Кальцитриол что это такое

Кальцитриол

Содержание

Фармакологические свойства препарата Кальцитриол

Активный метаболит витамина D3, образуется в почках из его предшественника 25-гидроксиколекальциферола. Способствует всасыванию Ca2+ в кишечнике, регулирует костную минерализацию, стимулирует активность остеобластов.
Быстро и практически полностью абсорбируется в ЖКТ при приеме внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови при приеме внутрь в дозе 1 мкг достигается через 4–6 ч. Метаболизируется с образованием активных метаболитов. Период полувыведения — 3–6 ч, однако из-за высокой липофильности кальцитриол и его метаболиты могут частично накапливаться в жировой ткани, в связи с чем фармакологическое действие может сохраняться до 3–5 сут. Выводится с желчью. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции.

Показания к применению препарата Кальцитриол

Остеодистрофия почечного генеза (у больных с почечной недостаточностью, в том числе на фоне гемодиализа); послеоперационный и идиопатический гипопаратиреоз; псевдогипопаратиреоз; витамин D-зависимый рахит; витамин D-резистентный рахит (врожденный фосфат-диабет).

Применение препарата Кальцитриол

Внутрь, начальная суточная доза составляет 0,25 мкг. Если клинические показатели не улучшаются в течение 2–4 нед лечения, суточную дозу увеличивают на 0,25 мкг до средней (0,5–1 мкг/сут) и выше. При климактерическом остеопорозе — по 0,25 мкг 2 раза в сутки. При почечной остеодистрофии начальная суточная доза — 0,25 мкг, больным с нормальным или слегка пониженным содержанием сывороточного кальция достаточно 0,25 мкг через день. При гипопаратиреозе и рахите начальная доза — 0,25 мкг/сут (утром). При фосфат-диабете показано дополнительное назначение фосфорсодержащих препаратов. Детям назначают в дозе 0,01–0,1 мкг/кг массы тела.

Противопоказания к применению препарата Кальцитриол

Гиперкальциемия, гипервитаминоз D, почечная остеодистрофия с гиперфосфатемией, период лактации.

Побочные эффекты препарата Кальцитриол

Гиперкальциемия, анорексия, головная боль, рвота, гастралгия, кишечная колика, кальциноз мягких тканей, повышение активности печеночных трансаминаз, запоры, дистрофия, нарушение чувствительности, лихорадка, жажда, полиурия, обезвоживание, головокружение, апатия, задержка роста, инфекции мочевыводящих путей.

Особые указания по применению препарата Кальцитриол

С осторожностью назначают при туберкулезе легких (активная форма), сердечной недостаточности, гиперфосфатемии, фосфатном нефролитиазе, почечной недостаточности, саркоидозе или других гранулематозах, в пожилом возрасте (может способствовать прогрессированию атеросклероза), в период беременности, детям.
Содержание Ca2+ и креатинина следует определять через 4 нед, 3 и 6 мес после начала лечения, затем с интервалами в 6 мес. Суточная доза в 5 мкг и выше должна назначаться с большой осторожностью (клиническое обследование, а также определение содержания кальция, фосфора и активности ЩФ в крови должны проводиться 2 раза в неделю). На период лечения необходимо прекратить кормление грудью.

Взаимодействия препарата Кальцитриол

Тиазидные диуретики увеличивают риск развития гиперкальциемии. Проявляет антагонизм при взаимодействии с ГКС (противоположное влияние на всасывание Ca2+ в кишечнике). Стимуляторы микросомального окисления (фенитоин, фенобарбитал), а также колестирамин снижают концентрацию Ca2+ в сыворотке крови. Несовместим с витамином D и его производными. Повышает токсичность сердечных гликозидов. При сочетании с Mg2+ содержащими препаратами повышает риск развития гипермагниемии.

Передозировка препарата Кальцитриол, симптомы и лечение

Симптомы острого отравления: анорексия, головная боль, рвота, запоры.
Симптомы хронического отравления: дистрофия (слабость, снижение массы тела), нарушения чувствительности, лихорадка, жажда, полиурия, обезвоживание, апатия, инфекции мочевыводящих путей, очаги обызвествления во внутренних органах.
Лечение: промывание желудка или искусственная рвота для предупреждения дальнейшего всасывания препарата, диета с низким содержанием кальция, обильное питье. При увеличении костной резорбции кальцитонин способствует снижению уровня кальция в сыворотке крови. До нормализации концентрации кальция в плазме крови необходимо медицинское наблюдение. После этого терапию можно возобновить либо с применением пониженной дозы, либо той же дозы, но при больших интервалах приема препарата.

Список аптек, где можно купить Кальцитриол:

Источник

Кальцитриол (Calcitriol)

Повышает абсорбцию кальция в кишечнике, увеличивает его реабсорбцию в почках. Участвует в процессе остеогенеза, способствует минерализации костей.

Кроме того, кальцитриол участвует в поддержании тонуса скелетной мускулатуры, в проведении нервного возбуждения, модулирует иммунные реакции. Действие препарата сопровождается подавлением секреции паратиреоидного гормона, уменьшением болей в костях и мышцах.

После приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. C max в сыворотке крови достигается через 4-6 ч. Связывается со специфическими белками плазмы. Проникает через плацентарный барьер. Выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется с образованием ряда метаболитов, обладающих активностью витамина D 3 (различной степени выраженности).

