Изменение дозы в ходе цикла терапии
Коррекция дозы в ходе следующего цикла терапии
Продолжать в той же дозе
Продолжать в той же дозе
Прервать терапию до разрешения до степени 0-1
Полностью прекратить терапию
Прервать терапию до разрешения до степени 0-1
Полностью прекратить терапию
Полностью прекратить терапию ИЛИ, если врач считает, что в интересах пациента лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1
Источник
Капецитабин (150 мг)
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг и 500 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество- капецитабин – 150 мг или 500 мг
*состав Опадрая розового 03A84408: гипромелоза, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид (III) красный (Е172), железа оксид(II) желтый (Е171)
**состав Опадрая розового 03A84598: гипромелоза, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид (III) красный (Е172), железа оксид(II) желтый (Е171)
Описание
Таблетки капсуловидной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой светло-розового с желтоватым оттенком цвета, с гравировкой «6» на одной стороне и «Н» на другой стороне (для дозировки 150 мг).
Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового с желтоватым оттенком цвета, с гравировкой «3» на одной стороне и «Н» на другой стороне (для дозировки 500 мг).
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Пиримидиновые аналоги. Капецитабин.
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры капецитабина, 5′-ДФЦТ и 5′-ДФУР на 1-й и 14-й дни не отличаются, в диапазоне терапевтических доз носят дозозависимый характер, за исключением 5-ФУ. AUC 5-ФУ увеличивается к 14 дню на 30–35% и далее не возрастает.
После перорального употребления, капецитабин быстро и тщательно абсорбируется, с последующей конверсией в метаболиты, 5’-DFCR и 5’-DFUR. Применение с пищей снижает уровень капецитабин абсорбации, что оказывает незначительный эффект на площадь под кривой 5’-DFUR, и на площадь под кривой последующего метаболита 5-FU. При дозе 1250 мг/м2 на день 14-й, полученной после приема пищи, пиковая концентрация в плазме крови (Сmax в мг/мл) для капецитабина, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU и FBAL составила 4.67, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 соответственно. Время до пиковой концентрации в плазме (Тmax в часах) составило 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34. Площадь под кривой в мг.ч/мл была 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3.
Связывание с белками (с альбумином) препарата, 5’-DFCR, 5’-DFUR и 5-FU составляет 54%, 10%, 62%, и 10%.
Капецитабин сначала метаболизируется печеночной карбоксилэстеразой в 5’-DFCR, которая затем превращается цитизиндезаминазой в 5’-DFUR, расположенной, в основном, в печени и опухолевых тканях. Последующая каталитическая 5’-DFUR активация осуществляется тимидин фосфорилазой (ThyPase). Энзимы, вовлеченные в каталитическую активацию, найдены в тканях опухоли, а так же и в нормальных тканях. Непрерывная энзиматическая биотрансформация капецитабина в 5-FU ведет к более высокому уровню концентрации в тканях опухоли. В случае с колоректальными опухолями, 5-FU поколение в большей части расположено в стромальных клетках опухоли. Принимая во внимание пероральное введение капецитабина пациентам с колоректальным раком, соотношение 5-FU концентрации в колоректальных опухолях к примыкающим тканям составило 3.2 ( варьируется от 0.9 до 8.0). Соотношение 5- FU концентрации в опухоли к плазме составило 21.4 (варьируется от 3.9 до 59.9, n =8), в то время как соотношение в здоровых тканях к плазме составило 8.9 (варьируется от 3.0 до 25.8, n=8). Активность тимидин фосфорилазы в 4 раза больше в первичной колоректальной опухоли, чем в примыкающей нормальной ткани. Тимидин фосфорилаза в большей степени локализуется в стромальных клетках опухоли.
