Кератогиалиновые гранулы что это

Содержание

Дерматология в России

Зарегистрируйтесь!

Если Вы врач, то после регистрации на сайте Вы получите доступ к специальной информации.

Если Вы уже зарегистрированы, введите имя и пароль (форма в верхнем правом углу или здесь).

Ксероз кожи: симптом, синдром или болезнь?

Ксероз кожи: симптом, синдром или болезнь

ФГАУ ВО «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки Российской Федерации, Москва, Россия
Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия

Контактная информация: Тамразова Ольга Борисовна — д.м.н., профессор кафедры дерматовенерологии Российского университет дружбы народов» Министерства образования и науки РФ, Москва

Введение. Определение

Сухая кожа, или ксероз кожи, является распространенным состоянием в общей популяции и может служить фоном для развития многочисленных дерматозов. Сухая кожа характеризуется шелушением разной степени выраженности, мелкими трещинами, поверхность ее кажется растрескавшийся, грубой на ощупь. Основным признаком ксероза является уменьшение влаги в ее поверхностных слоях.

Субъективно пациентов беспокоит чувство стягивания, жжение, легкий зуд. При длительно существующем ксерозе и сопровождающим его зуде пациенты растирают и расчесывают кожу, что приводит к инфильтрации и пигментации кожных покровов [1]. Ксероз кожи сопровождается снижением качества жизни пациентов и может осложниться развитием разнообразных аллергодерматозов и инфекционных заболеваний кожи.

Несмотря на то, что ксероз кожи очень распространен среди населения, среди дерматологов пока нет единого мнения относительно определения этого заболевания. Что такое ксероз кожи? Это симптом, синдром или самостоятельная нозология? Сухость кожи может быть как временным, так и постоянным явлением, передающимся по наследству.

Чаще всего ксероз кожи является транзиторным состоянием и наблюдается в определенный период времени у практически здоровых людей. Сухость кожи провоцируется воздействием разнообразных негативных факторов внешней среды. После прекращения их действия состояние кожных покровов нормализуется. Такая сухость кожи является приобретенной. Чаще всего повреждение кожных покровов вызывается непосредственным влиянием факторов окружающей среды на поверхностные слои кожи: неправильным уходом за кожей (применение мыла, гелей, косметических средств, детергентов, слабые растворители и т.д.), пищевыми раздражителями (овощные, фруктовые, мясные соки, масла и т.д.). или неблагоприятным воздействием климатических условий (высокая температура и сухой воздух, сильный ветер, длительное пребывание на холоде, инсоляция). Также негативное влияние на кожные покровы могут оказывать химически агрессивные вещества, попадающие на кожу при выполнении профессиональных или бытовых обязанностей [2].

В большинстве случаев речь идет об ограниченном поражении. Сухость кожи при данных состояниях можно рассматривать, как остаточные проявления простого контактного дерматита, которые повторяют очертания очагов воздействия на кожу раздражающего фактора [3].

По сути, сухость кожи будет являться симптомом, сопровождающим ирритантный (раздражительный, или простой контактный) дерматит [4].

Большую роль в развитии приобретенного ксероза кожи играет вода. Так частое мытье рук, посещение бассейнов, пребывание во влажной среде негативно сказывается на состояние кожных покровов. Больший вред оказывает горячая, чем холодная вода. Согласно проведенным исследованиям, вода может стать вредным профессиональным фактором, если работник вынужден:

Длительность контакта с водой учитывается в определении профессиональных вредностей при различных видах трудовой деятельности службой охраны труда [5].

Также значимой причиной развития сухости кожных покровов может стать проявление побочных эффектов от применения лекарственных препаратов. Так, наружно используемые спирты, салициловая кислота, ретиноиды, азелаиновая кислота, бензоилпероксид, эмульсия бензилбензоата и другие средства приводят к выраженной сухости обрабатываемых участков кожи, а системное применение ацитретина и изотретиноина, никотиновой кислоты, диуретиков, препаратов, снижающих уровень холестерина, и т.д. характеризуется появлением генерализованной сухости кожных покровов. Также шелушение, стойкая эритема и истончение кожи могут являться следствием неоднократных агрессивных косметических процедур: пилинга, лазерной шлифовки, дермабразии [1].

