Карцинома меркеля что это
Карцинома Меркеля
Карцинома Меркеля – нейроэндокринный рак кожи, получивший свое название по имени клеток, из которых формируется опухоль. Первые данные о подобных новообразованиях обнаруживаются в медицинской литературе от 1972 года. Тогда болезнь имела название «Трабекулярная карцинома кожи», но уже в 1978 году природа появления новообразований была детализирована — в качестве источника опухоли определили клетки Меркеля, после чего название болезни было изменено.
Статистика
Частота встречаемости карциномы Меркеля составляет 0,6 случаев на 10000 человек.
Клетки Меркеля представляют собой механорецепторы, обеспечивающие чувствительность кожи к прикосновениям. Больше всего их в высокочувствительных участках кожи, например, на ладонях.
Симптомы и особенности развития карциномы Меркеля
Первым симптомом карциномы Меркеля является появление непосредственно самого образования — единичного безболезненного узла красно-фиолетового цвета, располагающегося чаще всего на участках кожи, в большей степени подвергающихся УФ-облучению:
У 5% пациентов карцинома Меркеля диагностируется на слизистых оболочках.
Поскольку заболевание характеризуется агрессивным развитием, основным признаком карциномы Меркеля является ее быстрый рост. Уже на ранних этапах метастазы определяются в близлежащих лимфатических узлах, а в запущенных случаях – в отдаленных лимфоузлах, легких, печени, головном мозге и костях.
Причины возникновения опухоли Меркеля
Патогенез карциномы Меркеля до сих пор окончательно не ясен. Но среди возможных причин отмечают:
Диагностика карциномы Меркеля
Диагностика заболевания включает в себя первичный осмотр, ряд инструментальных и лабораторных процедур. Крайне важным является детальное гистологическое исследование новообразования. Дополнительно назначается:
По статистике, примерно у 25% пациентов с карциномой Меркеля с помощью биопсии определяются микрометастазы в сигнальном лимфатическом узле. Окончательный диагноз можно поставить на основе иммуногистохимического исследования, позволяющего отличить карциному Меркеля от метастаз мелкоклеточного рака легких, В-клеточной лимфомы и анапластической мелкоклеточной меланомы. Также в процессе диагностики заболевания важно определить стадию его развития. Всего выделяют пять стадий карциномы Меркеля:
Частота первой стадии болезни на момент диагностики составляет около 55%. Третья стадия диагностируется в 6% случаев.
Особенности лечения болезни и прогноз для пациентов
Карцинома Меркеля требует комбинированного лечения — сочетания оперативного удаления опухоли с заходом на окружающие ее ткани с лучевой и химиотерапией.
Также в 2017 году был зарегистрирован Авелумаб – моноклональное антитело, препятствующее взаимодействию злокачественных клеток с лимфоцитами и способствующее полноценному проявлению противоопухолевого эффекта иммунной системы. При ранней диагностике карциномы Меркеля и отсутствии метастазирования прогноз для пациентов вполне благоприятный.
Профилактика появления карциномы Меркеля
Специфической профилактики, защищающей от возникновения карциномы Меркеля, нет. Однако, онкологи видят связь между воздействием инсоляции и частотой возникновения заболевания. Именно поэтому по их мнению частота встречаемости карциномы Меркеля растет с каждым годом. С каждым годом частота возникновения карциномы Меркеля увеличивается. Еще одним важным фактором в возникновении карциномы считают хроническую иммуносупрессию. Поэтому основные рекомендации по профилактике — это:
Также важно вовремя определять состояния, при которых наблюдается активное подавления иммунитета, и корректировать их под наблюдением врача. Для пациентов, прошедших лечение, необходимо проходить соответствующие обследования:
Обследование включает в себя осмотр, рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости, органов малого таза и забрюшинного пространства.
Преимущества лечения карциномы Меркеля в МеланомаЮнит
МеланомаЮнит является филиалом израильского медицинского центра, чья работа строится на трех базовых принципах — высочайшее качество услуг, опытные специалисты и максимальный комфорт для пациентов.
В клинике используется оборудование от лучших производителей медицинской техники, сертифицированные препараты, проверенные временем и инновационные технологии лечения карциномы Меркеля.
Наши специалисты постоянно повышают свою квалификацию, проходя обучение в России и зарубежом. Задача каждого врача МеланомаЮнит —достижение наилучшего результата для в лечении каждого пациента
Стоимость лечения карциномы Меркеля
Стоимость лечения карциномы Меркеля определяется после диагностики и рассчитывается индивидуально в каждом конкретном случае.
Карцинома Меркеля: I’ve got you under my skin
Рис.1: кожные проявления Карциномы Меркеля
Первые описания карциномы Меркеля появились в 1972 году. По данным SEER (Surveillance, Epidemiology and End Result Programm) ежегодно регистрируется 0.6 случаев на 100 000 человек. Наибольшая заболеваемость карциномой меркеля приходится на жителей Австралии и Новой Зеландии.
По данным исследования, предпринятого SEER (Surveillance, Epidemiology and End Result Programm) 95% случаев карциномы Меркеля приходится на людей со светлой кожей, при этом риск заболеть данным заболеванием выше у мужчин, чем у женщин.
