Карбоцистеин или ацетилцистеин что лучше

Муколитические (мукорегуляторные) препараты в лечении хронической обструктивной болезни легких

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

ММА имени И.М. Сеченова

В настоящее время хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) рассматривают, как группу экологически зависимых болезней органов дыхания (А.Г. Чучалин, 2001) [1]. Этим в первую очередь подчеркивается определяющая роль поллютантов окружающей среды (табачного дыма, профессиональной пыли, паров химикатов, продуктов сгорания) как в развитии самой болезни, так и в формировании ее обострений. Кроме этого, в развитии обострений ХОБЛ существенная роль принадлежит инфекционным факторам.

В ответ на воздействие повреждающего инфекционного и неинфекционного агента первой реакцией слизистой трахеобронхиального дерева является развитие воспалительной реакции с гиперсекрецией слизи. До определенного момента гиперпродукция слизи носит защитный характер, но в дальнейшем изменяется не только количество, но и качество бронхиального секрета. Секретообразующие элементы воспаленной слизистой начинают продуцировать вязкую слизь, так как изменяется ее химический состав в сторону увеличения содержания гликопротеинов. Это, в свою очередь, приводит к увеличению фракции геля, его преобладанию над золем и, соответственно, к повышению вязкостно–эластических свойств бронхиального секрета. Развитию гипер– и дискринии способствует также значительное увеличение как количества, так и площади распространения бокаловидных клеток вплоть до терминальных бронхиол.

Изменение вязкостно–эластических свойств бронхиального секрета сопровождается существенными качественными изменениями его состава: снижением содержания секреторного IgA, интерферона, лактоферрина, лизоцима – основных компонентов местного иммунитета, обладающих противовирусной и противомикробной активностью.

В результате ухудшения реологических свойств бронхиального секрета нарушается также подвижность ресничек мерцательного эпителия, что блокирует их очистительную функцию. С повышением вязкости скорость движения бронхиального секрета замедляется или прекращается вовсе. Густой и вязкий бронхиальный секрет со сниженным бактерицидным потенциалом – хорошая питательная среда для различных микроорганизмов (вирусов, бактерий, грибов).

Повышение вязкости, замедление продвижения бронхиального секрета способствует фиксации, колонизации и более глубокому проникновению микроорганизмов в толщу слизистой оболочки бронхов. Это приводит к усугублению воспалительного процесса, нарастанию бронхиальной обструкции, формированию оксидативного стресса. В свою очередь, оксидативный стресс с выделением большого количества активных радикалов в воздухоносных путях способствует развитию центрилобулярной эмфиземы, а в дальнейшем приводит к постепенной утрате обратимого компонента бронхиальной обструкции и нарастанию ее необратимого компонента. Как известно, обратимый компонент нарушения бронхиальной проходимости формируется и преобладает на ранних стадиях заболевания. Он развивается, как результат трех составляющих: спазма гладкой мускулатуры, воспалительного отека слизистой оболочки бронхов, гипер– и дискринии бронхиального секрета в сочетании с нарушением мукоцилиарного клиренса [2].

Таким образом, изложенные выше обстоятельства подчеркивают необходимость применения при лечении больных ХОБЛ препаратов, улучшающих или облегчающих отделение патологически измененного бронхиального секрета, предотвращающих мукостаз, улучшающих мукоцилиарный клиренс. С облегчением отделения секрета устраняется и один из важных факторов обратимой бронхиальной обструкции, а также уменьшается вероятность микробной колонизации дыхательных путей. Это достигается в значительной степени благодаря применению муколитических (мукорегуляторных) препаратов [3].

По механизму действия все муколитики не являются средствами воздействия на основное патогенетическое звено ХОБЛ – воспалительную реакцию; они оказывают влияние на симптомы заболевания (т.н. симптоматическая терапия).

Наиболее распространенными являются три группы препаратов: амброксол и его производные; карбоцистеин и его производные; ацетилцистеин и его производные. Использование протеолитических ферментов в качестве муколитиков недопустимо в связи с возможным повреждением легочного матрикса и с высоким риском серьезных побочных эффектов, таких как кровохарканье, аллергические реакции и спазм бронхов [4].

Амброксол представляет собой активный метаболит бромгексина – синтетического производного алкалоида вазицина. Бромгексин применяется внутрь в суточной дозе 32–48 мг. При приеме внутрь бромгексин превращается в активный метаболит – амброксол, и дейстие его аналогично действию амброксола.

В широкой терапевтической практике с успехом используются различные лекарственные препараты – производные амброксола хлорида и гидрохлорида.

Механизм действия амброксола многофакторный. Амброксол действует как секретомоторик, активируя движение ресничек, он способен восстанавливать мукоцилиарный транспорт. Кроме этого, механизм действия амброксола связан со стимуляцией образования трахебронхиального секрета пониженной вязкости за счет изменения химизма его мукополисахаридов. Очень важным свойством амброксола и его производных является способность стимулировать продукцию сурфактанта, повышая его синтез, секрецию и тормозя его распад. Будучи одним из компонентов системы местной защиты легких, сурфактант препятствует проникновению в клетки эпителия патогенных микроорганизмов. Сурфактант также усиливает активность ресничек мерцательного эпителия, что в сочетании с улучшением реологических свойств бронхиального секрета приводит к эффективному очищению дыхательных путей, помогая больному хорошо откашливаться.