На состояние кожи сильное влияние оказывают физиологические изменения, происходящие в организме с возрастом. Так в течение жизни существуют несколько возрастных периодов, характеризующиеся повышенной сухостью кожных покровов. Выделяют период новорожденности, который нередко сопровождается физиологической неонатальной десквамацией, детский и старческий возраст [6].

Наиболее значимой возрастной группой пациентов с ксерозом кожи являются лица старше 70 лет. По некоторым оценкам сухость кожи отмечается у 75% людей пожилого и старческого возраста. Наиболее выраженные изменения кожных покровов наблюдаются на нижних конечностях (голенях), где на фоне ксероза может развиться сухая экзема. Заболевание носить генерализованный характер и распространиться на другие участки тела. Зуд более выражен ночью, а также после горячей ванны и применения моющих средств. Причиной возникновения сенильной сухости кожных покровов является снижение уровня половых гормонов, стимулирующих сальные железы, а также инволютивные дистрофические процессы (низкий уровень митозов кератиноцитов, снижение синтеза церамидов и филаггрина) происходящие в коже [7].

Наследственно обусловленная сухость кожи объясняется генетическими мутациями, приводящим к структурным и функциональным нарушениям в поверхностных слоях эпидермиса. Данные изменения в коже обычно сопровождают пациентов с момента рождения и до старости, а неблагоприятное воздействие окружающей среды и образа жизни может значительно влиять на степень проявления сухости кожи и развитие аллергических заболеваний у данных индивидуумов. В многочисленных исследований у пациентов с выраженным ксерозом были выявлены повреждение тканеспецифических генов, контролирующих состояние эпидермального барьера, синтез липидов, активность протеаз и ингибиторов протеаз и других структурных компонентов поверхностных слоев кожного покрова. Так у пациентов с атопическим дерматитом кожные покровы характеризуется низким уровнем церамидов 1 и 3 классов, богатых полиненасыщенными жирными кислотами, повышением ТЭПВ и сниженной гидратацией [8,9].

Наследственно обусловленный ксероз кожи, с одной стороны, может являться одним из проявлений дерматозов, например, экземы, псориаза и др., а с другой стороны, может быть фоном для развития инфекционных (пиодермий) и аллергических заболеваний кожи (атопического дерматита и др.). При атопическом дерматите сухость кожи может рассматриваться, как важный синдром заболевания, который будет предрасполагать к тяжелому течению заболевания.

Наиболее тяжелым проявлением ксероза кожи является ихтиоз.

Разнообразные состояния, предрасполагающие к ксерозу кожи представлены в таблице 1.

Источник

Кератогиалиновые гранулы что это

Анатомия и физиология кожи

Кожа – наш самый большой орган, составляющий 15% от общей массы тела. Она выполняет множество функций, прежде всего защищает организм от воздействия внешних факторов физической, химической и биологической природы, от потери воды, участвует в терморегуляции. Последние научные данные подтверждают, что кожа не только обладает собственной иммунной системой, но и сама является периферическим иммунном органом.

Структура кожи

Кожа состоит из 3 слоев: эпидермиса, дермы и подкожной жировой клетчатки (ПЖК) (рис. 1). Эпидермис – самый тонкий из них, представляет собой многослойный ороговевающий эпителий. Дерма – средний слой кожи. Главным образом состоит из фибрилл структурного белка коллагена. ПЖК содержит жировые клетки – адипоциты. Толщина этих слоев может значительно варьировать в зависимости от анатомического места расположения.