5-FU далее катаболизируется энзимом дигидропиримидин дегидрогеназы (DPD) в намного менее токсичный дигидро-5-фтороурацил (FUH2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидин кольцевую структуру, выпуская 5-фторо-уреидопропионическую кислоту (FUPA). b- уреидопропионаза расщепляет FUPA на а- фторо-аланин (FBAL), который выходит с мочой. Дигидропиримидин дегидрогеназная активность (DPD) является стадией, лимитирующей скорость процесса. Недостаток DPD может привести к увеличению токсичности капецитабина.
Основываясь на фармакокинетическом анализе популяции, который включил пациентов с широким возрастным диапазоном (27-86 лет), и включил 234 (46%) пациента в возрасте 65 лет и старше, было выявлено, что возраст не влияет на фармакокинетику 5′-DFUR и 5-FU. Площадь под кривой FBAL возрастает с возрастным показателем (20% увеличения в возрасте приводит к 15% увеличению площади под кривой FBAL). Вероятно, такое увеличение происходит в результате изменения в ренальной функции.
Основываясь на фармакокинетическом исследовании раковых пациентов со слабой до ярко выраженной почечной недостаточностью, нет никаких доказательств эффекта клиренса креатинина на фармакокинетику интактного препарата и 5-FU. Было обнаружено, что клиренс креатинина влияет на системную экспозицию к 5′-DFUR (35% увеличение площади под кривой, когда клиренс креатинина понижается до 50%) и FBAL (114% увеличение площади под кривой, когда клиренс креатинина падает до 50%). FBAL является метаболитом без антипролиферативной деятельности.
В соответствии с фармакокинетическим исследованием раковых пациентов со слабовыраженной до умеренной печеночной недостаточностью в результате метастаз, биодоступность капецитабина и экспозиция к 5-FU может возрасти, по сравнению с пациентами, у которых нет печеночной недостаточности. Нет фармакокинетических данных на пациентов с серьезной, ярко выраженной печеночной недостаточностью.
Фармакодинамика
В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5′-ДФУР (5′-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает воспроизведение РНК и синтез белка.
Показания к применению
Рак молочной железы
в комбинации с доцетакселом применяется для лечения больных с местно распространенным раком молочной железы (РМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклины
в виде монотерапии для лечения больных с местно распространенным или метастазирующим РМЖ (мРМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и антрациклины, или тех, кому противопоказаны антрациклины
в качестве адъювантного лечения больных колоректальным раком (КРР)
в монотерапии и в составе комбинированной терапии для лечения больных метастазирующим колоректальным раком
для лечения больных распространенным раком желудка в качестве терапии первой линии.
Способ применения и дозы
Стандартная дозировка
Таблетки Капецитабин принимают внутрь, через 30 минут после еды, запивая водой.
Рекомендованная доза Капецитабина для монотерапии составляет 2500 мг/м2 в сутки, разделенная на 2 приема по 1250 мг/м2 утром и вечером в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней.
В комбинации с доцетакселом
В комбинации с доцетакселом Капецитабин назначают в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Доцетаксел вводят в дозе 75 мг/м2 в виде часовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Премедикация проводится в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела перед введением доцетаксела с Капецитабином.
В комбинации с цисплатином
В комбинации с цисплатином Капецитабин назначается в дозе 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Цисплатин вводят в дозе 80 мг/м2 в 1-й день цикла в виде 2-часовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Первая доза Капецитабина принимается вечером в 1-го дня, и последняя – утром 15-го дня цикла.
Премедикацию для поддержания адекватного уровня гидратации и антиэметическую профилактику проводят в соответствии с инструкцией по применению цисплатина до начала введения в комбинации с Капецитабином.
В комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом
В комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом Капецитабин назначается в дозе 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Первая доза Капецитабина принимается вечером в 1-го дня, и последняя – утром 15-го дня. Бевацизумаб вводят 1 раз в 3 недели, в 1-й день 3-недельного цикла в дозе 7,5 мг/кг массы тела в виде внутривенной инфузии на протяжении 30-90 минут, затем вводят оксалиплатин в дозе 130 мг/м2 поверхности тела в виде 2-часовой внутривенной инфузии. Премедикацию для поддержания адекватного уровня гидратации и антиэметическую профилактику проводят в соответствии с инструкцией по применению оксалиплатина до начала введения в комбинации с Капецитабином.