Суточная доза амброксола при приеме внутрь колеблется от 60 до 120 мг.

В последние годы появились публикации, описывающие противовоспалительные и антиоксидантные свойства амброксола, которые можно объяснить его влиянием на высвобождение кислородных радикалов и вмешательством в метаболизм арахидоновой кислоты в очаге воспаления. Эти данные нуждаются в дальнейшем уточнении.

Вторую группу муколитических препаратов составляют производные карбоцистеина, которые обладают одновременно как муколитическим (изменяют вязкость бронхиального секрета), так и мукорегулирующим эффектом (увеличивают синтез сиаломуцинов). Механизм действия карбоцистеина связан с активацией сиаловой трансферазы – фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов, формирующих состав бронхиального секрета. Вместе с этим под действием карбоцистеина происходит регенерация слизистой оболочки, восстановление ее структуры, уменьшение (нормализация) количества бокаловидных клеток, особенно в терминальных бронхах, а значит, и уменьшение количества вырабатываемой слизи. Помимо этого, восстанавливается секреция иммунологически активного IgA (специфическая защита) и число сульфгидрильных групп (неспецифическая защита), улучшается мукоцилиарный клиренс (потенцируется деятельность реснитчатых клеток). При этом действие карбоцистеина распространяется на все вовлеченные в патологический процесс отделы дыхательных путей – верхние и нижние, а также придаточные пазухи носа, среднее и внутреннее ухо.

К сожалению, препараты карбоцистеина выпускаются только для приема внутрь (в виде капсул, гранул и сиропов). При назначении препаратов карбоцистеина следует соблюдать некоторые меры предосторожности: нецелесообразно одновременно применять другие препараты, подавляющие секреторную функцию бронхов, и препараты от кашля. Препараты не следует назначать больным сахарным диабетом, так как в одной столовой ложке сиропа содержится 6 г сахарозы. Не рекомендуется применять карбоцистеин беременным и кормящим матерям.

Улучшение работы мукоцилиарного транспорта может быть достигнуто и иным путем. В последнее время арсенал лекарственных средств, применяемых для лечения бронхолегочных заболеваний, сопровождающихся бронхообструктивным синдромом, пополнился новым препаратом, производным фенспирида – Эреспалом. Несмотря на то, что препарат не обладает непосредственным муколитическим и отхаркивающим действием, его можно опосредованно отнести к мукорегуляторам благодаря его противовоспалительным свойствам. Эреспал, воздействуя на ключевые звенья воспалительного процесса и обладая высоким тропизмом в отношении дыхательных путей, уменьшает отек слизистой бронхов и гиперсекрецию. Кроме этого, он достоверно увеличивает скорость мукоцилиарного транспорта и противодействует бронхоконстрикции. Все это приводит к улучшению отхождения мокроты, уменьшению кашля и одышки [5].

Активными муколитическими препаратами являются производные N–ацетилцистеина. Эти препараты характеризуются прямым действием на молекулярную структуру слизи. В молекуле ацетилцистеина содержатся сульфгидрильные группы, которые разрывают дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, при этом происходит деполимеризация макромолекул, и мокрота становится менее вязкой и легче отделяется при кашле. Препараты ацетилцистеина назначают внутрь в суточной дозе 600–1200 мг, разделенной на 3–4 приема, в растворе в виде ингаляций (2 мл 20% раствора), внутрибронхиальных инстилляций по 1 мл 10% раствора или промывания бронхов при лечебных бронхоскопиях. Существенным преимуществом ацетилцистеина является его антиоксидантная активность. N–ацетилцистеин является предшественником одного из наиболее важных компонентов антиоксидантной защиты – глутатиона, который выполняет защитную функцию в дыхательной системе и препятствует повреждающему действию окислителей. Это качество особенно важно для пожилых больных, у которых существенно активируются окислительные процессы и снижается антиоксидантная активность сыворотки крови.

Из всех препаратов ацетилцистеина наибольшую активность проявляет флуимуцил. Он же обладает наименее выраженными побочными эффектами: практически не раздражает желудочно–кишечный тракт. Достоинством флуимуцила является и возможность использования его раствора при проведении небулайзерной терапии больным ХОБЛ, используя его антиоксидантную активность.

Вместе с тем при назначении препаратов ацетилцистеина следует помнить, что длительное их применение нецелесообразно, так как в этом случае они могут подавлять мукоцилиарный транспорт и продукцию секреторного IgA. В отдельных случаях муколитический эффект ацетилцистеина может оказаться нежелательным потому, что на состояние мукоцилиарного транспорта отрицательно влияет как увеличение, так и чрезмерное снижение вязкости секрета. Между тем ацетилцистеин иногда способен оказывать избыточный разжижающий эффект, что может вызывать синдром так называемого «затопления» легких и потребовать даже применения отсоса для удаления накопившегося секрета.