Рис.1. Структура кожи

Эпидермис

Кератинизация. По мере дифференцировки кератиноцитов и продвижения от базального слоя до рогового происходит их кератинизация (ороговевание) – процесс, начинающийся с фазы синтеза кератина кератиноцитами и заканчивающийся их клеточной деградацией. Кератин служит строительным блоком для промежуточных филаментов. Пучки из этих филаментов, достигая цитоплазматический мембраны, формируют десмосомы, необходимые для образования прочных контактов между соседними клетками. Далее, по мере процесса эпителиальной дифференцировки, клетки эпидермиса вступают в фазу деградации. Ядра и цитоплазматические органеллы разрушаются и исчезают, обмен веществ прекращается, и наступаетапоптозклетки, когда она полностью кератинизируется (превращается в роговую чешуйку).

Базальный слой эпидермиса состоит из одного ряда митотически активных кератиноцитов, которые делятся в среднем каждые 24 часа и дают начало новым клеткам новым клеткам вышележащих эпидермальных слоев. Они активируются только в особых случаях, например при возникновении раны. Далее новая клетка, кератиноцит, выталкивается в шиповатый слой, в котором она проводит до 2 недель, постепенно приближаясь к гранулярному слою. Движение клетки до рогового слоя занимает еще 14 дней. Таким образом, время жизни кератиноцита составляет около 28 дней.

Надо заметить, что не все клетки базального слоя делятся с такой скоростью, как кератиноциты. Эпидермальные стволовые клетки в нормальных условиях образуют долгоживущую популяцию с медленным циклом пролиферации.

Шиповатый слой эпидермиса состоит из 5-10 слоев кератиноцитов, различающихся формой, структурой и внутриклеточным содержимым, что определяется положением клетки. Так, ближе к базальному слою, клетки имеют полиэдрическую форму и круглое ядро, но по мере приближения клеток к гранулярному слою они становятся крупнее, приобретают более плоскую форму, в них появляются ламеллярные гранулы, в избытке содержащие различные гидролитические ферменты. Клетки интенсивно синтезируют кератиновые нити, которые, собираясь в промежуточные филаменты, остаются не связанными со стороны ядра, но участвуют в образовании множественных десмосом со стороны мембраны, формируя связи с соседними клетками. Присутствие большого количества десмосом придает этому слою колючий вид, за что он и получил название «шиповатый».

Зернистый слой эпидермиса составляют еще живые кератиноциты, отличающиеся своей уплощенной формой и большим количеством кератогиалиновых гранул. Последние отвечают за синтез и модификацию белков, участвующих в кератинизации. Гранулярный слой является самым кератогенным слоем эпидермиса. Кроме кератогиалиновых гранул кератиноциты этого слоя содержат в большом количестве лизосомальные гранулы. Их ферменты расщепляют клеточные органеллы в процессе перехода кератиноцита в фазу терминальной дифференцировки и последующего апоптоза. Толщина гранулярного слоя может варьировать, ее величина, пропорциональная толщине вышележащего рогового слоя, максимальна в коже ладоней и подошв стоп.

Блестящий слой эпидермиса (назван так за особый блеск при просмотре препаратов кожи на световом микроскопе) тонкий, состоит из плоских кератиноцитов, в которых полностью разрушены ядра и органеллы. Клетки наполнены элейдином – промежуточной формой кератина. Хорошо развит лишь на некоторых участках тела – на ладонях и подошвах.

Роговой слой эпидермиса представлен корнеоцитами (мертвыми, терминально-дифференцированными кератиноцитами) с высоким содержанием белка. Клетки окружены водонепроницаемым липидным матриксом, компоненты которого содержат соединения, необходимые для отшелушивания рогового слоя (рис. 3). Физические и биохимические свойства клеток в роговом слое различаются в зависимости от положения клетки внутри слоя, направляя процесс отшелушивания наружу. Например, клетки в средних слоях рогового слоя обладают более сильными водосвязывающими свойствами за счет высокой концентрации свободных аминокислот в их цитоплазме.