T 1/2 составляет 3-6 ч, однако из-за высокой липофильности препарат и его метаболиты могут частично накапливаться в жировой ткани, в связи с этим фармакологическое действие может сохраняться до 3-5 сут. Выводится с желчью, частично подвергается энтерогепатической рециркуляции.

У больных, находящихся на гемодиализе, концентрация кальцитриола в сыворотке крови снижена, а его C max достигается через более длительный период времени.

В отдельных случаях: симптомы гиперкальциемии и гиперкальциурии: тошнота, рвота, запор, боли в животе, анорексия, вялость, головная боль, сонливость, апатия. У пациентов с нормальной функцией почек хроническая гиперкальциемия может привести к повышению уровня креатинина в сыворотке крови.

В единичных случаях: кальцификация мягких тканей (особенно при наличии гиперкальциемии и гиперфосфатемии).

При применении кальцитриола не следует назначать другие препараты витамина D, включая его производные.

Пациента следует предупредить о том, что во время приема кальцитриола нельзя употреблять в значительном количестве пищевые продукты, обогащенные витамином D (в т.ч. сливочное масло, яйца).

С целью предупреждения гиперкальциемии дозу рассчитывают с учетом реакции пациента на лечение и подбирают индивидуально. Эффективность лечения обеспечивается определением адекватной ежедневной дозы кальция, включая при необходимости, изменения в диете, а также прием препаратов и добавок, содержащих кальций.

Вероятность возникновения гиперкальциемии выше у пациентов с почечной недостаточностью, гиперпаратиреозом или находящихся на гемодиализе.

При одновременном назначении барбитуратов или противосудорожных препаратов может потребоваться увеличение дозировки кальцитриола.

Больным с нормальной функцией почек, принимающим кальцитриол, следует избегать обезвоживания (требуется обеспечить достаточное потребление жидкости).

В период лечения необходимо регулярно контролировать уровень кальция и неорганических фосфатов в плазме крови и моче, особенно у пациентов с почечной остеодистрофией, а также находящихся на длительном постельном режиме (в частности, после операции).

Пациентам, находящимся на гемодиализе и получающим кальцитриол, не следует назначать дигоксин, антацидные средства.

При одновременном применении кальцитриола с препаратами наперстянки повышается риск развития аритмии, с препаратами, содержащими магний (например, антацидами) – гипермагниемии.

Применение лекарственных средств, являющихся индукторами печеночных ферментов (в т.ч. фенитоин, фенобарбитал), может вызывать усиление метаболизма кальцитриола и снижение его концентрации в сыворотке крови (при одновременном применении могут потребоваться более высокие дозы кальцитриола).

Колестирамин может уменьшать всасывание кальцитриола из ЖКТ.

Применение кальцитриола одновременно с тиазидоподобными диуретиками может повышать риск развития гиперкальциемии.

Источник

Кальцитриол: новые возможности известного соединения

Кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол) – метаболит витамина D (ВД), образующийся путем присоединения к нативному ВД двух гидроксильных групп (ОН) в 1 и 25 положении. Термином «витамин D» объединяют группу сходных по химическому строению (сексостероиды) нескольких форм ВД (D₁— D₅), из которых только D₂ и D₃ нашли широкое клиническое применение при различной патологии человека.

Открытие и уточнение механизмов действия ВД тесно связано с историей рахита, первое достоверное описание которого относится к середине XVII века, хотя инвалидизирующиие изменения скелета, связанные с недостаточным пребыванием на солнце по религиозным и другими соображениями, были известны еще в глубокой древности. В последней четверти XIX века данные аутопсий, проведенных в Бостоне и Лейдене, свидетельствовали, что у 80-90% умерших детей имелись признаки рахита. В 1822 г. J. Sniadecki распознал важность пребывания на солнце для лечения и предупреждения рахита, а T. Palm (1890) лечил рахит солнечными ваннами.

Экспериментальное изучение ра­хита началось в начале ХХ века, когда B. Mellanby и соавт. воспроизвели рахит у собак и лечили животных маслом печени трески. Ультрафиолетовое облучение продуктов, например, молока, усиливало его антирахитическое свойства. Аналогичный эффект достигался скармливанием коровам облученных ультрафиолетом дрожжей. Проведенные исследования позволили установить, что существуют 2 основные формы ВД: витамин D₃ (холекальциферол) и витамин D₂ (эргокальциферол). Источником холекальциферола являются животные продукты – рыбий жир, печень, яйца и т.д. Частично D₃ образуется в коже человека из 7 дегидрохолестерина под влиянием ультрафиолета, причем за ультрафиолетовые лучи конкурирует кожный меланин и людям с темной кожей необходима более длительная ультрафиолетовая экспозиция, чем белокожим, для выработки равного количества холекальциферола. У пожилых людей кожная продукция D₃ снижена на 70% по сравнению с молодыми. В силу этого пожилым и темнокожим людям в физиологических условиях необходимо увеличивать потребление пищевого холекальциферола.

Эргокальциферол образуется из эргостерола под влиянием ультрафиолетового облучения. Эргостерол является основным компонентом мембран растительных клеток, выполняя ту же функцию, что и холестерин у животных и человека.