При лечении инфекционно–воспалительных процессов у больных с ХОБЛ нередко назначают антибиотики. Антибактериальная терапия, как известно, существенно повышает вязкость мокроты вследствие высвобождения ДНК при лизисе микробных тел и лейкоцитов. В связи с этим необходимо осуществлять мероприятия, улучшающие реологические свойства мокроты и облегчающие ее отхождение. Одним из таких методов является назначение муколитиков в сочетании с антибиотиками.

При одновременном их назначении нужно учитывать следующие сведения об их совместимости. При приеме ацетилцистеина внутрь антибиотики следует принимать не ранее чем через 2 часа. Препараты ацетилцистеина при ингаляциях или инстилляциях не следует смешивать с антибиотиками, так как при этом происходит их взаимная инактивация. Исключение составляет флуимуцил, для которого даже создана специальная форма: флуимуцил + антибиотик ИТ (тиамфеникол глицинат ацетилцистеинат). Он выпускается для ингаляционного, парентерального, эндобронхиального и местного применения. Тиамфеникол глицинат ацетилцистеинат – это комплексное соединение, объединяющее в своем составе антибиотик тиамфеникол и флуимуцил. Тиамфеникол обладает широким спектром антибактериального действия. Он эффективен в отношении бактерий, наиболее часто вызывающих инфекцию дыхательных путей. Флуимуцил эффективно разжижает мокроту и облегчает проникновение тиамфеникола в зону воспаления, угнетает адгезию бактерий на эпителии дыхательных путей.

В Федеральной программе, представляющей рекомендации по лечению ХОБЛ, вне обострения рекомендуется назначение муколитиков (мукорегуляторов) при явлениях мукостаза. При лечении обострения ХОБЛ возможно назначение мукорегуляторных средств через небулайзер. Для этого применяются специальные растворы амброксола (лазолван) и ацетилцистеина (флуимуцил).

Лазолван может использоваться вместе с бронхолитиками в одной небулайзерной камере. Это чрезвычайно важно, так как бронхолитическая терапия при лечении больных ХОБЛ в настоящее время является базисной терапией. Бронхолитическая терапия потенцирует действие муколитиков и усиливает их активность. Так, b ₂–агонисты и теофиллины активируют мукоцилиарный клиренс, усиливая выделение секрета, а М–холинолитики (ипратропиума бромид), уменьшая воспаление и отек слизистой, облегчают отхождение мокроты.

Вместе с тем данные по применению муколитиков (мукорегуляторов) при лечении больных ХОБЛ неоднозначны. Муколитические свойства этих препаратов, их способность уменьшать адгезию и активировать мукоцилиарный клиренс успешно реализуются у больных ХОБЛ с дискринией и гиперсекрецией. Там же, где бронхиальная обструкция связана с бронхоспазмом или необратимыми явлениями, мукорегуляторы (муколитики) не находят точки приложения.

Подтверждением этого положения является анализ баз данных Cochrane Library (список исследований, составленный проблемной группой по заболеваниям дыхательных путей и содержащий сведения из баз данных MEDLINE, EMBASE / Excerpta Medica, CINAHL, специализированных журналов, материалов конференций) – поиск по ключевым словам: ХОБ, ХОБЛ, муколитические препараты, N–ацетилцистеин, амброксол, бромгексин, S–карбоцистеин, йод–глицерол. В обзор включено 15 рандомизированных двойных слепых плацебо–контролируемых исследований по применению вышеперечисленных пероральных муколитических препаратов в течение 2 месяцев. При анализе была выявлена существенная гетерогенность включенных в обзор испытаний. Отмеченное незначительное снижение среднего числа дней нетрудоспособности и количества обострений после лечения показывает, что роль пероральных муколитических препаратов в лечении обострения ХОБЛ невелика.

Эффективность муколитиков при ХОБЛ продолжает активно изучаться. Но неоднозначные данные исследований по ХОБЛ не позволили включить эти препараты в число базисных средств терапии больных ХОБЛ. В программе GOLD (2001 г.) указывается: «Хотя у некоторых пациентов с вязкой мокротой применение муколитиков (мукорегуляторов, мукокинетиков) приводит к улучшению состояния, в целом эффективность муколитиков невелика» [6]. Отмечается низкий уровень – уровень D – достоверности доказательств эффективности применения муколитиков в терапии больных ХОБЛ.

Отдельной строкой в программе GOLD обсуждается эффект производных N–ацетилцистеина как антиоксидантов. Отмечается, что «антиоксиданты, в том числе N–ацетилцистеин, снижают частоту обострений ХОБЛ и могут иметь значение в лечении пациентов с частыми обострениями (уровень доказательности В)». Однако до широкого применения в практике должны быть получены и тщательно оценены результаты продолжающихся рандомизированных плацебо–контролируемых исследований.

Резюмируя вышеизложенное, следует подчеркнуть, что по механизму действия муколитические препараты не являются средствами, оказывающими непосредственное воздействие на основное патогенетическое звено ХОБЛ – воспалительную реакцию. Они относятся к группе так называемых «симптоматических» препаратов. Назначение муколитиков оправдано при проведении комплексной терапии больных ХОБЛ, у которых преобладают процессы дискринии и гиперкринии, так как именно в этой ситуации наиболее полно реализуется действие муколитических препаратов.