Рис. 3. Схематичное изображение рогового слоя с нижележащим зернистым слоем эпидермиса.

Дерма

Дерма представляет собой сложноорганизованную рыхлую соединительную ткань, состоящую из отдельных волокон, клеток, сети сосудов и нервных окончаний, а также эпидермальных выростов, окружающих волосяные фолликулы и сальные железы. Клеточные элементы дермы представлены фибробластами, макрофагами и тучными клетками. Лимфоциты, лейкоциты и другие клетки способны мигрировать в дерму в ответ на различные стимулы.

Дерма, составляя основной объем кожи, выполняет преимущественно трофическую и опорную функции, обеспечивая коже такие механические свойства, как пластичность, эластичность и прочность, необходимые ей для защиты внутренних органов тела от механических повреждений. Также дерма удерживает воду, участвует в терморегуляции и содержит механорецепторы. И, наконец, ее взаимодействие с эпидермисом поддерживает нормальное функционирование этих слоев кожи.

В дерме нет такого направленного и структурированного процесса клеточной дифференцировки, как в эпидермисе, тем не менее в ней также прослеживается четкая структурная организация элементов в зависимости от глубины их залегания. И клетки, и внеклеточный матрикс дермы также подвергаются постоянному обновлению и ремоделированию.

Коллаген – один из главных компонентов ВКМ дермы. Синтезируется фибробластами. Процесс его биосинтеза сложный и многоступенчатый, в результате которого фибробласт секретирует в экстрацеллюлярное пространство проколлаген, состоящий из трех полипептидных α-цепей, свернутых в одну тройную спираль. Затем мономеры проколлагена ферментивным путем собираются в протяженные фибриллярные структуры различного типа. Всего в коже не менее 15 типов коллагена, в дерме больше всего I, III и V типов этого белка: 88, 10 и 2% соответственно. Коллаген IV типа локализуется в зоне базальной мембраны, а коллаген VII типа, секретируемый кератиноцитами, играет роль адаптерного белка для закрепления фибрилл ВКМ на базальной мембране (рис. 4). Волокна структурных коллагенов I, III и V типов служат каркасом, к которому присоединяются другие белки ВКМ, в частности коллагены XII и XIV типов. Считается, что эти минорные коллагены, а также небольшие протеогликаны (декорин, фибромодулин и люмикан) регулируют формирование структурных коллагеновых волокон, их диаметр и плотность образуемой сети. Взаимодействие олигомерных и полимерных комплексов коллагена с другими белками, полисахаридами ВКМ, разнообразными факторами роста и цитокинами приводит к образованию особой сети, обладающей определенной биологической активностью, стабильностью и биофизическими характеристиками, важными для нормального функционирования кожи. В папиллярном слое дермы волокна коллагена располагаются рыхло и более свободно, тогда как ее ретикулярный слой содержит более крупные тяжи коллагеновых волокон.

Рис. 4. Схематичное представление слоев кожи и распределения коллагенов разных типов.

Коллаген постоянно обновляется, деградируя под действием протеолитических ферментов коллагеназ и замещаясь вновь синтезированными волокнами. Этот белок составляет 70% сухого веса кожи. Именно коллагеновые волокна «держат удар» при механическом воздействии на нее.

Эластин формирует еще одну сеть волокон в дерме, наделяя кожу такими качествами, как упругость и эластичность. По сравнению с коллагеном эластиновые волокна менее жесткие, они скручиваются вокруг коллагеновых волокон. Именно с эластиновыми волокнами связываются такие белки, как фибулины и фибриллины, с которыми, в свою очередь, связывается латентный TGF-β-связывающий белок (LTBP). Диссоциация этого комплекса приводит к высвобождению и к активации TGF-β, самого мощного из всех факторов роста. Он контролирует экспрессию, отложение и распределение коллагенов и других матриксных белков кожи. Таким образом, интактная сеть из волокон эластина служит депо для TGF-β.