Дозу Капецитабина рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела. Ниже приведенные таблицы 1 и 2 показывают стандартные и уменьшенные дозы Капецитабина, рассчитанные на 1250 мг/м или 1000 мг/м2 поверхности тела.
Таблица 1. Стандартные и уменьшенные дозы Капецитабина, рассчитанные на 1250 мг/м2 поверхности тела.
Доза 1250 мг/м2 (два раза в день)
Полная доза 1250 мг/м2
Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на 1 прием (утром и вечером)
Источник
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
1 таблетка содержит:
активное вещество: капецитабин 150 мг/500 мг;
вспомогательные вещества: лактоза безводная 113 мг / 172 мг, микрокристаллическая целлюлоза 60 мг/-, кроскармеллоза натрия 45 мг / 65 мг, крахмал кукурузный 15 мг/15 мг, тальк 9,70 мг/14,50 мг, кремния диоксид коллоидный 5 мг/8 мг, магния стеарат 4 мг/8 мг;
оболочка таблетки: гипромеллоза 25,4 мг/33,30 мг, титана диоксид 0,35 мг/0,50 мг, краситель железа оксид красный 0,35 мг/0,50 мг, макрогол 6000 2,20 мг/3,20 мг
Описание
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого с розовым оттенком цвета.
Капсулообразные таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого с розовым оттенком цвета.
На поперечном разрезе таблетки белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакодинамика:
Эффективность при раке толстой кишки
Капецитабин эффективен в режиме адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии (С по Dukes). Выживаемость без признаков заболевания сопоставима с режимом клиники Мэйо. Статистически значимое преимущество получено для Капецитабина в отношении выживаемости без рецидива заболевания при наблюдении без лечения 38 лет. Капецитабин эффективен в качестве препарата первой линии при метастазирующем колоректальном раке. Суммарная частота объективной ремиссии составляет 257% при назначении Капецитабина и 167% при лечении по схеме Мэйо (лейковорин в дозе 20 мг/м 2 внутривенно с последующим внутривенным струйным введением 5-ФУ в дозе 425 мг/м 2 в 1-5 дни через каждые 28 дней). Медиана времени до прогрессирования заболевания и медиана выживаемости сравнимы для двух режимов.
Эффективность при раке молочной железы
Капецитабин в комбинации с доцетакселом превосходит монотерапию доцетакселом и улучшает выживаемость увеличивает частоту общей объективной ремиссии (416% по сравнению с 297%) время до объективной ремиссии (416% по сравнению с 297%) время до прогрессирования заболевания или летального исхода у больных с местнораспространенным или метастазирующим раком молочной железы при неэффективности цитотоксической химиотерапии включающей антрациклины.
Монотерапия Капецитабином эффективна у больных местнораспространенным или метастазирующим раком молочной железы при неэффективности химиотерапии включающей таксаны или антрациклины или при наличии противопоказаний к продолжению терапии антрациклинами. Частота общей объективной ремиссии составила 20-25%.
Фармакокинетика:
Связывание с белками (главным образом с альбумином) капецитабина 5′- ДФЦТ 5′-ДФУР и 5-ФУ составляет соответственно 54 10 62 и 10%. Т1/2капецитабина 5′-ДФЦТ 5′-ДФУР 5-ФУ и ФБАЛ составляет 085; 111; 066; 076 и 323 ч соответственно.
Фармакокинетические параметры капецитабина 5′-ДФЦТ и 5′-ДФУР на 1-й и 14-й дни не отличаются в диапазоне терапевтических доз носят дозозависимый характер за исключением 5-ФУ. AUC 5-ФУ увеличивается к 14 дню на 30-35% и далее не возрастает.