В организме человека и других млекопитающих витамины D₂ и D₃ включаются в хиломикроны, поступают в лимфатическую систему и в дальнейшем в циркуляцию, связываясь с белком-переносчиком (ДВП). В печени оба соединения подвергаются гидроксилированию (присоединению группы ОН к атому углерода в 25 положении) с участием 25-гидроксилазы. 25(ОН) D (кальцидиол) – основная циркулирующая форма ВД, период полувыведения которого равен 14 дням, отражающая запасы ВД в организме, и концентрация которого коррелирует с развитием рахита у детей, остеомаляции у взрослых и вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) у больных с ХПН. Комплекс 25(ОН) D-ДВП, профильтровавшись в почечных клубочках, связывается с мегалином плазменных мембран проксимальных канальцев и поступает в клетки канальцевого эпителия. В митохондриях 25(ОН) D высвобождается из связи с ДВП и конвертируется 1α-гидроксилазой в 1,25(ОН)₂ D₃-кальцитриол, являющийся активной формой ВД, участвующей в различных биологических реакциях и в регуляции минерального гомеостаза у здорового человека и больных ХБП.

Совместно с паратгормоном (ПТГ) кальцитриол обеспечивает стабильный уровень кальция в крови, повышая абсорбцию Са 2+ в желудочно-кишечном тракте, и способствует высвобождению кальция из скелета за счет усиления остеокластической резорбции, а также усиливает всасывание фосфата в кишечнике путем транслокации Na/Pi переносчика фосфата IIв типа из цитоплазмы на апикальную мембрану энтероцитов. В почках кальцитриол усиливает экспрессию мегалина в проксимальных канальцах, супрессирует активность 1α-гидроксилазы и активирует 24-гидроксилазу, контролируя собственный гомеостаз, усиливает ПТГ-зависимую реабсорбцию кальция в канальцах, в костной ткани способствует дифференциации и созреванию остеокластов. Реагируя с VDR на паращитовидных железах (ПЩЖ), кальцитриол влияет на пролиферацию клеток железы и контролирует секрецию ПТГ.

Перечисленные эффекты кальцитриола осуществляются его взаимодействием со специфическими рецепторами (VDR) и комплексированием этой структуры с RXR (Х рецептором ретиноидной кислоты). Образовавшийся комплекс (кальцитриол-VDR-RXR) поступает в ядро клеток, например, энтероцитов, где реагирует с D-респонсивным элементом (VDRE). Результатом взаимодействия является экспрессия на апикальной мембране энтероцитов Ca-каналов, по которым кальций входит в энтероцит и с участием кальций связывающего белка (калбиндина 9К) быстро преодолевает внутриклеточные пространства и поступает в циркуляцию; одновременно усиливается транскрипция генов и синтез остеокальцина, остепонтина, щелочной фосфатазы и снижается продукция провоспалительных цитокинов (интерлейкина-2 и интерлейкина-12), пептидов, родственных ПТГ.

При пищевом дефиците кальция ВД взаимодействует с VDR на остеобластах, индуцируя на плазменной мембране клеток экспрессию RANKL (лиганда рецептора активатора ядерного фактора (NF-κВ). Рецептор активатор NF-kВ (RANK) плазменной мембраны преостеокластов, взаимодействует с RANKL, ускоряя дифференцировку преостеокластов в зрелые остеокласты. Последние, продуцируя HCl и коллагеназы, растворяют матрикс костной ткани, высвобождая кальций и фосфор в циркуляцию, поддерживая постоянный уровень кальция в крови. Таким образом, основной физиологической функцией ВД является поддержание нормального содержания в крови фосфора и кальция, необходимого для минерализации скелета, обеспечения метаболических функций, включая проведение возбуждения по нервам.

Традиционными органами-ми­шенями для кальцитриола считают скелет, желудочно-кишечный тракт, почки, ПЩЖ, однако VDR обнаружены также в миокарде, мышцах, головном мозге, поджелудочной железе, гонадах и т.д., свидетельствуя о многочисленных регуляторных функциях этого метаболита ВД. Геномные эффекты кальцитриола реализуются в сроки от нескольких часов до нескольких дней. К негеномным эффектам, развивающимся в интервале от нескольких минут до нескольких часов, относят быстрое интестинальное увеличение абсорбции кальция (транскальтахия), повышение секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, открытие Са и Cl каналов остеобластов, усиление миграции эндотелиальных клеток. Считают, что негеномные эффекты кальцитриола осуществляются через VDR, присутствующими на апикальной мембране клеток.

Взаимодействие кальцитриола с VDR на клетках ПЩЖ снижает экспрессию мРНК ПТГ, уменьшая тем самым синтез и секрецию ПТГ, и подавляет гиперплазию клеток ПЩЖ. На фоне прогрессирующих нефропатий, протекающих с гипокальциемией и гиперфосфатемией, на клетках ПЩЖ увеличивается экспрессия трансформирующего фактора роста альфа (ТФР-α) и его рецептора и рецептора эпидермального фактора роста (ЭФР), вызывающих гиперплазию клеток ПЩЖ и повышающих секрецию ПТГ. Кальцитриол индуцирует образование внутриклеточных ингибиторов (р21 и р27), прерывающих сигнал на активацию ТФР-α/ЭФР (1).

У больных с ХБП нарушаются все звенья регуляции фосфорно-кальциевого обмена, включая снижение продукции кальцитриола. Основной причиной снижения образования 1,25(ОН)₂D₃ является деструкция мест его образования в области почечных проксимальных канальцев, но одновременно под влиянием гиперфосфатемии, развивающейся вследствие уменьшения экскреции фосфата почками и повышения в крови уровня фактора роста фибробластов (FGF23), снижается активность 1α-гидроксилазы, конвертирующей 25ОНД в 1,25 (ОН)₂ D ₃. Помимо почек кальцитриол синтезируется активированными макрофагами, с чем ассоциирована гиперкальцемия при саркоидозе, и в плаценте, однако макрофагальная продукция не компенсирует дефицит кальцитриола у больных с заболеванием почек, что нарушает всасывание кальция в кишечнике и перманентную гипокальцемию. Последняя наряду с гиперфосфатемией является триггером развития вторичного гиперпаратиреоза (ВПТГ) – самой частой формой ренальной остеодистрофии.