1. Чучалин А. Г. Клинические рекомендации по хронической обструктивной болезни легких. М., 2001.

2. Шмелев Е. И. Патогенез воспаления при хронических обструктивных болезнях легких. В кн.: Хронические обструктивные болезни легких (под редакцией А. Г. Чучалина). М., 1998: 82 – 92.

3. Синопальников А. И., Клячкина И. Л. Место муколитических препаратов в комплексной терапии болезней органов дыхания. Российские медицинские вести, 1997; 2 (4): 9 – 18.

4. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа. М., 1999: 15 – 36.

5. Волкова Л. И. и др. Опыт применения фенспирида (эреспала) при обострении хронического бронхита. Клиническая фармакология и терапия, 2000; 5: 65 – 68.

6. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: NHLBI / WHO Workshop. 2001: 19.

Источник

Комплексный обзор противокашлевых препаратов, применяемых в Европе

В данной статье представлена валидированная современная методика оценки эффективности противокашлевых препаратов и обзор препаратов, применяемых в странах Европы в нарушение данных стандартов.

Название: Морис Э., Кардос П. Комплексный обзор противокашлевых препаратов, применяемых в Европе. BMJ Open Resp Res 2016;3:e000137. doi:10.1136/bmjresp-2016- 000137

Получено 21 марта 2016 года
Принято 28 июня 2016 года

1 Начальник центра сердечно-сосудистых и метаболических исследований, Медицинская школа Халл-Йорк, Университет Халла, больница Касл-Хилл, Коттингем, Великобритания

2 Врачебный центр и центр противоаллергических, респираторных препаратов и препаратов для регуляции сна при больнице Красного креста Майнгау, Франкфурт, Германия

РЕЗЮМЕ

Острый кашель, вызванный острыми респираторно-вирусными инфекциями, вероятно, является самым распространенным заболеванием среди людей. Широко распространенное назначение антибиотиков в таких случаях малоэффективно, а специфической терапии не существует. Домашние средства и непатентованные препараты являются основным компонентом лечения данного кратковременного, но изнурительного состояния, при котором кашель является наиболее неприятным симптомом. В Европе существуют различные вариации в отношений рекомендаций врачебного персонала для лечения острого кашля. Это подтверждается данными предшествующих исследований, проведенных по стандартам, которые на сегодняшний день нельзя считать узаконенными. Острый кашель особенно тяжело поддается изучению в контролируемых условиях ввиду высокой частоты спонтанной ремиссии и выраженного эффекта плацебо. В данной статье представлена валидированная современная методика оценки эффективности противокашлевых препаратов и обзор препаратов, применяемых в странах Европы в нарушение данных стандартов.

ВВЕДЕНИЕ

Острый кашель — самый распространенный симптом, требующий обращения за медицинской помощью. Он обусловливает 50% новых обращений за медицинской помощью и является основным источником консультаций в фармацевтической практике. Поскольку симптоматическая терапия является основным методом лечения данного доброкачественного самоизлечивающегося заболевания, фармацевты играют ключевую роль в лечении данного состояния.

К сожалению, многие непатентованные препараты, рекомендованные в настоящее время в странах Европы, основаны на практическом опыте и не прошли клинические исследования достаточного качества, дабы соответствовать стандартам современной научно-обоснованной медицины. Здесь приведен обзор диагностических и терапевтических вариантов для лечения самого распространенного недуга человечества.

Острый кашель при простуде и остром бронхите

Во всем мире существует несколько схожих терминов, описывающих клинический синдром острой респираторно-вирусной инфекции (ОРВИ). С нашей точки зрения, представленная ниже терминология в полной мере отражает различные аспекты одного и того же синдрома.

Простуда — это ОРВИ, симптомы которой включают боль в горле, чихание, озноб, насморк, заложенность носа, кашель и недомогание. 1

Острый кашель, то есть кашель, имеющий условную продолжительность 2

Острый бронхит — клинический термин, подразумевающий самоограничивающееся воспаление крупных дыхательных путей легких, характеризуемое кашлем без пневмонии, которая диагностируется за счет очагового уплотнения при рентгенографии грудной клетки. 3

В настоящее время бытует мнение, что дифференцированная диагностика острого кашля, обусловленного острым бронхитом и/или обычной простудой, не целесообразна. 4 5 Существуют лишь незначительные патологические различия, если таковые вообще имеются, в связи с основной локализацией вирусов, поражающих дыхательные пути. Эпидемиологические исследования показали, что острый кашель у в целом здоровых людей проходит самостоятельно в среднем за 14 дней. 6 Однако, у детей острый кашель может сохраняться в среднем до 25 дней. 7