Рис. 2: На приведенной выше схеме можно увидеть расположение клеток Меркеля в эпидермисе, а также встречающиеся маркеры заболевания (frequently and occasionally observed markers) и вирус-специфические маркеры.
Патогенез
Существует несколько факторов, ассоциированных с карциномой Меркеля. Среди них: полиомавирус, поражающий клетки Меркеля; ультрафиолетовое излучение; иммуносупрессия.
Является двуцепочечным ДНК-содержащим вирусом. Исследования показали, что полиомавирус был обнаружен в 80% случаев карциномы Меркеля. В одном из исследований, в котором для определения полиомавируса клеток меркеля использовались моноклональные антитела к антигенам, расположенным на Т-лимфоцитах, в 56 случаях из 60 было установлено наличие вируса, в то время как во всех исследуемых образцах методом ПЦР была обнаружена ДНК вируса.
Поражая здоровые клетки, вирус встраивается в их геном и инициирует выработку клеткой онкобелков: LT (large tumor antigen) – большой опухолевый антиген, и sT(small tumor antigen) – малый опухолевый антиген, которые экспрессируются клетками карциномы Меркеля и запускают каскад онкогенеза. LT-белок является конкурентным лигандом к белку ретинобластомы, который в свою очередь ограничивает способность клеток к репликации ДНК, предотвращая её прогрессирование из (G-1) в (S) фазы цикла клеточного деления. LT-антиген связывается с белком ретинобластомы (Rb), и вызывает изменение его конформации, что ведет к диссоциациисвязи с Е2F1, и в дальнейшем к нарушению репликации ДНК и бесконтрольному росту клетки. (более наглядно механизм канцерогенеза можно увидеть на рис.3)
Рис. 3: На данной схеме можно проследить 2 пути канцерогенеза при карциноме Меркеля. На схеме слева, изображен механизм канцерогенеза при вирус-положительной карциноме. На правой части схемы отображен вирус-независимый механизм развития MCC: соматические мутации в RB1 к нарушению его функции и прогрессии клеточного роста.
2. Воздействие ультрафиолета
Действие ультрафиолета как одного из факторов канцерогенеза карциномы Меркеля было доказано рядом исследований:
— Карцинома Меркеля, по данным Heath, James и др, в 81% случаев была зарегистрирована у пациентов проживающих в области с повышенной инсоляцией, при этом 98% заболевших имели светлую кожу.
— Региональные уровни заболеваемости, по данным Robertson, Liang из North Shore Hospital Новой Зеландии, коррелируют с увеличением воздействия солнечного излучения, которое оценивалось ультрафиолетовым индексом.
— В исследовании E.Lunder и R.Stern была проанализирована заболеваемость карциномой Меркеля у пациентов, которые получали терапию псораленом с одновременным облучение УФ-спектром. (PUVA therapy)
Cчитается, что воздействие ультрафиолета является альтернативной причиной развития вирус-негативной карциномы Меркеля.
3. Вирус-негативная Карцинома Меркеля
До конца не установлена непосредственная причина развития вирус-негативной карциномы Меркеля. Считается что в основе патогенеза лежит соматическая мутация в онко-супрессорном гене ТР53 и RB1 гене. Ранее вы уже могли ознакомиться с механизмом канцерогенеза в случае мутации в TP53. Мутации в гене RB1 приводят к нарушению синтеза одноименного белка, который, как было сказано ранее, способен связываться с транскрипционным фактором E2F и тем самым ограничивать прогрессию клеточного деления за счёт нахождения клетки в G1 фазе клеточного цикла (рис.3).
Диагностика карциномы Меркеля
Первыми проявлениями карциномы меркеля является одиночный очаг куполообразной формы красного цвета, имеющий уплотнения вокруг.
Обычно, очаг составляет менее 2 см в диаметре. Цвет образования может варьировать от красного до фиолетового. Кожа над образованием не имеет складок, блестящая, чаще без изъязвления.
Чаще всего карцинома Меркеля, по данным национального Канцер-регистра США, поражает зоны подверженные УФ-облучения:
— верхние конечности – 24
— другие локализации 9%
Клинические проявления карциномы меркеля можно запомнить с помощью акронима AEIOU:
E – expanding rapidly – скорость роста составляет не более 3 месяцев
I – immune suppression – карцинома Меркеля ассоциирована с иммуносупрессией
UV- exposed – карцинома Меркеля наиболее часто поражает людей со светлой кожей.
При наличии хотя бы 3-х из вышеперичисленных критериев увеличивает риск того, что подозрительное образование – карцинома Меркеля.
При дерматоскопии специфических проявлений карциномы Меркеля описано не было. По данным Jalilian C, Chamberlain AJ и др из Melbourne Alfred Hospital, рекомендуемыми критериями постановки диагноза являются: нерегулярность и полиморфизм сосудов, молочно-розовые пятна, белые пятна, зоны лишенные структурности, при этом зоны пигментирования при карциноме Меркеля не выявляются (см.рис 4).