У больных с легким и умеренным нарушением функции печени обусловленным метастатическим поражением у пациентов пожилого возраста фармакокинетические параметры и процессы биоактивации капецитабина клинически значимо не изменяются.
AUC ФБАЛ увеличивалась у больных в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%) что вероятно обусловлено изменением функции почек.
Показания:
Рак молочной железы
Колоректальный рак
Рак желудка
Противопоказания:
— Гиперчувствительность к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам препарата;
— установленный полный дефицит активности ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы);
— одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина;
— тяжелая печеночная недостаточность лейкопения;
— тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин);
— исходное содержание нейтрофилов 9 /л и/или тромбоцитов 9 /л;
— беременность и период кормления грудью.
— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
С осторожностью:
Способ применения и дозы:
Внутрь запивая водой не позже чем через 30 мин после еды.
Стандартный режим дозирования
Колоректальный рак рак толстой кишки и рак молочной железы 1250 мг/м 2 2 раза в сутки утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м 2 ) в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом.
Рак молочной железы 1250 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.
Колоректальный рак и рак желудка
В составе комбинированной терапии (за исключением терапии в комбинации с иринотеканом) доза капецитабина составляет 800-1000 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или до 625 мг/м 2 в сутки при непрерывном режиме.
В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XEL1RI) рекомендованная доза капецитабина составляет 800 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу капецитабина.
Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с капецитабином.
В адьювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии капецитабином составляет 6 месяцев т.е. 8 курсов.
В комбинации с цисплатином
В комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом
В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины
По 625 мг/м 2 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м 2 1 раз в 3 недели в/в болюсно начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м 2 или оксалиплатин в дозе 130 мг/м 2 ) должен быть введен в первый день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч далее 1 раз в 3 недели.
В комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом
Рекомендованная доза капецитабина составляет 800 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом. Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м 2 1 раз в 3 недели в/в инфузия в течение 30 мин первая инфузия начинается в первый день цикла. Бевацизумаб вводится в дозе 75 мг/кг 1 раз в 3 недели в/в инфузия в течение 30-90 мин первая инфузия начинается в первый день цикла.
Расчет суммарной суточной дозы капецитабина проводят в зависимости от площади поверхности тела (Таблица 1).
Таблица 1. Стандартная и сниженная доза капецитабина для начальной дозы 1250 мг/м 2 рассчитанные в зависимости от площади тела
Доза 1250 мг/м 2
(2 раза в сутки)
Число таблеток принимаемых утром
Число таблеток принимаемых вечером
Сниженная доза (75% от начальной дозы 950 мг/м 2
Сниженная доза (50% от начальной дозы 625 мг/м 2
Площадь поверхности тела (м 2 )
Доза на прием (мг)
150 мг
500 мг
150 мг
500 мг
Доза на прием (мг)
Доза на прием (мг)
Таблица 2. Стандартная и сниженная доза капецитабина для начальной дозы 1000 мг/м 2 рассчитанные в зависимости от площади тела
Доза 1250 мг/м 2 (2 раза в сутки)
Число таблеток принимаемых утром
Число таблеток принимаемых вечером
Сниженная доза (75% от начальной дозы 950 мг/м 2
Сниженная доза (50% от начальной дозы 625 мг/м 2
Площадь поверхности тела (м 2 )
Доза на прием (мг)
150 мг
500 мг
150 мг
500 мг
Доза на прием (мг)
Доза на прием (мг)
Коррекция дозы в ходе лечения
Токсические явления при лечении капецитабином можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы капецитабина (прервав лечение или уменьшив дозу препарата).
При токсичности 1 степени дозу не меняют. При токсичности 2 и 3 степени применение капецитабина следует прервать до ее исчезновения или уменьшения токсичности до 1 степени. Прием капецитабина можно возобновить в полной дозе или с коррекцией в соответствии с рекомендациями которые приведены в таблице 2. При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1 степени после чего применение препарата можно возобновить в дозе составляющей 50% от прежней. Следует немедленно прекратить прием Капецитабина при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина то эти дозы не восполняют а просто продолжают запланированные циклы терапии. Если дозу пришлось снизить увеличивать ее впоследствии нельзя.