Острый бронхит вызывают вирусы (в

50% случаях риновирусная инфекция) как минимум в 90% случаев. 8 Для данных инфекций не существует радикального (противовирусного) лечения, а антибактериальная терапия неоднократно показывала свою неэффективность у пациентов при отсутствии предшествующего заболевания легких. 9 Несмотря на самоограничивающийся характер заболевания, острый бронхит представляет собой серьезную проблему для пациента и требует немалых финансовых затрат со стороны общества, в основном в связи с отсутствием пациентов на работе и в школе. Свыше 50% новых обращений к врачу обусловлены в основном острым кашлем и 85% случаев по ошибке лечат антибиотиками — которые не оказывают влияния на выздоровление. 10 Видимый успех связан c быстрым спонтанным выздоровлением и выраженным эффектом плацебо. 11 Необоснованное и неконтролируемое применение антибиотиков при остром бронхите приводит к растущей резистентности к данному типу препаратов. 12

Острый кашель на фоне острых респираторно-вирусных инфекций

При острых респираторно-вирусных инфекциях боль в горле, головная боль, чихание, насморк и заложенность носа возникают на ранних стадиях заболевания; кашель развивается лишь на 2-4 день, однако позднее на 4 день становится наиболее изнуряющим и самым длительным симптомом, сохраняющимся на 14 дня. 13-15

Вирусные инфекции респираторного эпителия вызывают ранний выброс многих медиаторов воспаления, разрушающих респираторный эпителий, сенсибилизируя хемочувствительные кашлевые рецепторы и нейронный путь кашлевого рефлекса. 16 17 Таким образом, гиперчувствительность афферентных нервов, а не гиперпродукция слизи, считается основным механизмом, вызывающим кашель при остром бронхите. При гиперсекреции слизи слабовыраженной или умеренной степени она является обусловленной поверхностными бокаловидными клетками и подслизистыми железами. 18 Выработка слизи, как правило, происходит при простуде только в первые 48-72 часа. Оценка групп плацебо (n=774) в нескольких исследованиях пациентов с простудой после 1 дня не выявила увеличения отхождения мокроты. 19 Следовательно, при респираторно-вирусных инфекциях отхождение мокроты сохраняется непродолжительный период времени, а ее количество незначительно. 20 С терапевтической точки зрения, лечение влажного и сухого кашля остается одинаковым, и недавно были предприняты попытки отказаться от такой классификации. 21 Таким образом, противокашлевые препараты с доказанной эффективностью могут служить подходящим методом лечения для облегчения изнурительного кашля любой природы при острой респираторно-вирусной инфекции. Усугубление бронхиальной обструкции представляет риск лишь для пациентов с предшествующей хронической обструкцией дыхательных путей. 2

Большинство сведений в поддержку лекарственной терапии при остром кашле устарели и имеют ненадлежащее качество. Имеется мало данных, полученных из рандомизированных контролируемых исследований, соответствующих современным стандартам. При назначении терапии также имеют место географические различия. Например, в Германии непатентованные секретолитики и муколитики, например, амброксол и N-ацетилцистеин (NAS) — самые часто применяемые препараты, процент продаж которых составляет 47,4% от всего сегмента непатентованных препаратов для лечения простуды (источник: Отчет Межконтинентальной маркетинговой службы по непатентованным препаратам). Напротив, в Северной Америке чаще всего применяются непатентованные пероральные деконгестанты/Н-1 антигистамины первого поколения (седативные). Оба варианта имеют мало подтверждающих данных. Разрушение полимеров слизи и снижение ее вязкости с помощью муколитиков не доказало свою эффективность при лечении острого бронхита. 22 Хотя антигистамины первого поколения, например, дифенгидрамин, могут обладать эффективностью при лечении кашля, 23 о препаратах второго поколения этого сказать нельзя.

Как оценить эффективность противокашлевых препаратов

Поскольку острый бронхит и острый кашель по определению являются самоизлечивающимися заболеваниями продолжительностью несколько дней, очень сложно различить спонтанные ремиссии ввиду натурального улучшения состояния пациента на фоне приема любых препаратов. На протяжении многих лет применяются три способа оценки противокашлевой активность современных препаратов. Субъективные меры, например, визуальная аналоговая шкала (ВАШ) или простой опрос пациента об облегчении кашля первоначально были предпочтительным способом оценки эффективности, и многие давно применяемые препараты были одобрены на этом основании. К сожалению, многие исследования имели неудачный дизайн и недостаточное количество пациентов, зачастую с сочетанием таких заболеваний, как хронический бронхит, туберкулез и даже рак легких! Очевидно, что такие исследования были бы недопустимы сегодня. Следовательно, научные обоснования многих традиционных противокашлевых препаратов слишком слабы и, на наш взгляд, недостаточны для того, чтобы утверждать о противокашлевой активности с точки зрения современной «доказательной медицины».

Третий метод был разработан недавно и направлен на оценку кашля путем подсчета его эпизодов. 24 Для его разработки потребовалось несколько технических этапов, в частности вычислительной способности, дабы сформировать надежный способ подсчета кашлевых эпизодов. Подсчет кашлевых эпизодов считается «золотым стандартом» для оценки противокашлевой эффективности FDA. К сожалению, поскольку этот метод был разработан лишь недавно, лишь немногие непатентованные противокашлевые препараты были изучены с его использованием. В действительности лишь один препарат, декстрометорфан, доказал эффективность в данной области. 25

Оптимальнее всего рассматривать различные методы оценки кашля, как показано на трех частично совпадающих кругах диаграммы Венна (рисунок 1). Из трех имеющихся методов субъективная оценка обладает наименьшей надежностью, и оценку прошли лишь несколько заметных исключений. Таким образом, мы считаем, что заявления о противокашлевой активности, используя исключительно субъективные критерии, дают недостаточно доказательств об эффективности; данную точку зрения поддерживает FDA.