Рис. 4: Карцинома Меркеля при осмотре
Окончательный ответ о наличии или отсутствии MCC дает морфологическое заключение.
Есть 3 морфологических типа карциномы Меркеля, которые не обладают прогностической силой, а помогают дифференцировать MCC от других заболеваний:
1. Промежуточный тип (рис. 5)
2. Мелкоклеточный тип (рис. 6)
3. Трабекулярный тип (рис. 7)
Рис. 5: Промежуточный тип карциномы меркеля: наиболее распространенный морфологический вариант карциномы меркеля. В микроскопе можно увидеть большие узлы из диффузно-расположенных базофильных клеток с характерным круглым овальным ядром и мелким, едва заметным ядрышком
Рис. 6.: Мелкоклеточный вариант. Опухоль представлена мелкими круглыми клетками с овальным гиперхромным ядром. Опухолевые клетки могут объединяться в группы. Опухоль с таким морфологическим типом обладает наиболее агрессивным течением
Рис. 7 Трабекулярный вариант. Опухоль представлена полигональными клетками с выраженной цитоплазной и центрально расположенным ядром с практически незаметным ядрышком. Этот тип опухоли встречается в 10% случаев.
Цитогенетический и молекулярный анализ
При карциноме меркеля могут быть выявлены множественные хромосомные нарушения. Чаще всего нарушения происходят в 1,5,6, 8 и 13 хромосомах. В 40% случаев мутации затрагивают короткое плечо 1 хромосомы. Описаны соматические мутации в онкосупрессорных генах RB1 и TP53. Мутации в ТР53 описаны в 28% случаев карциномы Меркеля. Инактивация RB1- чаще всего ассоциирована с MCPyV(меркель полиомавирус) – негативной карциномой Меркеля. Реже встречаются мутации генов, кодирующих белки тирозин-киназного сигнального пути (PIK3CA, KIT, PDGFR).
Стадирование
Для стадирования карциномы Меркеля используется классификация AJCC 8th основой которой является система стадирования Yiengpruksawan и др. из Memorial Sloan Kettering Cancer Center:
Стадия I – Лимфаденопатии нет
Стадия II – Есть регионарная лимфаденопатия
Стадия III – Есть отдаленные метостазы
Лечение
Широкое иссечение с отступом от края опухоли 2-3 см – основной подход в лечении карциномы Меркеля на ранней стадии заболевания. Карцинома Меркеля редкое заболевание, поэтому все рекомендации основаны на ретроспективных анализах и описаниях редких случаев заболевания.
В 55% случаев при карциноме Меркеля поражены лимфатические узлы. В связи с этим остается открытым вопрос о необходимости профилактической лимфодиссекции. До появления в практике биопсии сигнального лимфоузла для опухолей более 2 см в диаметре применялась профилактическая лимфодиссекция. По данным Silva и др. (1984) удаление регионарных лимфоузлов рекомендовано при наличии более 10 митозов в морфологическом препарате первичной опухоли, наличии лимфатической инвазии. Cotlar и др. (1986) предлагали выполнять лимфодиссекцию при существовании опухоли более 6 недель. В настоящее время для стадирования заболевания и решения вопроса о лимфодиссекции используют биопсию сигнального лимфоузла.
В случае положительного лимфатического узла, по данным NCCN пациенту рекомендовано выполнение лимфодиссекции или лучевой терапии на область лимфатических узлов. Данные исследования Chen MM, Roman SA и др, в котором было показано увеличение выживаемости в группе пациентов, которым проводилось послеоперационная химиолучевая по сравнению с пациентами которым проводилось только хирургическое лечение или иссечение с последующей лучевой терапией. В рамках данного исследования была выделена группа повышенного риска, критериями которой являются:
Рак Меркеля вульвы
Рак Меркеля вульвы – это редкая агрессивная злокачественная опухоль, поражающая наружные женские гениталии. Проявляется быстро увеличивающимся безболезненным узлом красноватой окраски в толще или на поверхности кожи половых губ. Диагноз устанавливается на основании опроса пациентки, данных визуального осмотра, биопсии. Отличить рак Меркеля от других видов карциномы можно лишь с применением иммуногистохимического метода исследования. Лечение комбинированное, включает хирургическую операцию, лучевую терапию. Иногда назначаются противоопухолевые препараты.
МКБ-10
Общие сведения
Рак Меркеля вульвы – злокачественная нейроэндокринная опухоль дермы, образованная клетками, которые сходны с «осязательными» эпидермальными, впервые описаны немецким морфологом Фридрихом Зигмундом Меркелем в 1875 году. Зафиксированы упоминания о нескольких десятках случаев этой карциномы, с каждым годом заболевание регистрируется всё чаще, что связано с внедрением современных методов диагностики. Болезни наиболее подвержены женщины европеоидной расы 50-70 лет. Рак Меркеля отличается от других форм кожных карцином быстрым местным ростом и ранним метастазированием.