Повышение концентрации ПТГ в крови больных ХБП отмечается при величине клубочковой фильтрации ≤ 60мл/мин и увеличивается по мере прогрессирования нефропатии. Под влиянием секретируемого в избытке ПТГ в костях образуются полости резорбции, выполненные неорганизованным остеоидом, при минерализации которого образуется неупорядочная кость (woven lone), склонная к длительно неконсолидирующимся переломам. При пролонгированном течении ВГПТ развивается фиброз трабекулярной кости (фиброзивный остеит), а высвобождающийся в результате резорбции костной ткани кальций при недостаточно жестком контроле гиперфосфатемии вызывает отложения фосфата кальция в различных органах и тканях, в том числе в стенках сосудов, включая коронарные, и клапанах сердца, усугубляя сердечно-сосудистую морбидность и летальность. Наиболее выраженные проявления ВГПТ наблюдаются у больных на заместительной почечной терапии, однако профилактику и лечение ВГПТ необходимо начинать на ранних стадиях ХБП.

Лечение ВГПТ включает контролирование гиперфосфатемии (назначение фосфатсвязывающих гелей) и гипокальцемии (кальцитриол и другие активаторы VDR), назначение по строгим показаниям кальциймиметиков, коррекцию ацидоза, усиливающего мобилизацию кальция из скелета.

Доза кальцитриола, лечебное применение которого началось еще в 1972 г. (2), колеблется от 0,25 мкг или через 1 день у больных с начальной ХПН до 1,5 мкг/сут. у пациентов на ЗПТ. У последних препарат можно назначать ежедневно или в удвоенной дозе через день или 2 раза в неделю, что обеспечивает такое же снижение интактного ПТГ (иПТГ), как и ежедневный прием, но урежает эпизоды гиперкальцемии. Еще более эффективным считается внутривенное введение кальцитриола. Мета-анализ 21 клинического исследования по пероральному и внутривенному применению кальцитриола в дозе от 2,0 до 7,4 мкг/нед. продемонстрировал более быструю и более глубокую супрессию продукции ПТГ при внутривенном введении препарата (3). При пероральном приеме биодоступность кальцитриола не превышает 50%, а побочные реакции развиваются чаще.

Кальцитриол повышает абсорбцию кальция в тонком кишечнике и поэтому его назначение сочетают с дополнительным приемом кальция (500-1000 мг/сут.), что особенно важно для больных с преддиализной ХПН, находящихся на диете с ограничением белка и, соответственно, кальция. Одновременно с кальцием кaльцитриол увеличивает всасывание в желудочно-кишечном тракте фосфата, которым особенно богаты мясо, рыба, молочные продукты. Повышение в крови уровня фосфора стимулирует продукцию ПТГ и индуцирует метастатическую кальцификацию. Поэтому коррекция гиперфосфатемии является важнейшим элементом профилактики и лечения ВГПТ.

Помимо традиционных органов-мишеней, регулирующих фосфор­но-кальциевый обмен, ВД, точнее кальцитриол, исторически длительно считавшийся антирахитическим фактором, взаимодействуя со специфическими рецепторами, контролирует множество биологических процессов в организме.

D-гормон влияет на сер­деч­но-сосудистую, ренин-ангио­тензи­но­вую, мышечную, кроветворную системы, процессы дифференциации, пролиферации и апоптоза, благодаря чему витамин D с успехом используется для лечения псориаза, различных злокачественных образований, аутоиммунных заболеваний и т.д. D-гормон супрессирует продукцию в миокарде коллагена I типа, скопления которого в первую очередь подвержены кальцификации (4), ингибирует образование факторов кальцификации – матриксного Gla-протеина и Runx2/Gbfal (5) и повышает экспрессию ингибиторов кальцификации – МВР2, β-катенина, интерлейкина-6. Подавляя образование и секрецию ПТГ, кальцитриол смягчает негативное влияние ПТГ на сердечно-сосудистую систему, эндотелиальную дисфункцию, ГЛЖ, развитие фиброза миокарда (6), пролиферацию гладкомышечных клеток (7). У нокаутных по VDR мышей ренин-ангиотензивная система (РАС) гиперактивна, что вызывает ГЛЖ, в то время как у животных, получавших D гормон, эти изменения отсутствуют, как и повышение продукции атриального натрийуретического пептида (АНП) кардиомиоцитами, обработанными эндотелином-1 (8). Лечение кальцитриолом уменьшает ГЛЖ как у животных со спонтанной гипертензией, так и у больных на программном гемодиализе (9).

В общей популяции дефицит витамина D сочетается с сердечно-сосудистой патологией (10), а применение витамина D модифицирует такие факторы риска как резистентность к инсулину, метаболический синдром, ожирение, склонность к тромбозам (11). Обеспеченность в популяции витамином D ассоциируется с более низкими цифрами артериального давления (АД) (12).