Так, в попытке усовершенствовать рациональное назначение терапии мы провели обзор данных о часто применяемых препаратах при остром кашле, особенно в странах Европы. Мы провели оценку трех аспектов эффективности препарата при остром кашле: влияния на кашлевой рефлекс с помощью кашлевой пробы, а также объективного (регистрация кашля) и субъективного критериев (т.е. показателей симптома, специфического качества инструментов оценки) влияния на клинический исход.

Рисунок 1. Три метода изучения кашля и их взаимосвязь. LCQ, опросник интенсивности кашля Лестера

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВОКАШЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ Кодеин

Декстрометорфан

В рамках подсчета кашлевых эпизодов, который считается золотым стандартом оценки кашля регуляторными органами, включая FDA, лишь декстрометорфан доказал способность эффективно подавлять кашель, исходя из данного объективного метода. В ходе трех исследований, проведенных Парвесом и др., 27 проводилось наблюдение 451 пациента с использованием акустических мониторов для контроля кашля. По сравнению с плацебо отмечалось выраженное сокращение кашлевых эпизодов при приеме декстрометорфана 30 мг. Для того, чтобы подтвердить терапевтический эффект, декстрометорфан применяли в форме капсул, тем самым устраняя успокоительный эффект сиропа. Это может объяснять относительно медленное начало действия, наблюдаемое в исследовании. Последующие исследования дестрометорфана были проведены с использованием формы сиропа, что обусловило быстрое развитие успокоительного действия и эффективности препарата. Такие положительные результаты были подтверждены данными последующего мета-анализа. 32

По второму аспекту оценки эффективности противокашлевых препаратов декстрометорфан также удовлетворяет требованиям. Были проведены многочисленные исследования фармакодинамики и фармакокинетики декстрометорфана в различных условиях кашлевой пробы. 27 Проба с лимонной кислотой — наиболее распространенный вариант, однако недавно было доказано, что для декстрометорфана проба с капсаицином является более надежной. 33 Было установлено, что декстрометорфан обладает медленным началом действия, достигая максимум приблизительно через 2 часа. В связи с относительно медленным проникновением через гематоэнцефалический барьер и последующим удержанием в центральной нервной системе декстрометорфан обладает более длительной противокашлевой эффективностью, значительно превышая плацебо уже через 24 часа. 34 Некоторые пробы также показали, что повышение рекомендованной дозы 30 мг может обладать большей эффективностью в отношении кашля.

При остром кашле на фоне простуды получить субъективные данные об эффекте декстрометорфана сложнее. Как и во многих литературных источниках, содержащих субъективную оценку противокашлевой эффективности различных препаратов, многие исследования не соответствуют современным критериям, включая небольшое количество участников, зачастую с различными заболеваниями и измерением тяжести симптомов без валидированных методик. Вероятно, наибольшей проблемой для любой субъективной оценки кашля при простуде является быстрая скорость спонтанной ремиссии при данном остром заболевании, выраженный эффект плацебо и успокаивающее влияние сиропов. В современных препаратах, содержащих декстрометорфан, все эти дополнительные опции применяются для увеличения эффективности. Сочетая три направления в доказательной базе, была отмечена чрезмерная противокашлевая активность, обусловленная декстрометорфаном в дозе 30 мг примерно на 17%. 32

Пентоксиверин

Пентоксиверина цитрат применяется в качестве неопиоидного противокашлевого средства центрального действия. О его клинической эффективности имеется очень мало сведений, полученных из давно проведенных клинических исследований с неподходящим дизайном более чем 50-летней давности. Однако, исследования на животных демонстрируют эффективность при индуцированном кашле путем электрической стимуляции или пробы с лимонной кислотой. 35 36 По нашему опыту, исследования на животных с очень низкой долей вероятности способны предсказать клиническую эффективность противокашлевых препаратов.

Бутамират

Препараты на основе бутамирата широко применяются в странах Европы в качестве непатентованных противокашлевых средств. Предположительно бутамират обладает центральным механизмом действия, который не имеет ни химического, ни фармакологического отношения к действию опиоидных алкалоидов. Бутамират также обладает неспефическим антихолинергическим действием и, следовательно, бронхорасширяющими свойствами. Бутамират, согласно заявлению производителя, обладал эффективностью в нескольких двойных слепых, рандомизированных исследования в параллельных группах с использованием кодеина и других препаратов сравнения, однако во всех исследованиях отсутствовал плацебо-контроль. 37-39 Единственное плацебо-контролируемое исследование осталось неопубликованным и прилагается к досье. Влияние бутамирата на чувствительность кашлевого рефлекса, согласно результатам ингаляционной кашлевой пробе с капсаицином у здоровых участников, было недавно изучено в ходе плацебо-контролируемого рандомизированного перекрестного исследования с шестью периодами, в котором декстрометорфан служил в качестве положительного контроля. Все четыре дозы бутамирата не вызывали более выраженного подавления кашлевого рефлекса по сравнению с плацебо, тогда как декстрометорфан был намного эффективнее. 33