Гематологическая токсичность. Не следует начинать терапию капецитабином пациентам у которых начальный уровень нейтрофилов 9 и/или начальный уровень тромбоцитов 9 /л.
Следует прервать лечение капецитабином если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей число нетрофилов уменьшилось ниже 10 х 10 9 а число тромбоцитов уменьшилось ниже 75 х 10 9 л (гематологическая токсичность 3-ей или 4-ой степени).
В приведенной ниже таблице (Таблица 3) указаны рекомендации по изменению дозы капецитабина в случае развития токсических явлений связанных с его применением.
Таблица 3. Схема коррекции дозы капецитабина
Степень токсичности по NCIC*
В ходе цикла терапии
Коррекция дозы в ходе следующего цикла (% от начальной дозы)
Степень 1
Продолжать в той же дозе
Продолжать в той же дозе
Степень 2
Прервать терапию до разрешения до степени 0-1
Полностью прекратить терапию
Степень 3
Прервать терапию до разрешения до степени 0-1
Полностью прекратить терапию
Степень 4
Полностью прекратить терапию ИЛИ если врач считает что в интересах пациента продолжать лечение прервать терапию до разрешения до степени 0-1
Полностью прекратить терапию
* В соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC CTG версия 1) критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии подробно описаны в разделе «Особые указания».
Общие рекомендации при комбинированной терапии
В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы капецитабина указанных выше в таблице 3 и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов.
В начале цикла терапии если ожидается отсрочка с приемом капецитабина или другого препарата следует отложить прием всех препаратов до тех пор пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами.
Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности по мнению врача не связаны с применением капецитабина то терапию капецитабином следует продолжить а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению.
Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить лечение капецитабином можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии капецитабином.
Данные рекомендации применимы и в отношении всех показаний и всех групп пациентов.
Коррекция дозы в особых случаях
Нарушение функции печени у больных с метастазами в печень
Не требуется изменение начальной дозы у больных с метастазами в печень и нарушением функции печени легкой или средней степени. Однако этих больных следует тщательно наблюдать.
Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.
Нарушение функции почек
У больных с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.
В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2-ой 3-ей или 4-ой степени тяжести необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями указанными в таблице 3. Если рассчитанный клиренс креатинина снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин терапию капецитабином следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при почечной недостаточности средней тяжести относятся как к монотерапии так и к комбинированной терапии. Расчет дозы указан в таблицах 1 и 2.
Дети. Безопасность и эффективность капецитабина у детей не установлены.
Пациенты пожилого и старческого возраста. Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако тяжелые нежелательные явления 3-ей и 4-ой степени связанные с проводимой терапией развивались у пациентов старше 80 лет чаще чем у более молодых.
При использовании капецитабина в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте ≥ 65 лет) нежелательные реакции 3-ей и 4-ой степени тяжести а также нежелательные реакции потребовавшие отмены терапии отмечались чаще чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста.
При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте старше 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени и серьезных нежелательных явлений связанных с терапией. Для больных в возрасте 60 лет и старше которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 мг/м 2 2 раза в сутки). Расчет дозы приведен в таблице 1. В случае отсутствия проявлений токсичности доза может быть увеличена до 1250 мг/м 2 2 раза в сутки.
При лечении в комбинации с иринотеканом у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 800 мг/м 2 2 раза в сутки.
Побочные эффекты:
Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10) часто (≥ 1/100 и Пациенты пожилого возраста
В ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте ≥60 лет получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом а также в качестве монотерапии было выявлено увеличение числа серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности связанных с лечением по сравнению с пациентами в возрасте Пол
В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов получавших капецитабин было выявлено что у пациентов женского пола риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше в то время как риск развития нейтропении наоборот снижался.
