателей у пациентов, которым был назначен ацикловир (р 
Таблица 4. Эффективность исследуемой схемы приема Валвира, сут Примечание. * — различия достоверны по сравнению с показателями группы сравнения (p
Хорошо известно, что обострение ХРГВИ вызывает появление физической боли, дискомфорта в области поражения и, как следствие, психологическое напряжение больного. Значительное сокращение периода эпителизации (полное заживление) с 6,4 до 3,8 сут на фоне приема валацикловира (Валвира) в дозе 500 мг 2 раза в сутки позволило уменьшить выраженность местных симптомов рецидива и улучшить психологический фон у пациентов в период обострения простого герпеса. При лечении ацикловиром эти показатели изменяются менее значимо с 6,7 до 4,6 дня, что составляет достоверно больший период физического и психологического дискомфорта у обследованных лиц при рецидиве инфекции. Положительным моментом является существенное сокращение продолжительности местных симптомов (зуд, боль, жжение) до 2,5 сут при приеме валацикловира (Валвира) (p