Леводропропизин

Считается, что леводропропизин обладает периферическим действием, и данный противокашлевой препарат широко применяется в странах южной Европы, особенно в Италии. Клинические исследования в поддержку его применения у детей и взрослых, приведены в недавно проведенноммета-анализе с открытым доступом. 40 Было проведено четыре исследования с участием детей и три — с участием взрослых. Лишь в двух исследованиях было сравнение с плацебо. Исследование на детях включало 12 детей 41 с астмой; об исследовании на взрослых (n=40) отсутствуют полные данные, однако оно было включено в другой мета-анализ и, по-видимому, было проведено с участием госпитализированных пациентов, большинство из которых страдали хроническим бронхитом. 42 таким образом, отсутствуют плацебо-контролируемые исследования, демонстрирующие эффективность леводропропизина при остром кашле. Среди других сравнительных исследований лишь два были проведены на пациентах с острым кашлем. 43 44 Самым крупномасштабным и, следовательно, давшим большую часть результатов мета-анализа, было нерандомизированное открытое обсервационное испытание с участием детей. 43 Все виды лечения обладали одинаковой эффективностью в ослаблении субъективных мер, однако, поскольку препараты сравнения также не показали эффективность в сравнении с плацебо, данное заявление несет в себе мало пользы.

Амброксол

Амброксол — активный метаболит бромгексина и наиболее часто применяется непатентованный препарат в Германии (в 2015 году его доля на рынке отхаркивающих средств составляла 24% + дополнительно 1,7% для бромгексина, источник: Отчет Межконтинентальной маркетинговой службы по непатентованным препаратам). Наибольшее число упоминаний датируются 1970-80-ми гг. и связаны с долгосрочным применением препарата при обструктивной болезни легких для профилактики обострений и при хроническом бронхите 45 для увеличения отхаркивания. Недавно проведенный обзор по клиническим данным о применении амброксола 46 показал, что, исходя из применимости дизайна исследования (т.е. рандомизированное, двойное слепое, контролируемое) при кратковременном применении у взрослых, лишь 3 исследования из 24 соответствовали задаче. 15 47 48 Лишь испытание, проведенное Маттисом и др., 15 было направлено на изучение острых респираторно-вирусных инфекций в ходе крупномасштабного исследования с 4 параллельными группами (приблизительно по 170 пациентов в каждой группе), имевшего двойной слепой, рандомизированный дизайн под контролем четырех плацебо. Проводилось сравнение влияния 3×30 мг амброксола в 1-3 дни, 2×30 мг в 4-14 дни, 4×300 мг миртола (стандартизованного фитотерапевтического дистиллята, содержащего 1,18 цинеол), 1-14 дни и 2×250 мг цефуроксима в 1-6 дни в сравнении с плацебо свыше 2 недель. Среди вторичных исходов имелись данные из дневников пациентов о ночном кашле и кашлевых эпизодах в день оценки. Все три варианта лечения обладали схожей эффективностью и значительно превосходили плацебо. В ходе других двух исследований было изучено кратковременное лечение хронических состояний. 47 48 Исследования на детях были проведены только без контрольной группы или в сравнении с активным препаратом сравнения при открытом дизайне.

Исходя из имеющихся данных, симптоматическая эффективность амброксола в сравнении с плацебо при кашле была доказано в единственном РКИ.

N-ацетилцистеин

Оксомемазин

Отсутствуют опубликованные, плацебо-контролируемые, двойные слепые исследования с применением оксомемазина при кашле. В исследовании, проведенном Пужетом и др., 51 оксомемазин и гуайфенезин сравнивали в ходе простого слепого исследования с клобутинолом с участием 130 пациентов с «кашлем инфекционной природы». Интенсивность кашля по оценке с помощью ВАШ быстро снижалась в группе оксомемазина, хотя различия в общей частоте разрешения кашля отсутствовали. В неконтролируемом исследовании на 46 детях младше 2 лет 52 прогресс был описан как «удовлетворительный» у половины участников. Шапуи и др. 53 сообщали о неконтролируемых наблюдениях влияния «нового антигистамина» на кашель с другими аллергическими реакциями без указания данных о пациентах.

Гелицидин

Гелицидин — мукогликопротеин, экстрагируемый из улитки Helix pomatia. Гелицидин более 50 лет применяется во Франции для лечения кашля. Исследования на животных in vivo показали противокашлевую эффективность на кошках; однако данное исследование не было опубликовано. 54 Плацебо-контролируемое исследование на взрослых госпитализированных пациентах с различными диагнозами, а также обсервационное исследование с участием детей также не попали в печать. 54 Исследования 1950-х гг. утверждают об антибактериальном эффекте при коклюше, вызванном Haemophilus (ныне Bordetella). 55 Также было проведено исследование под контролем сиропа плацебо 54 с объективным подсчетом кашля в лаборатории исследования сна у 30 пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и объективно подтвержденным ночным кашлем. В отношении первичных исходов частоты кашля и длительности кашля было о отмечено почти 50% превосходство в их снижении, тогда как в отношении вторичных субъективных исходов статистически значимые различия не наблюдались. Таким образом, отсутствуют опубликованные клинические сведения в поддержку воздействия гелицидина при остром кашле или остром бронхите.