Причины
Этиопатогенез рака Меркеля вульвы изучен мало. Считается, что инициацию развития новообразования может провоцировать как один, так и сразу несколько неблагоприятных факторов. Основными причинами возникновения заболевания считаются:
Провоцирующие факторы связаны друг с другом, ослабление иммунной реакции влечёт онкогенную активацию полиомавируса. К другим предрасполагающим условиям злокачественной трансформации клеток относятся постоянное травмирование кожи (например, при ношении тесного синтетического нижнего белья), избыточное воздействие ультрафиолета (пристрастие к загару без купальника).
Патогенез
В современной онкогинекологии наиболее распространена вирусная теория развития рака Меркеля. Заражение полиомавирусом чаще происходит у детей и подростков, пути передачи и риски точно не установлены. Далее вирус элиминируется или десятилетиями латентно существует в организме. Возникновению рака предшествует мутация вирусной ДНК под воздействием неблагоприятных факторов, её интеграция в геном клеток хозяина.
Следствием объединения становятся хромосомные аномалии и генные мутации поражённых клеток, влияющие на подавление апоптоза, бесконтрольное деление. Ранее из-за фенотипического сходства считалось, что рак происходит непосредственно из клеток, открытых Меркелем. Однако здоровые меркелевы клетки являются частью эпидермиса, а опухолевые поражают дерму и более глубокие слои, но не эпидермальный.
Этот факт, а также некоторые отличия химического состава и разнообразные варианты дифференцировки (железистая, плоскоклеточная, меланоцитарная) опухолевых клеток позволили предположить происхождение рака Меркеля из стволовых клеток. Источником карциномы являются полипотентные клетки дермы, приобретающие фенотип и специализацию нейроэндокринных при злокачественной трансформации.
Классификация
Для оценки локального поражения, возможного вовлечения регионарных лимфатических узлов и отдалённых органов используется международная классификация TNM. Степень тяжести заболевания определяется стадией:
Буквенные (A, B, C) градации стадий влияют на прогноз – повышение распространённости процесса на одну такую «ступень» снижает показатель пятилетней выживаемости на 2-5%. В отличие от прочих видов карцином, гистологическое определение степени злокачественности в диагностике неоплазии не предусмотрено.
Симптомы
Рак Меркеля проявляется в виде плотного безболезненного округлого узелка в области кожи лобка, вульвы. Кожа над образованием гладкая, иногда с видимым сосудистым рисунком. Цвет может варьироваться от розового до красного и красно-фиолетового. У двух третей больных опухоль представлена единичным узлом, у остальных пациентов рядом присутствуют сателлиты (дочерние или первично множественные узелки).
Размеры новообразования чаще не превышают 2 см, в 35% случаев опухоль продолжает расти и может достигать 20 см. Её контуры ровные, структура однородная. Единственным видимым свидетельством злокачественного характера неоплазии зачастую является лишь быстрый рост – в течение трёх месяцев возможно двукратное и более увеличение.
Осложнения
Наиболее опасное осложнение новообразования – метастазы, распространяющиеся по лимфатической и кровеносной системе. Обнаруживаются у 65-85% больных, на момент первичной диагностики регистрируются у 15% пациенток. Частота метастатических поражений различной локализации при этой форме рака: отдалённых участков кожи – до 30%, лёгких – 10-23%, головного мозга – 18%, костей – 10-15%, печени – 13%.
У 20% больных первичная опухоль (обычно внушительных размеров) изъязвляется, подвергается некротическому распаду. Это создаёт благоприятные условия для развития гнойно-септических осложнений, затрудняет нахождение женщины в социуме, пагубно влияет на семейные отношения ввиду неприятного запаха, постоянного подтекания сукровицы и гноя. При распаде рака нередки кровотечения из повреждённых сосудов, ослабляющие пациентку.
Диагностика
Установление диагноза рака Меркеля вульвы затруднено. Клинически развитие неоплазии больше напоминает доброкачественный процесс, правильный диагноз выставляется только 1% пациенток с нейроэндокринной карциномой кожи половых органов. Обследование проводится под руководством онкогинеколога или хирурга-онколога, обязательно включает:
Для выявления регионарных и отдалённых макрометастазов назначают сцинтиграфию костей, УЗИ лимфоузлов, органов брюшной полости и малого таза, КТ грудной клетки и головы. Патологию дифференцируют с доброкачественными (дерматофибромой, липомой, атеромой) и другими злокачественными (беспигментной меланомой, плоскоклеточным раком низкой дифференцировки, метастазом мелкоклеточной карциномы лёгких) образованиями.
Лечение рака Меркеля
Поскольку карцинома данного типа мало распространена и слабо изучена, единых стандартов ее лечения не существует. Характер терапии соответствует особенностям неоплазии – интенсивный, агрессивный. Основным методом является хирургическая операция, которую нередко сочетают с лучевой терапией. Противоопухолевые препараты применяют реже.
Консервативная терапия
В настоящее время в лечении рака Меркеля вульвы наряду с хирургической операцией используются как классические (лучевая терапия, химиотерапия), так и новые перспективные методы лечения, которые избирательно действуют на опухоль при минимальном влиянии на здоровые ткани. Достоинства и недостатки первых уже хорошо известны, последние детально изучаются, из них неплохо зарекомендовала себя фотодинамическая терапия.