ГК с легкостью образует вторичные водородные связи и внутри одной молекулы, и между соседними молекулами. В первом случае они обеспечивают формирование относительно жестких спиральных структур. Во втором – происходит ассоциация с другими молекулами ГК и неспецифическое взаимодействие с клеточными мембранами, что приводит к образованию сети из полимеров полисахаридов с включенными в нее фибробластами. На длинную молекулу ГК, как на нить, «усаживаются» более короткие молекулы протеогликанов (версикана, люмикана, декорина и др.), формируя агрегаты огромных размеров. Протяженные во всех направлениях, они создают каркас, внося вклад в стабилизацию белковой сети ВКМ и фиксируя фибробласты в определенном окружении матрикса. В совокупности все эти свойства ГК наделяют матрикс определенными химическими характеристиками – вязкостью, плотностью «ячеек» и стабильностью. Однако сеть ВКМ является динамической структурой, зависящей от состояния организма. Например, в условиях воспаления агрегаты ГК с протеогликанами диссоциируют, а образование новых агрегатов между вновь синтезированными молекулами ГК (обновляющимися каждые 3 дня) и протеогликанами блокируется. Это приводит к изменению пространственной структуры матрикса: увеличивается размер его ячеек, меняется распределение всех волокон, структура становится более рыхлой, клетки меняют свою форму и функциональную активность. Все это сказывается на состоянии кожи, приводя к снижению ее тонуса.

Помимо регуляции водного баланса и стабилизации ВКМ, ГК выполняет важную регуляторную роль в поддержании эпидермального и дермального гомеостаза. ГК активно регулирует динамические процессы в эпидермисе, включая пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов, окислительный стресс и воспалительный ответ, поддержание эпидермального барьера и заживление раны. В дерме ГК также регулирует активность фибробластов и синтез коллагена. Ремоделируя матрикс, ГК управляет функционированием клеток в матриксе, влияя на их доступность для различных факторов роста и изменяя их функциональную активности. От действия ГК зависит миграция клеток и иммунный ответ в ткани. Таким образом, изменения в распределении, организации, молекулярном весе и метаболизме ГК имеют значимые физиологические последствия.

Фибробласты представляют собой основной тип клеточных элементов дермы. Именно эти клетки отвечают за продукцию ГК, коллагена, эластина, фибронектина и многих других белков межклеточного матрикса, необходимых для формирования соединительной ткани. Фибробласты в различных слоях дермы различаются и морфологически, и функционально. От глубины их залегания в дерме зависит не только количество синтезируемого ими коллагена, но и соотношение типов этого коллагена, например I и III типов, а также синтез коллагеназы: фибробласты более глубоких слоев дермы производят меньшее ее количество. Вообще, фибробласты – очень пластичные клетки, способные менять свои функции и физиологический ответ и даже дифференцироваться в другой тип клеток в зависимости от полученного стимула. В роли последнего могут выступать и сигнальные молекулы, синтезированные соседними клетками, и перестройка окружающего ВКМ.

Подкожно-жировая клетчатка

Источник

Мутации гена филаггрина как фактор нарушения регуляции эпидермального барьера у детей

В статье представлены современные данные о роли мутаций гена филаггрина в формировании аллергических болезней.

The article presents current data of the role of filaggrina gene mutations in the formation of allergic diseases in children.

На сегодняшний день установлено, что мутации гена филаггрина (FLG) являются важными генетическими факторами риска развития атопического дерматита (АтД). Филаггрин — это один из ключевых белков, присутствующий в эпидермисе кожи уже на третьем месяце жизни ребенка и препятствующий потере воды через роговой слой [1, 2].