VDR обнаружены на В и Т лимфоцитах и дефицит ВД сопровождается снижением Т-клеточного иммунитета (уменьшение числа натуральных Т киллеров, продукции γ-интерферона, ИЛ-2) (13), в то время как восполнение дефицита ВД нормализует иммунный ответ (14).

Кальцитриол блокирует у животных обострения рецидивирующего энцефаломиелита, являющегося моделью рассеянного склероза, и профилактирует и даже излечивает у крыс аутоиммунный диабет I типа, предупреждая деструкцию островковых клеток поджелудочной железы. Отмечено благоприятное влияние кальцитриола на течение волчаночного нефрита, воспалительных заболеваний кишечника, ревматоидного артрита (15) и отторжение трансплантата (16).

У больных с терминальной уремией различные инфекции встречаются во много раз чаще, чем в популяции, являясь второй основной причиной (после сердечно-сосудистых осложнений) летальных исходов. Помимо ассоциированных с сосудистым доступом осложнений, диализные больные подвержены респираторным инфекциям. Кателицидины представляют собой семейство антимикробных пептидов, являющихся частью системы врожденного иммунитета, активных в отношении грамположительных и грамотрицательных микробов, вирусов и грибов. У человека обнаружен только один из этих пептидов (hCAP 18-cathelicidin autimicrolal peptide), обозначаемый LL-37 по своему активному фрагменту (17). Ген человека, кодирующий hCAP18, транскрипционально регулируется VDR и назначение кальцитриола усиливает in vitro продукцию hCAP18 во многих органах и тканях. У больных на гемодиализе с низким уровнем циркулирующего hCAP18 повышен риск инфекционных осложнений (18).

VDR экспрессированы на клетках скелетных мышц у животных и человека, а у мышей, нокаутных по VDR, наряду с изменением структуры (укорочение) мышечных волокон, наблюдаются гипокальциемия, гиперфосфатемия, усиленная продукция патологически измененных мышечных белков (myf5, миогенина, изоформ легких цепей миозина). У лиц старческого возраста число VDR мышечной ткани прогрессивно сокращается, однако кальцитриол возможно способен замедлить возрастные изменения мышц (24).

Кальцитриол и другие метаболиты витамина D, благодаря влиянию на активность РАС, могут усиливать эритропоэтический ответ на рчЭРП, а, уменьшая протеинурию, замедлять прогрессирование ХПН. На фоне лечения кальцитриолом крыс с субтотальной нефрэктомией у животных замедлялось развитие гломерулосклероза (20).

Многие эффекты кальцитриола воспроизводимы его предшествующим метаболитом 25(OH)D, являющимся также субстратом для lα-гидроксилазы, и др. метаболитами. Активность 25ОНD₃ в 1000 раз меньше, чем 1,25(ОН)₂D₃, однако он оказывает схожие с кальцитриолом эффекты, поскольку его концентрация в сыворотке в 1000 выше (30 мкг/л), компенсируя в определенной степени низкое сродство 25(ОН)D₃ к VDR.

Содержание 25(ОН)D₃ в крови считается индикатором запасов витамина D в организме. У пожилых здоровых людей уровень 25(ОН)D₃

Источник

Рокальтрол : инструкция по применению

Состав

Одна капсула содержит:

Описание

Капсулы 0.25 мкг: мягкие желатиновые капсулы овальной формы, непрозрачные; одна половина капсулы от коричнево-оранжевого до красно-оранжевого цвета, другая половина капсулы от белого до серо-желтого или серо-оранжевого цвета; длина 9.1-10.2 мм; диаметр 6.3-7.3 мм.

Содержимое капсул: прозрачная маслянистая жидкость от бесцветного до слегка желтоватого, слегка коричневатого или слегка коричнево-желтоватого цвета.

Показания к применению

Почечная остеодистрофия у пациентов с хронической почечной недостаточностью, в частности, находящихся на гемодиализе.

Витамин-D-резистентный рахит с гипофосфатемией.

Способ применения и дозировка

Стандартный режим дозирования

Оптимальную ежедневную дозу препарата Рокальтрол® нужно тщательно подбирать для каждого пациента в зависимости от содержания кальция в сыворотке. Лечение препаратом Рокальтрол® всегда нужно начинать с рекомендованной дозы и повышать ее только при тщательном контроле уровня кальция в сыворотке.

После определения оптимальной дозировки препарата Рокальтрол® необходимо контролировать уровень кальция в сыворотке ежемесячно (или согласно рекомендациям по отдельным показаниям). Забор крови для оценки концентрации кальция в сыворотке следует проводить без использования жгута.

Как только уровень содержания кальция в сыворотке на 1мг /100 мл (0,25 ммоль/л) превысит норму (9-11мг / 100 мл, соответственно, 2,25-2,75 ммоль/л) или креатинин сыворотки превысит 120 мкмоль/л, прием препарата Рокальтрол® следует немедленно прекратить до нормализации уровня кальция в крови.

При гиперкальциемии уровень кальция и фосфатов в сыворотке необходимо определять ежедневно. После их нормализации лечение препаратом Рокальтрол® можно продолжить, уменьшив прежнюю ежедневную дозу на 0,25 мкг.

Необходимым условием для оптимального действия препарата Рокальтрол® является достаточное, но не избыточное, поступление кальция на момент начала лечения.

Может потребоваться прием добавок, содержащих кальций, которые следует применять согласно последним научным рекомендациям.