Хирургическое лечение
Хирургическая операция является ведущим методом лечения рака Меркеля вульвы. При обнаружении этого вида карциномы выполняется широкое (с отступом не менее 2,5-3 см от краёв) иссечение опухоли. При вовлечении регионарных лимфоузлов резекция первичного очага дополняется лимфодиссекцией. После удаления неоплазии выполняется гистологическое исследование среза.
Широкое иссечение может быть единственным радикальным методом лечения на начальных стадиях новообразования без регионарного распространения. При наличии опухолевых клеток в краях резекции хирургическое вмешательство обязательно дополняют лучевой терапией. Удаление опухоли показано и в терминальной стадии – при её распаде. В этом случае выполняется санитарная (нерадикальная) операция с целью повышения качества жизни.
Прогноз и профилактика
Рак Меркеля вульвы агрессивнее таких же опухолей иной локализации. Прогноз зависит от стадии заболевания: пятилетний порог выживаемости после лечения удаётся преодолеть 60-80% пациенток с I стадией карциномы (на IA стадии этот показатель выше на 20%, чем при IB) и 8% на последней стадии. На исход лечения влияет возможность устранения иммунодефицитного состояния – известен случай спонтанного разрешения карциномы Меркеля на фоне успешной терапии ВИЧ.
Для предупреждения опухоли следует своевременно лечить общие заболевания, не злоупотреблять загаром, носить удобное бельё. Вторичная профилактика заключается в ранней диагностике первичной опухоли (необходима онкологическая настороженность врача, тщательное обследование кожных покровов у пациенток группы риска) и пожизненном диспансерном наблюдении больных для выявления рецидивов, вероятность которых составляет 30%.
Содержание
Дерматология в России
Зарегистрируйтесь!
Если Вы врач, то после регистрации на сайте Вы получите доступ к специальной информации.
Если Вы уже зарегистрированы, введите имя и пароль (форма в верхнем правом углу или здесь).
Карцинома Меркеля: прошлое, настоящее и будущее
Карцинома Меркеля: прошлое, настоящее и будущее
Со времени описания карциномы Меркеля (нейроэндокринный рак кожи, Меркель-клеточный рак кожи), сделанной Cyril Toker в 1972г., за последние 40 лет число исследований ее значительно увеличилось. В этом обзоре мы проиллюстрируем историю карциномы Меркеля, начавшуюся в начале 19 века, первое описание клеток Меркеля до обнаружения CK20, специфического диагностического маркера, и недавнего выделения меркельклеточного полиомавируса (MCPyV). Кроме того, мы осветим начало адъювантных терапевтических подходов с радио- и химиотерапией и обсудим диагностические подходы, включающиеся в себя визуализацию и гистологический анализ у пациентов с карциномой Меркеля. Другая быстро развивающаяся и интересная область исследований – развитие пациент-специфичной и индивидуальной терапии, в частности среди пациентов с метастазами.
Введение
Со времени описания карциномы Меркеля (нейроэндокринный рак кожи, Меркель-клеточный рак кожи), сделанной Cyril Toker в 1972г., за последние 40 лет число исследований ее значительно увеличилось. В этом обзоре, мы проиллюстрируем историю карциномы Меркеля, начавшуюся в начале 19 века, первое описание клеток Меркеля до обнаружения CK20, специфического диагностического маркера, и недавнего выделения меркельклеточного полиомавируса (MCPyV). Кроме того, мы осветим начало адъювантных терапевтических подходов с радио- и химиотерапией и обсудим диагностические подходы, включающиеся в себя визуализацию и гистологический анализ у пациентов с карциномой Меркеля. Другая быстро развивающаяся и интересная область исследований – развитие пациент-специфичной и индивидуальной терапии, в частности среди пациентов с метастазами.
Открытие клеток Меркеля
Фридрих Зигмунд Меркель родился 5 апреля 1845г. и умер 28 мая 1919г. Он был германским анатомом и гистопатологом, первым, кто описал т.н. «Tastzellen» или осязательные клетки кожи. Интересно, что термин «осязательные клетки Меркеля» появился спустя 3 года после их открытия, благодаря молодому анатому Роберту Боннету (1851-1921), который позже работал с Меркелем. У млекопитающих клетки Меркеля располагаются в базальной мембране кожи и слизистой или как отдельные клетки или как скопления (нем. haarscheiben). Скопления состоят из около 50 клеток (touch dome) и находятся вблизи с нервными окончаниями, формирующими механорецепторы. Существуют другие клетки называемые «Меркельподобные клетки», также находящиеся в нервных окончаниях кожи и слизистой, но не контактирующие с нервными окончаниями. Они, вероятно, являются частью диффузной нейроэндокринной системы и не функционируют как механорецепторы. Эти клетки, вероятнее являются источником высоко злокачественной карциномы Меркеля, чем те, что соприкасаются с механорецепторами. Последние исследования смогли показать, что клетки Меркеля берут начало из нервного гребешка и находятся в кожи и частях слизистой, мигрируя туда из эктодермы.