Ранее показано, что «атопический марш» предполагает тенденцию развития пищевой аллергии, бронхиальной астмы (БА) и аллергического ринита (АР) у больных с АтД. При этом мутации гена FLG являются факторами риска на каждом шаге в пролонгированном процессе: формирование АтД [3], аллергической сенсибилизации [4], БА у больных с АтД [5] и АР [6]. Таким образом, мутации гена FLG являются важным фактором риска реализации атопии в целом, но с разными шансами для конкретного фенотипа [7].

Тесная связь между мутациями гена FLG и АтД стала важной вехой в генетическом исследовании аллергических заболеваний [7]. Мутации гена FLG объясняют пониженную экспрессию FLG и продуктов его деградации у пациентов с АтД [2]. В настоящее время мутации гена FLG рассматривают как основной фактор риска развития АтД [8, 9], особенно у пациентов с ранним его началом (до 2 лет жизни) и больных с персистирующей БА [10].

В 2006 г. впервые обнаружены две нулевые мутации, р.R501X и с.2282del4, гена FLG у пациентов с вульгарным ихтиозом (наследственным заболеванием, связанным с нарушением кератинизации) в 15 семьях шотландского, ирландского и американцев европеоидного происхождения [3, 11]. При более детальном исследовании привлек внимание факт наличия у нескольких членов семей с ихтиозом также и АтД [12].

Впервые C. N. Palmer и соавт. [13] сообщили о снижении или отсутствии экспрессии гена FLG вследствие мутаций, связанных с потерей его функций, что ведет к нарушению эпидермального барьера и клиническим проявлениям АтД. На сегодняшний день идентифицировано около 40 мутаций гена FLG в европейских и азиатских популяциях [12–14].

Распространенность мутаций гена FLG различается по странам Европы, но р.R501X и с.2282del4 являются двумя наиболее часто встречающимися и имеющими существенную связь с АтД по всему континенту [15]. Однако в Италии данные мутации редки (частота аллелей менее 1%). Таким образом, в различных популяциях к АтД могут предрасполагать различные генетические факторы, что определяет необходимость дальнейшего детального изучения [3, 16].

Большинство исследований показали, что мутации гена FLG ассоциированы с АтД и БА или только с АтД [17–19]. В европейской популяции у носителей мутаций гена FLG (р.R501X и с.2282del4) шанс заболеть АтД практически в 5 раз выше (ОШ = 4,78, 95% ДИ [3,31–6,92]) в сравнении с контролем (ОШ = 1,99, 95% ДИ [1,72–2,31]) [4].

Последние исследования демонстрируют статистически значимую ассоциацию мутаций гена FLG с астмой (ОШ = 1,48, 95% ДИ [1,32–1,66]), но при этом БА сочеталась с АтД (ОШ = 1,11, 95% ДИ [0,88–1,41]) [15]. В японской когорте спектр мутаций гена FLG практически полностью отличается от европейцев и североамериканцев [7]. Только две мутации (р.R501X и р.E2422X) определялись как у европейского, так и у азиатского населения [20, 21].

Исследования, проведенные в РФ, в выборке пациентов с АтД выявили частоту делеции с.2282del4, равной 9,1% (Т. И. Саликова и соавт.). Кроме того, показано, что в Республике Башкортостан данная мутация выявлена у 12,3% больных АтД и лишь у 2,23% индивидов контрольной группы [22]. Ученые из ближнего зарубежья, изучая частоту мутации с.2282del4 у больных аллергодерматозами, обнаружили данную делецию у 9,9% пациентов [23].

В научной литературе также имеются данные об ассоциации мутации с.2282del4 гена FLG с АтД, АР и развитием БА у детей. Ряд авторов указывает на статистически значимую ассоциацию делеции с.2282del4 гена FLG с АР, причем как без АтД (ОШ = 1,78, 95% ДИ [1,16–2,73]), так и при его наличии (ОШ = 2,84, 95% ДИ [2,08–3,88]) [4, 24].