Вследствие улучшения всасывания кальция в желудочно-кишечном тракте отдельным пациентам на фоне приема препарата Рокальтрол® может быть снижено дополнительное назначение кальция. Пациентам, склонным к гиперкальциемии, может потребоваться, при необходимости, уменьшение дозы кальция или полный отказ от его дополнительного приема.

Дозирование в особых случаях

Рекомендуемая доза составляет 0,25 мкг два раза в сутки; капсулы следует принимать, не разжевывая.

Содержание кальция и креатинина в сыворотке необходимо определять через 4 недели, через 3 месяца и 6 месяцев после начала лечения, затем каждые 6 месяцев.

Почечная остеодистрофия (пациенты на диализе)

Начальная суточная доза составляет 0,25 мкг. Пациентам с нормальным или только слегка пониженным уровнем сывороточного кальция достаточно дозы 0,25 мкг через день. Если в течение двух-четырех недель биохимические показатели и клиническая картина не улучшаются, суточную дозу следует увеличивать на 0,25 мкг в сутки с интервалами в 2-4 недели. В течение этого периода следует определять уровень сывороточного кальция не реже двух раз в неделю. У большинства пациентов терапевтический эффект наступает при суточной дозе 0,5-1,0 мкг.

При одновременном приеме барбитуратов или противосудорожных препаратов может потребоваться корректировка дозы.

У пациентов, рефрактерных к непрерывной терапии, эффективна ударная пероральная терапия препаратом Рокальтрол® в начальной дозе 0,1 мкг на килограмм массы тела два-три раза в неделю на ночь. Максимальная суммарная доза не должна превышать 12 мкг в неделю.

Гипопаратиреоз и рахит

Рекомендуемая начальная доза препарата Рокальтрол® составляет 0,25 мкг в сутки утром. Если улучшение биохимических показателей и клинической картины не наблюдается, дозу можно увеличивать с интервалом в две-четыре недели. В течение этого периода следует определять сывороточный кальций не реже двух раз в неделю.

У пациентов с гипопаратиреозом иногда могут наблюдаться нарушения всасывания; в таких случаях может потребоваться увеличение суточной дозы препарата Рокальтрол®.

Лица пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста специальной коррекции дозы не требуется. Необходимо придерживаться общих рекомендаций по контролю уровня кальция и креатинина в сыворотке.

Безопасность и эффективность капсул кальцитриола у детей изучены недостаточно, чтобы дать рекомендации по режиму дозирования.

Противопоказания

Рокальтрол® (или лекарственные препараты этой группы) противопоказаны при:

любых заболеваниях, сопровождающихся гиперкальциемией;

гиперчувствительности к активному веществу или к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;

признаках нежелательного эффекта приема витамина D.

Меры предосторожности

Существует тесная взаимосвязь между приемом препарата Рокальтрол® и развитием гиперкальциемии. По данным исследований, у 40% пациентов с почечной остеодистрофией при приеме препарата Рокальтрол® развилась гиперкальциемия. Резкое увеличение поступления кальция вследствие изменения режима питания (например, увеличения потребления молочных продуктов) или неконтролируемого приема препаратов кальция может провоцировать гиперкальциемию. Следует официально предупредить пациентов и членов их семей о необходимости строгого соблюдения привычного режима питания и проинструктировать о симптомах возможной гиперкальциемии.

Как только содержание кальция в сыворотке на 1 мг/100 мл (0,25 ммоль/л) превысит норму (9-11 мг / 100 мл, соответственно, 2250-2750 мкмоль/л) или креатинин сыворотки превысит 120 мкмоль/л, прием препарата Рокальтрол® следует немедленно прекратить до нормализации уровня кальция в крови (см. «Способ применения и дозировка»).

Иммобилизированные пациенты, например, после хирургических вмешательств, особенно подвержены риску гиперкальциемии.

У пациентов с нормальной функцией почек хроническая гиперкальциемия может сопровождаться увеличением сывороточного креатинина.

У пациентов с почечно-каменной болезнью в анамнезе или с заболеваниями коронарных сосудов лечение препаратом Рокальтрол® следует проводить с особой осторожностью.

Кальцитриол повышает уровень неорганических фосфатов в сыворотке. Если для пациентов с гипофосфатемией этот эффект является желательным, то пациенты с почечной недостаточностью должны соблюдать особую осторожность в связи с риском эктопического кальцифицирования. В таких случаях необходимо поддерживать уровень фосфатов в плазме крови на нормальном уровне (2-5 мг /100 мл или 0,65-1,62 ммоль/л) за счет перорального приема препаратов, связывающих фосфаты, например, гидроксида алюминия или карбоната алюминия, а также за счет соблюдения диеты с низким содержанием фосфора.

Необходимо следить за тем, чтобы значение произведения, полученное путем умножения содержания кальция и фосфата в сыворотке (Са × Р), не превышало 70 мг2/дл2.

Пациенты с витамин-D-резистентным (наследственным гипофосфатемическим) рахитом должны на фоне лечения препаратом Рокальтрол® продолжать пероральный прием фосфатов. Но следует иметь в виду, что возможная стимуляция всасывания фосфатов в кишечнике может уменьшить потребность в их поступлении извне.

Необходимо регулярно проводить такие лабораторные исследования, как определение уровня кальция, фосфора, магния и щелочной фосфатазы в сыворотке, а также содержания кальция и фосфора в суточной моче. В начальной фазе лечения препаратом Рокальтрол® содержание кальция в сыворотке следует определять не реже двух раз в неделю (см. «Способ применения и дозировка»).