Структура клеток Меркеля
С появлением в медицине электронной микроскопии в 1960-ых, новые значимые данные в отношении клеточной анатомии были получены. А именно в 1965г. и 1969г. Munger, Iggo и Muir показали, что клетки Меркеля – прозрачные и овальные клетки, 10-15 микрометров в длину (вдоль наибольшего размера), имеют дольчатое ядро, содержащее умеренное количество цитокератина и нейрофиламентов. Кроме того, клетки Меркеля имею шиповидные выступы, что позволяет им плотно соединяться с окружающими кератиноцитами. Нервные окончания клеток Меркеля заполенены митохондриями и оптически прозрачными пузырьками.
Экспрессия белка клетками Меркеля
Наиболее интересный факт в отношении экспрессии белка заключается в том, что эпителиальные белки, как цитокератин, но также и нейроэндокринные маркеры, как нейрон-специфичная энолаза, могут быть найдены в клетках Меркеля. В частности цитокератин 20 имеет существенное значение, как весьма специфический маркер клеток Меркеля в нормальном плоском эпителии. Кроме нейрон-специфичной энолазы, генный белковый продукт 9.5, синаптофизин, и хромогранин А обнаруживаются как правило в клетках Меркеля при иммуногистохимии.
Первое описание карциномы Меркеля
В 1972г. Токер первым описал трабекулярную карциному кожи. В те дни, он был патологом медицинской школы горы Синай (Mount Sinai School of Medicine) городского университета Нью-Йорка и позже профессором патологии и главой отделения хирургической патологии в больнице университета Мэриленда и медицинской школы Балтимора. Он проанализировал 5 случаев и описал клинические и гистоморфологические аспекты. В частности, опухолевые клетки имели широкие, овальные ядра с везикулярным хроматином и заметным ядрышками. Строение опухоли было трабекулярным, колонноподобные и инфильтративные скопления клеток располагались между пучками дермы. В отношении происхождения трабекулярной карциномы, Токер предположил, что клетки карциномы, берущие начало из эпителиальных структур, способны на формирование примитивных потовых структур, а именно, на формирование ранних плодных потовых желез. 6 лет спустя, в 1978г. Танг и Токер открыли гранулы с ядерной плотностью в 3 исходных опухолях по средством электронной микроскопии. Тот факт, что клетки Меркеля – единственные клетки в коже, которые имеют гранулы с ядерной плотностью (dense-core), привел к гипотезе, что эти трабекулярные кожные карциномы берут начало из клеток Меркеля. Дальнейшие исследования с помощью электронной микроскопии показали, что и клетки Меркеля и карцинома Меркеля имеют повторяющиеся электронные признаки. На белковом уровне иммуногистохимическая экспрессия цитокератина 20 поддерживала гипотезу, что клетки Меркеля – клеточная основа этой агрессивной клеточной опухоли. Однако, в настоящее время имеет место противоречие в отношении происхождения карциномы Меркеля. Некоторые авторы верят, что карцинома Меркеля берет начало из плюрипотентных стволовых клеток кожи. Наша исследовательская группа также (с таким же успехом) смогла показать, что Bmi-1, маркер стволовой клетки, был гомогенно (одинаков) и высоко положителен во всех образцах карцином Меркеля. Следовательно, в течение последних десятилетий карцинома Меркеля была описана под названием трабекулярной карциномы кожи кожной нейроэндокринной карциномы и карциномы Меркеля. Термин карцинома Меркеля был впервые предложен De Wolff-Peeters в 1980г. и остается наиболее используемым и принятым термином. Однако действительно ли карцинома Меркеля развивается из клеток Меркеля – данные до сих пор подвергаются спорам. Безо всяких сомнений, необходимо больше исследований для уточнения происхождения карциномы Меркеля, потому что системная терапия пациентов с диссеминированной болезнью, вероятно, окажет значительное влияние на выживаемость и излечение благодаря подходам, основанным на происхождении раковых клеток.
CK20, как ключевой маркер диагностики карциномы Меркеля
В десятилетие следующее за открытием карциномы Меркеля, сообщения о патогенезе, течение и лечение карциномы Меркеля были немногочисленны из-за ее редкости, как таковой, недостатка биомаркеров для диагноза и неунифицированной стадийной классификации. В 1992 г. Moll с коллегами выявил, что экспрессия цитокератина 20 (CK20) высоко специфична для карциномы Меркеля. В своем исследовании они изучили 15 образцов карциномы Меркеля на СК20, используя иммуноблоттинг и иммуногистохимию. Во всех случаях СК20 было выраженно позитивным, и авторы предположили, что этот маркер высоко специфичен для карциномы Меркеля. Кроме того, СК20 помог различить карциному Меркеля и мелкоклеточный рак легких, т.к. оба были сходны морфологически. В последующие годы новые исследования показали, что приблизительно в 5% всех образцов карцином Меркеля имеет место нехватка экспрессии СК20. Jaeger показал в последнем опубликованном обзоре, что кроме экспрессии СК20, экспрессия нейрон-специфичной энолазы (NSE) и белков нейрофиламентов (NFP) – специфично для карциномы Меркеля. Другие очень важные маркеры опухоли – тиреодный транскрипционный фактор-1 (TTF-1). TTF-1 – достоверный и точный диагностический маркер для мелкоклеточной карциномы легкого, но неэкспрессируемый карциномой Меркеля. Другие «негативные» маркеры – общий лейкоцитарный антиген (LCA) и цитокератин-7 (СК7), которые положительны при лимфоме и мелкоклеточной карциноме легкого (МККЛ) соответственно. Отличие меланомы и карциномы Меркеля основано на позитивности CК20 у карциномы Меркеля, и негативности HBM45, NKI/C3, и S-100.