Ген FLG находится в хромосомной области 1q21 в составе эпидермального дифференцировочного комплекса (ЭДК), представляющего собой массивный кластер генов, охватывающий регион около 1,9 млн пар нуклеотидов геномной ДНК человека и принимающий участие в терминальной дифференцировке эпидермиса и образовании рогового слоя [7, 25]. В данном регионе идентифицировано около 45 генов [12]. Там же расположены гены, кодирующие белки, участвующие в формировании рогового конверта: прекурсоры лорикрина, инволюкрина и малых пролин-богатых белков. Другие гены ЭДК кодируют белки, связанные с синтезом профилаггрина и трихохиалина, а также семейство S100A кальцийсвязывающих белков [25]. Таким образом, ЭДК является группой структурно и эволюционно связанных генов, при тесном сотрудничестве которых протекает сложный механизм дифференцировки эпидермиса, нарушение которого ведет к развитию АтД [12].

Термин «филаггрин» (от англ. filament aggregating protein — филамент, агрегирующий белок) впервые введен в 1981 г. для описания класса структурных белков рогового слоя эпидермиса [1]. На ультраструктурном уровне выявлено, что потеря функции гена FLG связана с дезорганизацией нитей кератина, нарушением синтеза ламеллярных телец и архитектоники пластинчатого бислоя [5].

Филаггрин способствует образованию белково-липидного конверта ороговевших клеток, который заменяет плазматическую мембрану при дифференциации кератиноцитов, перекрестно связанных трансглутаминазой. При этом образуется барьер, предотвращающий потерю воды и минимизирующий проникновение аллергенов и микроорганизмов [3].

Ген профилаггрин/филаггрин состоит из трех экзонов и двух интронов. Большая часть белка ЭДК кодируется в третьем экзоне, который является самым большим (более 12 т. п.н.). Филаггрин образуется из профилаггрина и является ключевым белком, способствующим терминальной дифференцировке эпидермиса и образованию защитного барьера кожи [1, 7]. Профилаггрин представляет собой высокофосфорилированный, гистидин-богатый белок с молекулярной массой около 500 кДа [26]. Наибольшее его количество расположено не выше двух слоев рогового слоя. Профилаггрин «хранится» в виде неактивной формы в нерастворимых гранулах кератогиалина зернистого слоя эпидермиса. При увеличении уровня кальция происходит дегрануляция кератогиалиновых гранул [1, 5]. При этом профилаггрин подвергается дефосфорилированию с образованием 10–12 практически идентичных, с массой около 37 кДа, пептидов филаггрина [27], которые связывают кератиновые филаменты. Это приводит к «сжатию» клеток зернистого слоя эпидермиса в сплюснутые чешуйки. Такой цитоскелет вместе с прикрепленными белками и компонентами мембраны претерпевает пространственное перекрестное сцепление с формированием ороговевшей клеточной оболочки — наружного барьерного слоя кожи [26]. Филаггрин участвует в аггрегации кератиновых тонофиламентов, образуя между ними аморфный матрикс. К ним присоединяются белки, полисахариды, липиды, аминокислоты, высвобождающиеся при начинающемся здесь (под влиянием гидролитических ферментов кератиносом и лизосом) распаде ядер и органелл. В итоге образуется сложное по составу соединение кератогиалин [27]. Далее, с помощью различных протеаз, филаггрин подвергается дальнейшей деградации до свободных аминокислот и их производных [1]. Свободные аминокислоты катаболизируются до составных компонентов «натурального увлажняющего фактора», таких как молочная, пирролидонкарбоксильная и уроканиновая кислоты, а также мочевина. Совместно они способствуют гидратации эпидермиса, тем самым повышая барьерную функцию кожи [3]. Кроме того, продукты распада FLG вносят вклад в формирование определенной кислотности кожи. Так, трансуроканиновая и пирролидонкарбоновая кислоты помогают поддерживать определенный градиент рН эпидермиса. Об этом свидетельствует более высокое поверхностное рН эпидермиса при наличии мутаций гена FLG [9].