Кальцитриол является одним из самых эффективных доступных метаболитов витамина D, поэтому во время лечения препаратом Рокальтрол® необходимо отказаться от приема других препаратов с содержанием витамина D, чтобы не допустить развития гипервитаминоза D.

При переходе с лечения эргокальциферолом (витамин D2) на кальцитриол может пройти несколько месяцев до восстановления прежнего уровня эргокальциферола в крови (см. «Передозировка»).

Пациенты с нормальной функцией почек, принимающие Рокальтрол®, должны избегать обезвоживания. Им необходимо потреблять достаточное количество жидкости.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Необходимо строго соблюдать режим питания в отношении дополнительного потребления кальция, избегая неконтролируемого приема дополнительных лекарственных препаратов, содержащих кальций.

Одновременный прием тиазидных диуретиков повышает риск гиперкальциемии у пациентов с гипопаратиреозом. Для пациентов, принимающих гликозиды наперстянки, необходимо очень тщательно подбирать дозировку кальцитриола, так как гиперкальциемия у таких больных может привести к сердечной аритмии.

Существует функциональная несовместимость между аналогами витамина D и кортикостероидами; аналоги витамина D стимулируют всасывание кальция, а кортикостероиды блокируют его.

Пациентам, находящимся на постоянном диализе, в период лечения кальцитриолом нельзя принимать лекарственные препараты, содержащие магний (например, антациды), так как они могут вызвать гипермагниемию.

Кальцитриол влияет на транспорт фосфатов в кишечнике, почках и костях, поэтому при приеме препаратов, связывающих фосфаты, следует ориентироваться на содержание фосфатов в сыворотке крови (норма: 2-5 мг /100 мл или 0,6-1,6 ммоль/л).

Пациенты с витамин-D-резистентным (семейным гипофосфатемическим) рахитом должны продолжать пероральный прием фосфатов. Но при этом следует учитывать, что возможная стимуляция всасывания фосфатов в кишечнике под действием кальцитриола может уменьшить потребность в их поступлении извне.

Комплексообразующие вещества желчных кислот, такие как колестирамин и севеламер могут ограничивать всасывание жирорастворимых витаминов в кишечнике и, следовательно, нарушить всасывание кальцитриола в кишечнике.

Беременность и лактация

В ходе экспериментов на животных была установлена токсичность препарата для плода (см. «Доклинические данные»).

Поступающий извне кальцитриол может попадать в грудное молоко.

В связи с возможностью развития гиперкальциемии у матери и нежелательного воздействия препарата Рокальтрол® на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, грудное вскармливание в период приема препарата Рокальтрол® допускается только при условии регулярного контроля уровня сывороточного кальция у матери и ребенка.

Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами

На основании фармакодинамического профиля предполагается, что данный препарат является безопасным и поэтому его отрицательное влияние на способность к выполнению вышеназванных видов деятельности маловероятно.

Побочное действие

Приведенный ниже список побочных действий составлен на основе клинических исследований приема препарата Рокальтрол® и изучения данных постмаркетингового применения.

Наиболее часто упоминаемым побочным эффектом является гиперкальциемия.

Побочные эффекты сгруппированы по органам и системам организма, а также по частоте возникновения. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥1/100 до 6 мг / 100 мл или >1,9 ммоль/л может образоваться кальциноз, который хорошо виден на рентгеновском снимке.

В связи с коротким периодом биологического полураспада кальцитриола, согласно исследованиям фармакокинетики, нормализация повышенного содержания кальция в сыворотке происходит в течение нескольких дней после снижения дозировки, то есть намного быстрее, чем при лечении препаратами витамина D3.

Возможные симптомы хронической гиперкальциемии: мышечная слабость, снижение веса, нарушение чувствительности, пирексия, чувство жажды, полиурия, полидипсия, дегидратация, апатия, торможение роста, инфекции мочевыводящих путей, и очень редко эктопический кальциноз и панкреатит как последствия гиперкальциемии.

Реакции гиперчувствительности, включая сыпь на коже, эритему, зуд, крапивницу и очень редко тяжелые эритематозные изменения кожи, могут возникать у лиц с повышенной чувствительностью.

Передозировка

Лечение бессимптомной гиперкальциемии

См. «Специальный режим дозирования».

Кальцитриол является метаболитом витамина D, поэтому симптомы его передозировки аналогичны симптомам передозировки витамина D. Прием высоких доз кальция и фосфата в сочетании с препаратом Рокальтрол® может вызвать похожие симптомы. Необходимо следить за тем, чтобы значение произведения, полученного путем умножения содержания кальция и фосфата в сыворотке (Са × Р), не превышало 70 мг2/дл2. Повышенное содержание кальция в диализате может привести к гиперкальциемии.

Симптомы острой интоксикации витамином D

Анорексия, головные боли, рвота, запоры.

Симптомы хронической интоксикации

Дистрофия (слабость, снижение веса), сенсорные нарушения, иногда температура и чувство жажды, полиурия, дегидратация, апатия, задержка роста и инфекции мочевыводящих путей. Наступает гиперкальциемия с метастатическим кальцинозом коры почек, миокарда, легких, поджелудочной железы.

Для лечения случайной передозировки можно применять следующие меры: немедленное промывание желудка или вызов рвоты для предупреждения дальнейшего всасывания. Прием парафинового масла для стимулирования фекального выведения.

Показано неоднократное повторное определение содержания кальция в сыворотке. В случае сохранения повышенного уровня сывороточного кальция можно назначить прием фосфатов и кортикостероидов, а также принять меры для соответствующего форсированного диуреза.