Прогностические факторы карциномы Меркеля
В последних опубликованных исследованиях было показано, что иммуносупрессия и запущенная стадия болезни являются значительным прогностическим фактором для снижения выживаемости у 240 пациентов с карциномой Меркеля. Интересно, что размер опухоли не влиял на выживаемость. Touzé с коллегами обнаружил, что высокий титр антител к MCPyV – значительный прогностический фактор для выживаемости без прогрессии. Другое исследование, выполненное Poulsen и коллегами показало, что с другой стороны стадия была значительным прогностическим фактором для лучшей выживаемости, а внутриопухолевая инвазия CD8+ лимфоцитов – важный биомаркер улучшенной выживаемости среди пациентов. Это наблюдение может быть подчеркнуто исследованием проведенным Sihto с коллегами. Эта исследовательская группа смогла показать на 116 пациентах, что помимо внутриопухолевой инфильтрации CD8+ клетками, высокое количество CD3+ является важным прогностическим фактором улучшенной выживаемости среди пациентов. Клинические факторы, как толщина опухоли, размер пол и возраст, не являются достоверными прогностическими факторами в целом и для излечения от болезни.
Обнаружение полиомавируса карциномы Меркеля
В 2008г. Feng и ассистенты обнаружили новую вирусную последовательность в 4 образцах ткани карциномы Меркеля. После анализа было показано, что они последовательность принадлежит полиомавирусу, который соответственно назвали полиомавирус карциномы Меркеля. Дальнейшие исследования показали преобладание от 40% до 100% MCPyV в образцах карциномы. В частности, полиомавирус кодирует большие и малые Т-антигены, которые связаны с белками, отвечающими за вирусную репликацию и инактивацию белка р53 и белка ретинобластомы. Feng и ассистенты наблюдали моноклональную вирусную интеграцию в 5 из 10 (50%) образцов пациентов. Также интересно, что первичные и метастатические ткани карциномы Меркеля продемонстрировали идентичные вирусные интеграционные структуры, показывающие, что интеграция вируса предшествует метастатическому распространению рака. Число исследований, рассматривающих экспрессию MCPyV значительно увеличилось за последние 3 года. В частности, в большом австралийском исследовании Paik и соавторы смогли показать, что большой Т протеин MCPyV был выявлен в 7% образцов, локализованных на голове и шеи, и в 24% на других анатомических областях. Однако с тех пор не известно, имеет ли место экспрессия большого Т-протеина MCPyV в образце карциномы Меркеля у пациентов с малым нахождением на солнце. Наша группа недавно провела исследование и показала, что большой Т-протеин MCPyV высоко экспрессируется в первичных, а также метастатических поражениях. Это наблюдение соотносится с двумя, важными в клиническом отношении, пунктами: изначально большой Т-протеин MCPyV может быть просто и не затратно обнаружен CM2B4, высоко чувствительными и специфическими мышиными моноклональными антигенами, в образце с недостаточной иммунореактивностью в отношении СК20. Во-вторых, экспрессия большого Т-белка MCPyV однородно сверхэкспрессируемого в первичных и что более важно в метастизированных лимфоузлах, может использоваться как мишень для системной терапии у пациентов с диссименированной болезнью с плохим прогнозом.
Лечение пациентов с карциномой Меркеля
Хирургия и послеоперацинная радиотерапия
Первое ретроспективное исследование в отношении лечения пациентов с карциномой Меркеля было проведено в Anderson Cancer Center. Между 1966 и 1983гг. на лечении находился 41 пациент с карциномой Меркеля. Это смогло показать, что широкое хирургическое иссечение первичного образования с диссекцией шейных лимфоузлов и адъювантной радиотерапией – лучшее лечение для контролируемой региональной болезни. Первое и до настоящего времени производящее должное впечатление исследование было подготовлено в 2003г. группой TASMAN. Интересно, что это исследование показало, что адъювантная радиотерапия значительно продливало безрецидивную выживаемость, в то время как облучение не влияло на общую выживаемость.