Пациенты с почечной недостаточностью (см. также разделы «Способ применения и дозы» «Особые указания»)
В ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью получавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак) было выявлено увеличение частоты развития нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% (n=268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41% (n=257) пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54% (n=59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (32%). Отмечалось также увеличение количества пациентов выбывших из исследования на ранних стадиях (21% пациентов выбывших из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (5%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (8%).
Изменения со стороны лабораторных показателей
Снижение числа нейтрофилов снижение числа гранулоцитов снижение числа лимфоцитов снижение числа тромбоцитов снижение гемоглобина гипербилирубинемия повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) аспартатаминотрансферазы (ACT) щелочной фосфатазы гиперкреатининемия гипергликемия гипо-/гиперкальциемия гипонатриемия гипокалиемия.
Пострегистрационное наблюдение
Вовремя постмаркетингового применения капецитабина обнаружены следующие нежелательные реакции:
Система Орган Класс
Нежелательная реакция
Частота
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Острая почечная недостаточность как следствие дегидратации в том числе с летальным исходом
Со стороны нервной системы
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Печеночная недостаточность; холестатический гепатит
Со стороны кожи и подкожных тканей
Кожная форма красной волчанки; такие тяжелые кожные реакции как синдром Стивенса- Джонсона и токсический эпидермальный некролиз
Со стороны органа зрения
Стеноз слезного канальца неуточненный; поражение роговицы включая кератит
Со стороны сердца и сосудов
Фибрилляция желудочков; удлинение интервала QT; аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт»; брадикардия вазоспазм
Передозировка:
Симптомы: тошнота рвота диарея мукозит раздражение желудочно- кишечного тракта и кровотечения а также угнетение функции костного мозга.
Взаимодействие:
Антикоагулянты кумаринового ряда
У пациентов одновременно принимающих капецитабин и антикоагулянты кумаринового ряда необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или МНО) дозу коагулянта необходимо подбирать в соответствии с этими показателями.
Субстраты цитохрома Р4502С9
Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450 не проводились. Следует соблюдать осторожность при назначении капецитабина вместе с этими препаратами.
При одновременном приеме капецитабина и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимодействия капецитабина и фениотина не проводилось однако предполагается что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента Р4502С9 под влиянием капецитабина (см. выше «Антикоагулянты кумаринового ряда»). У пациентов получающих одновременно капецитабин и фенитоин необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.
При оценке фармакокинетических параметров капецитабина при одновременном приеме с антацидами содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из его метаболитов (5’-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5’-ДФУР ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали.
Следует избегать одновременного приема аллопуринола и капецитабина поскольку возможно снижение эффективности фторурацила вследствие взаимодействия фторурацила с аллопуринолом.
Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с интерфероном 2-альфа (3 международных млн-единицы/м 2 в сутки) составила 2000 мг/м 2 в сутки в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м 2 в сутки.
Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с лучевой терапией при лечении пациентов с раком прямой кишки составила 2000 мг/м 2 в сутки (при непрерывном режиме терапии или при режиме терапии с понедельника по пятницу и 6-ти дневном курсе лучевой терапии) в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м 2 в сутки (интермиттирующий режим).
Кальция фолинат (Лейковорин)
Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов. Однако возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на фармакодинамику капецитабина.
Соривудин и его аналоги
В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и ФУ в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на (ДПД). Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать капецитабин одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином и его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения капецитабином.
Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина независимо от присутствия бевацизумаба не отмечено.
Клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.
Особые указания:
Побочными реакциями ограничивающими дозу препарата являются диарея боль в животе тошнота стоматит и ладонно-подошвенный синдром. Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлением токсичности у пациентов получающих терапию капецитабином.
Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.
Диарея
Дегидратация: дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией астенией тошнотой рвотой или диареей.
Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности в отдельных случаях с летальным исходом особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами обладающими нефтроксическим действием.
При развитии деградации 2 степени или выше лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений приведших к дегидратации.
Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД): в редких случаях неожиданно тяжелые явления токсичности (например стоматит диарея воспаление слизистых оболочек нейтропения и нейротоксичность) ассоциированные с фторурацилом (ФУ) обусловлены недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). У пациентов с существенным снижением или полным отсутствием активности ДПД (фермента участвующего в расщеплении ФУ) повышен риск развития тяжелых жизнеугрожающих или фатальных нежелательных реакций обусловленных применением ФУ. Максимальный риск развития жизнеугрожающих или фатальных явлений токсичности отмечается у пациентов с определенными гомозиготами или определенным набором гетерозиготных мутаций в локусе гена DPYD вызывающих полный или частичный дефицит ДПД. Таким пациентам не следует назначать терапию капецитабином. Для пациентов с полным дефицитом ДПД отсутствуют дозы отвечающие профилю безопасности. У пациентов с частичным дефицитом ДПД в случае если польза терапии капецитабином (с учетом возможности применения альтернативных не-фторпиримидиновых химиотерапевтических схем лечения) превышает потенциальный риск следует соблюдать особую осторожность. У таких пациентов изначально необходимо существенно снизить дозу препарата производить последовательный мониторинг и коррекцию дозы с учетом проявлений токсичности. У пациентов с невыявленным дефицитом ДПД получающих терапию капецитабином могут возникнуть жизнеугрожающие явления токсичности проявляющиеся симптомами острой передозировки. В случае возникновения явлений острой токсичности 2-4 степени необходимо немедленно прекратить терапию. Решение о полном прекращении терапии должно быть основано на клинической оценке дебюта длительности и тяжести наблюдаемых явлений токсичности (см. раздел «Передозировка»).
Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда стенокардию аритмии остановку сердца сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных страдающих ИБС в анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе.
В ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- или гиперкальциемии. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией.
Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системы (например при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии) а также у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водно-электролитного баланса так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний.
Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений таких как кератит или патология роговицы особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение.
Капецитабин может вызывать таких серьезных кожных реакций как синдром Стивена-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения капецитабина его прием следует прекратить и не возобновлять.
Витамин В6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонноподошвенного синдрома при назначении капецитабина в комбинации с цисплатином поскольку он может снижать эффективность цисплатина. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно-подошвенного синдрома при терапии капецитабином.
Капецитабин может вызывать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия > 30 х ВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности «печеночных» аминотрансфераз (АЛТ ACT) > 25 х ВГН лечение следует прервать.
Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина и активности «печеночных» аминотрансфераз нижеуказанных пределов.
Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста
Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет получавших монотерапию капецитабином не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 3-ей и 4-ой степени такие как диарея тошнота и рвота развивались чаще. У пациентов ≥65 лет получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести и нежелательных явлений которые приводили к прекращению терапии по сравнению с пациентами моложе 65 лет.
При анализе данных безопасности у пациентов ≥60 лет получавших комбинированную терапию капецитабином и доцегакселом отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-ей и 4- ой степени тяжести серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.
Почечная недостаточность
Следует соблюдать осторожность при назначении капецитабина пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как при лечении фторурацилом частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин).
Печеночная недостаточность
Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии капецитабином должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью на распределение капецитабина неизвестно.
Во время терапии капецитабином и как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.
Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности
Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Капецитабин обладает небольшим или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам у которых возникли такие нежелательные явления как головокружение слабость или тошнота следует воздержаться от управления транспортными средствами механизмами.
Форма выпуска/дозировка:
Упаковка:
По 10 таблеток в блистер из фольги алюминиевой.
По 6 или 12 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Условия хранения:
При температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
Не использовать по истечении срока годности указанного на упаковке.
Условия отпуска
Производитель
Новалек Фармасьютикалc Пвт. Лтд, Plot No. 2, Aleap Industrial Estate, Gajularamaram, Ranga Reddy District, Telangana, India, Индия
Источник
|