Ментол

Ментол — монотерпен, получаемый из мяты перечной Mentha arvensis, из которого экстрагируют натуральное мятное масло. Охлаждающий эффект ментола обусловлен специфическим «холодовым» рецептором TRPM8, входящим в семейство ноцицепторов транзиторного рецепторного потенциала.56 Он расположен главным образом в афферентных сенсорных нейронах и оказывает противораздражающее действие за счет блокады потенциалзависимых натриевых каналов.

Ментол обладает древней историей и является основным ингредиентом многих непатентованных препаратов. Противокашлевая эффективность была коммерциализирована после разработки ментоловой мази Лансфордом Ричардсоном в 1890 году, 57 а недавно полученные данные показали, что противокашлевой эффект ментола может заключаться в активации афферентных чувствительных нейронов носа, а не легких. 58

Дифенгидрамин

Дифенгидрамин — H1 антигистамин первого поколения, одобренный к применению в некоторых странах в качестве непатентованного противокашлевого средства, в том числе в США и Великобритании. В Германии дифенгидрамин 50 мг был одобрен в качестве снотворного и противорвотного средства. Противокашлевые препараты первого поколения в сочетании с пероральными деконгестантами рекомендованы руководством Американской коллегии врачей-специалистов по заболеваниям грудной клетки по лечению кашля при простуде и при так называемом синдроме кашля верхних дыхательных путей. 62 Однако, несмотря на название данного руководства, данная рекомендация основана на экспертной оценке. 63 Провокационные исследования на здоровых добровольцах 64 и пациентах с острой респираторно-вирусной инфекцией (комбинация сиропа дифенгидрамина с деконгестантом) у взрослых позволили установить эффективность. 65 Тем не менее, для острого кашля отсутствуют исследования симптомов или объективного контроля кашля. Имеет место четкое несоответствие между данными об эффективности и широком применении дифенгидрамина/комбинаций с деконгестантом при остром кашле — несмотря на выраженный седативный эффект (головокружение) — особенно в США. В Таблице 1 приведена оценка соответствия европейских противокашлевых препаратов современным показателям в исследованиях кашля.

Противокашлевые препараты в комбинированной терапии простуды

Сочетание активных ингредиентов часто применяется для борьбы с многочисленными симптомами ОРВИ. Такой подход основан исключительно на логике, когда симптомы требуют различных терапевтических мер. Таким образом, добавление парацетамола к противокашлевому средству для борьбы с кашлем и головной болью или болью в мышцах имеет смысл. Аналогичным образом, добавление седативного антигистамина в препарат, принимаемый на ночь, который содержит противокашлевой ингредиент, также может обладать дополнительной пользой и облегчать симптом. Однако, некоторые комбинации, представленные на рынке, необоснованны и составлены со слабым пониманием патофизиологических аспектов. Эксперты все в большей степени осознают, что имеется мало сведений в поддержку отхаркивающей активности, а некоторые препараты, расцениваемые как отхаркивающие средства, в провокационных исследованиях обладали противовоспалительным, 66 антиоксидантным 67 и противокашлевым свойствами. 68 Аналогичным образом, отхаркивающие средства, несмотря на их широкое назначение в составе комбинированной терапии, могут оказывать воздействие путем ослабления чувствительности кашлевого рефлекса и, следовательно, облегчения ощущения гиперсекреции слизи. Вероятно, наиболее интересные иссоедования, позволяющие понять механизм действия амброксола, — это недавние исследования его способности подавлять потенциалзависимые натриевые каналы, расположенные на чувствительных нервах. 69 Подобная активность, вероятно, лежит в основе клинически значимых местных анестезирующих свойств, что говорит в пользу применения амброксола для лечения боли в горле. Блокада натриевых каналов также может объяснять некоторые другие свойства данного класса препаратов за счет блокады нейрогенного воспаления.

Таблица 1. Доказанная в РКИ эффективность противокашлевых препаратов с помощью трех различных систем оценки интенсивности кашля при остром бронхите

Возможно, наиболее важным аспектом при применении комбинированных препаратов является возможность лекарственного взаимодействия, поэтому требуется проведение надлежащих исследований безопасности и эффективности. Следует рассматривать лишь исследования с достаточной мощью. В качестве примера Мидзогути и др. 70 обследовали 432 участников в ходе плацебо-контролируемого исследования сиропа, содержащего 15 мг декстрометорфана бромида, 7,5 мг доксиламина сукцината, 600 мг парацетамола и 8 мг эфедрина сульфата. Первичная конечная точка (совокупность облегчения заложенности носа/насморка/кашля/боли через 3 часа после применения препарата) показала высокий выраженный благоприятный эффект в группе, получавшей активное лечение (p=0,0002). Показатель каждого отдельного симптома также продемонстрировал статистически значимое улучшение через 3 часа после приема препарата (p

Источник