Хирургия по Мосу
Лучевая терапия
Карцинома Меркеля – высоко радиочувствительная кожная опухоль. Исследования смогли показать, что адъювантная лучевая терапия первичного очага и лимфатических узлов значительно улучшают местно-региональный контроль и общую выживаемость. Среди пациентов, которым не проводилось хирургического лечения из-за низкого медицинского исполнения, может быть предложено первичное лечение радиацией, демонстрирующее прекрасный исход и местно-регионарный контроль. Противоречие еще существует в отношении лечения болезни при локализации на шее. Большинство раковых центров по всему миру предпочитает выполнять селективное иссечение с адъювантной лучевой терапией. Однако многочисленные исселедования показали, что только лучевая терапия шеи сопоставима с местно-региональным контролем при хирургии. С момента открытия MCPyV, дальнейшие исследования покажут, возможно ли использовать экспрессию, как критерий выбора лечения: первичная лучевая терапия, или хирургия с адъювантной лучевой терапией. Такая оценка уже имеет место при плоскоклеточном раке ротоглотки. У этих пациентов, наличие вируса папилломы человека определяет, будет ли пациент подвергаться первичной лучевой терапии или хирургии с адъювантной радиотерапией.
Химиотерапия
В середине 80-ых были проведены несколько исследований для оценки эффективности химиотерапии у пациентов с диссеменированной карциномой Меркеля. В течение первых попыток лечения метастазов карциномы Меркеля, регламент был выбран схожий с тем, что используется для мелкоклеточного рака легкого, из-за их схожей нейроэндокринной дифференциации и гистопатологических особенностей. George и соавторы ввели карбоплатин и сообщили о положительном эффекте на выживаемость без прогрессирования. В последующие годы было опубликовано гигантское число исследований серий случаев, демонстрируя терапевтических исход после моно- или комбинированного лечения с лучевой терапией. Такие вещества, как карбоплатин, цисплатин, 5-фторурацил, циклофосфамид, доксорубицин (или эпирубицин), винкристин с/без преднизолоном и этопозид были использованы с надеждой на значительное улучшение исхода лечения. Известно, что этопозид лучше переносился и показал значительное улучшение в одном исследовании. К сожалению, до сих пор не существует химиотерапии первой линии для пациентов с карциномой Меркеля. Известно, что химиотерапия используется или при запущенной стадии болезни или у пациентов с рецидивом, неоперабельной или диссеминированной болезни, поэтому исход болезни очень противоречиво обсуждается в литературе. В частности, при ретроспективном анализе большое число работ по адъювантной химиотерапии показывает худшую общую выживаемость, по сравнению с группами пациентов, которые не получали химиотерапию. Без сомнений необходимы новые системные лечебные стратегии для пациентов с карциномами Меркеля. Одна из таких новых стратегий названа таргетной противораковой терапией. Такие подходы кажутся очень многообещающими при лечении различных типов рака, т.е. опухолей ЖКТ или почечных карциномах. Из-за редкости болезни число имеющихся исследований ограничено. Первые исследования показали, что c-kit (тирозинкиназный рецептор) экспрессируется в 15-90% клетками карциномы Меркеля. Позже мы провели исследование по поиску четкой панели таргетных протеинов и мы смогли обнаружить, что терапевтически полезные протеины c-kit, Bmi-1, Mcl-1, VEGF-A и VEGF-C, VEGF-R2, PDGF-α и PDGF-β экспрессируются в клетках карциномы Меркеля. Другие последующие исследования показали, что сурвивин был перспективным кандидатом для новой таргетной терапии кациномы Меркеля. Глядя на результаты этих многообещающих исследований, подтверждается необходимость дальнейших клинических исследований по использованию многоцелевых ингибиторов тирозинкиназы и антисмысловых олигонуклеотидов при карциноме Меркеля. Последние 2 исследования показали, что нацеливание на MCPyV может быть перспективным выбором при карциноме Меркеля.
Визуализация
Перспективы
С момента открытия клеток Меркеля в коже в 19 веке и описания карциномы Меркеля в начале 70-ых, было введено много новых методов для диагностики, визуализации и лечения. Однако ведение пациентов с карциномой Меркеля – серьезный вызов для клиницистов, а также для пациентов и их семей. Первый шаг для оптимального лечения – клиническое обследование и лабораторные исследования, включающие гистологию, эксцизионную или игольную биопсию, визуализация опухоли и метастазов, и, наконец, терапевтический план с междисциплинарным подходом. В частности, диагноз карциномы Меркеля основан на СК20 позитивности, определенной иммунногистохимически, стадийности, определенной УЗИ, КТ/МРТ и ПЭТ-КТ. Начальное лечение включает в себя хирургическое удаление и лучевую терапию – в настоящее время терапия выбора. У пациентов с рецидивом или местнорегиональными или метастазами, выбор лечения очень ограничен. В случае иссекаемой местно-региональной болезни хирургическое иссечение – аккуратный путь лечения и для большинства пациентов, к сожалению, единственный терапевтический подход. Однако при наличии метастазов, нет установленных системных терапевтических подходов. Число исследований, фокусирующихся на развитии новой таргетной противораковой терапии, постепенно увеличивается, и это дает надежду на то, что новые лечебные подходы для пациентов с распространенной и системной КМ будут доступны в ближайшем будущем. В частности многочисленные исследовательские группы ищут новые подходы, беря за основу вирус карциномы Меркеля или для предотвращения инфекции или для ингибирования вирус-индуцированного развития опухоли.