Витамин D и его аналоги. Код ATX: А11СС04

Основная функция кальцитриола как регулятора баланса кальция, к которой относится также стимуляция активности остеобластов костной системы, дает серьезные фармакологические основания для его терапевтического эффекта при постменопаузальном остеопорозе.

У пациентов с выраженной почечной недостаточностью производство эндогенного кальцитриола, соответственно, ограничено или даже полностью отсутствует. Этот дефицит играет важную роль в возникновении почечной остеодистрофии.

Пероральный прием препарата Рокальтрол® приводит к нормализации сниженного всасывания кальция в кишечнике, гипокальциемии, повышенного содержания щелочной фосфатазы в сыворотке у пациентов с почечной остеодистрофией. Рокальтрол® уменьшает боли в костях и мышцах, а также устраняет гистологические изменения, происходящие при фиброзном остеите и других нарушениях минерализации.

У пациентов с послеоперационным и идиопатическим гипопаратиреозом и псевдогипопаратиреозом прием препарата Рокальтрол® уменьшает гипокальциемию и ее клинические проявления.

У пациентов с витамин-D-зависимым рахитом концентрация кальцитриола в сыворотке крови низкая или полностью отсутствует. Учитывая недостаточный эндогенный синтез кальцитриола в почках, прием препарата Рокальтрол® может рассматриваться у таких пациентов как заместительная терапия.

У пациентов с витамин-D-резистентным рахитом и гипофосфатемией с низким содержанием кальцитриола в плазме крови Рокальтрол® способствует тубулярной элиминации фосфатов и при одновременном приеме фосфатов нормализует структуру костей.

Назначение препарата Рокальтрол® эффективно и при других формах рахита, например, вызванных неонатальным гепатитом, атрезией желчных путей, цистинозом, а также алиментарной недостаточностью кальция и витамина D.

В слизистой оболочке кишечника человека существует протеин, связывающий рецептор кальцитриола. Он дополнительно указывает на то, что кальцитриол также воздействует на почки и паращитовидные железы. Доказано, что кальцитриол повышает всасываемость кальция в кишечнике у крыс с острой уремией.

Почки пациентов с уремией не в состоянии синтезировать достаточное количество кальцитриола, активного гормона, образованного из предшественника витамина D. Возникающая в результате гипокальциемия и вторичный гиперпаратиреоз являются основными причинами заболевания костей, обусловленных нарушениями обмена веществ на фоне почечной недостаточности.

Однако на этот процесс могут влиять и другие токсичные для костей вещества, которые при уремии образуются в большом количестве (например, алюминий).

Полезный эффект препарата Рокальтрол® при почечной остеодистрофии, предположительно, может привести к устранению гипокальциемии и вторичного гиперпаратиреоза. Дополнительные положительные эффекты препарата Рокальтрол® неизвестны.

Пиковые концентрации в плазме после перорального приема однократной дозы 0,25-1,0 мкг препарата Рокальтрол® достигаются в течение 2-6 часов.

Кальцитриол и другие метаболиты витамина D при транспортировке в крови связаны с определенными белками плазмы.

Гидроксилирование и окисление кальцитриола происходит в почках и печени под действием изофермента цитохрома Р450 CYP24A1.

Были обнаружены разные метаболиты с разной степенью активности витамина D.

Период полураспада для элиминации кальцитриола из сыворотки был определен в диапазоне 5-8 часов. Кинетика выведения и всасывания кальцитриола представляет собой линейную кривую в очень широком диапазоне дозирования, при котором однократная доза для орального приема составляет до 165 мкг. Продолжительность фармакологического действия однократной дозы кальцитриола составляет 4 дня. Кальцитриол выделяется с желчью и участвует в кишечно-печеночной циркуляции.

Кинетика у особых групп пациентов

У пациентов, страдающих нефротическим синдромом или находящихся на гемодиализе, содержание кальцитриола в сыворотке уменьшалось, максимальная концентрация была достигнута через продолжительное время.

Исследования репродуктивной токсичности у крыс показали, что суточные пероральные дозы до 300 нг на килограмм массы тела (30-кратное превышение обычной дозировки для человека) не оказывали негативного воздействия на репродуктивную функцию. У кроликов, наряду с признаками эмбриотоксичности, наблюдались аномалии плода (скелетные и висцеральные пороки) в двух пометах при пероральном приеме токсичной для матери суточной дозы 300 нг на килограмм массы тела. Аномалии были также обнаружены в помете при приеме суточной дозы 80 нг на килограмм массы тела, но при суточной дозе 20 нг на килограмм массы тела (что в два раза превышает обычную дозировку для человека) они отсутствовали. Хотя выявленные изменения не являются статистически значимыми, влияние кальцитриола не следует исключать.

Упаковка

По 10 капсул в блистер из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. По 3 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги. Хранить блистеры в картонной пачке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Владелец Регистрационного удостоверения

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

Каталент Германия Эбербах ГмбХ, Германия

Catalent Germany Eberbach GmbH, Gammelsbacher Str. 2, 69412 Eberbach, Germany

В случае поставок и реализации на территории Республики Беларусь претензии потребителей направлять на адрес ИООО «Рош Продактс Лимитед»:

220073, г. Минск, 1-й Загородный пер., 20, 8-й этаж, кабинет 20.

Тел. (017) 256 23 08; факс (017) 256 23 06.

Источник