«Кислотная мантия» рогового слоя обладает противомикробным эффектом. Доказано, что продукты распада филаггрина оказывают тормозящее влияние на рост золотистого стафилококка [28]. Также он изменяет активность целого каскада сериновых протеаз, необходимых для скоординированной эпидермальной дифференцировки и образования рогового конверта [3].

Имеются данные о возможной роли продуктов распада филаггрина в защите от УФ-лучей. В результате фотоизомеризации трансцисуроканиновой кислоты возникают молекулы спектра действия 280–310 нм, находящиеся в диапазоне ультрафиолетовой радиации. Более того, in vitro доказано, что цисуроканиновая кислота обладает иммуномодулирующим действием в человеческих кератиноцитах и лейкоцитах [3].

Филаггрин экспрессируется в коже, переднем преддверье носа и слизистой оболочке рта, но не в респираторном эпителии дыхательных путей или эпителии пищевода [6, 29]. Несмотря на то, что мутации FLG не носят органоспецифического характера, тем не менее есть основания полагать, что они косвенно участвуют в развитии атопических заболеваний «отдаленных» органов. Ассоциация мутаций FLG с другими атопическими нарушениями, вероятно, происходит именно в результате чрескутанной сенсибилизации аллергенами и/или вторично, посредством системного, иммунологического механизма стимуляции через нарушенный кожный барьер [7, 29].

Более того, факт, что БА встречается только у индивидов-носителей мутаций гена FLG с АтД, подтверждает гипотезу о том, что БА является вторичной по отношению к аллергической сенсибилизации, произошедшей после нарушения эпидермального барьера. Мутации гена FLG, по всей видимости, играют роль в хронизации заболевания и IgE-сенсибилизации у пациентов с АтД [19].

Таким образом, предположительно дефицит FLG в коже может предрасполагать к БА у детей c АтД, увеличивая риск сенсибилизации к аэроаллергенам. Однако не следует полагать, что развитие БА является неизбежностью даже у гомозиготных носителей мутаций гена FLG, приводящих к изменению его функции. Кроме того, даже у детей, сенсибилизированных аэроаллергенами, данные мутации следует рассматривать как обязательную предпосылку для развития АтД или БА [29]. Несмотря на то, что до 30% пациентов европейских когорт с АтД имеют нулевые мутации гена FLG, маловероятно, что только это может объяснить увеличение трансэпидермальной воды, которое наблюдается почти у всех пациентов с АтД в активной стадии болезни [30]. Более того, около 40% индивидов-носителей мутации гена FLG вообще не страдают АтД (среди здоровых лиц Северной Европы частота носительства мутаций достигает 12%) [31]. В связи с этим возникает предположение, что только присутствие мутаций гена FLG недостаточно для реализации АтД и/или Th2-адаптивного иммунного ответа. Очевидно, что определенную роль играют и другие генетические дефекты, а также факторы окружающей среды. Вероятно, существуют и такие нарушения эпидермального барьера, которые вносят вклад и/или модулируют эпикутанную сенсибилизацию, что приводит к формированию атопического фенотипа [31].

Таким образом, механизмы, с помощью которых мутации гена FLG вызывают заболевания дыхательных путей, до конца еще не ясны. Чрескожная сенсибилизация и вторичные иммунологические эффекты индукции Th2-цитокинов в эпителии — это только гипотезы, которые требуют дальнейшего детального исследования [7, 19].

Литература

С. В. Левашева 1
Э. И. Эткина, доктор медицинских наук, профессор
Л. Л. Гурьева, кандидат медицинских наук
Л. И. Бабенкова, кандидат медицинских наук
А. Р. Бикташева, кандидат медицинских наук
Н. А. Орлова, кандидат медицинских наук
А. А. Фазылова, кандидат медицинских наук
Г. Д. Сакаева, кандидат медицинских наук
Л. Я. Данилова
С. Э. Якута

ГБОУ ВПО БГМУ МЗ РФ, Уфа

Источник