Кетоконазол или клотримазол что лучше
Кетоконазол или клотримазол что лучше
Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва
ФГБОУ ВО «Московский государственный университет пищевых производств», 125080, Москва, Россия
Выбор рационального подхода к терапии микозов кожи — основа эффективности лечения
Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2018;17(2): 17-26
Соколова Т. В., Росель К. Выбор рационального подхода к терапии микозов кожи — основа эффективности лечения. Клиническая дерматология и венерология. 2018;17(2):17-26.
Sokolova T V, Rassel K. The development of a rational approach to the therapy of fungal skin infections as the basis of effective treatment. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2018;17(2):17-26.
https://doi.org/10.17116/klinderma201817217-26
Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва
Приведен обзор литературы, посвященной сравнительному анализу эффективности и безопасности топических антимикотиков различных фармацевтических групп. При ее подготовке использованы данные 74 источников зарубежных и отечественных авторов, в том числе результаты собственных многолетних исследований авторов. Показано, что сертаконазол является высокоактивным противогрибковым препаратом широкого спектра действия с фунгицидной, антибактериальной, противовоспалительной активностью и противозудным эффектом. Спектр специфической активности препарата дает возможность использовать его при всех нозологических формах микозов кожи. Высокая эффективность сертаконазола при лечении микозов кожи доказана многочисленными клиническими исследованиями в России и за рубежом, что позволило включить препарат в группу наиболее приоритетных топических антимикотиков. Результаты сравнительного анализа эффективности сертаконазола с тербинафином и клотримазолом свидетельствуют о преимуществе первого препарата. В эксперименте in vitro при дерматофитиях cертаконазол имеет приоритет над другими топическими антимикотиками класса имидазолов. Он вызывает гибель 86,7% штаммов грибов при минимальной резистентности (4%). При микозах кожи, обусловленных дрожжеподобными грибами Candida spp., активность сертаконазола в 10,8 раза выше, чем у тербинафина и в 47,9 раза, чем у нафтифина. Доказательная база по безопасности препарата дает возможность использовать сертаконазол у детей, начиная с годовалого возраста.
Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва
ФГБОУ ВО «Московский государственный университет пищевых производств», 125080, Москва, Россия
Микозы кожи (МК) — одна из актуальных проблем медицины. В мире ими страдают более 2,5 млн человек, а в структуре дерматозов их доля достигает 37—40% [1]. Данные многоцентрового исследования, проведенного в 16 европейских странах, свидетельствуют, что при обследовании более 70 тыс. населения МК зарегистрированы у 35% лиц [2]. Интенсивный показатель заболеваемости МК амбулаторных больных в поликлинике Медицинского центра Управления делами Президента Р.Ф. в 1990—1999 гг. составил 63,9‰ [3]. По данным многоцентрового исследования «Асклепий» [4], проведенного в РФ в 2010—2011 гг. с обследованием 50 398 амбулаторных больных, МК и слизистых оболочек (СО) выявлены у 7005 (13,5%). Интенсивный показатель встречаемости поверхностных МК у данного контингента больных составил 94,6‰. Лидировала заболеваемость дерматофитиями (62,5‰), а в ее структуре — микоз стоп (МС) (32,7‰). Эти цифры практически совпадают с данными других авторов [5].
Наличие в аптечной сети топических антимикотиков (ТА) различных фармакологических групп создает определенные трудности в выборе врачом тактики лечения МК и МС. МС отличаются по клиническому течению и нередко осложняются вторичной инфекцией и микотической экземой; протекают торпидно и труднее поддаются лечению [6]. Повсеместный рост числа больных напрямую связан с частыми рецидивами заболевания при несоблюдении схем лечения антимикотиками, недостаточностью мер профилактики, мероприятий по активному выявлению больных, реинвазией [7—9]. МС в развитых странах регистрируют у 5—15% взрослого населения, чаще у лиц пожилого и старческого возраста, а также в определенных профессиональных группах [5, 10, 11].
Приоритеты выбора препаратов для лечения МК и МС в различных странах, в том числе в РФ, базируются на клинических рекомендациях, разработанных в качестве официальных документов национальными обществами дерматовенерологов/микологов. Схемы лечения МК представлены в руководствах для врачей, национальных стандартах, протоколах ведения больных, Государственном реестре лекарственных средств и т. п. [11—13]. Для лечения МК и МС используют антимикотики преимущественно из группы имидазолов и аллиламинов [14]. В современных клинических рекомендациях препаратами первой линии являются азолы. Их доля в рекомендациях РОДВК и AAD составляет 2/3 и 70%. В рекомендациях германоязычного общества дерматологов (JDDG) за 2015 г. рассматривают 9 МНН имидазолов [14]. Преобладание азолов объясняют их экономической составляющей, которая особенно значима, учитывая рецидивирующее течение заболевания [10, 15].
В связи с этим клиническое мышление врача при выборе тактики лечения больных МС, которые существенно лидируют в структуре МК, должно базироваться на нескольких критериях.
1. В первую очередь — это наличие достоверной доказательной базы об эффективности препарата, основой которой являются рандомизированные открытые проспективные и многоцентровые исследования. Эффективность сертаконазола (Залаин) при МС доказана результатами многочисленных исследований в нашей стране и за рубежом. Лечение дерматофитий ТА различных фармацевтических групп освещено в 8 работах, вошедших в Кокрейновский обзор, объединивший 364 исследования с большой выборкой больных (n=18 086), а также в метаанализе I. Rotta в 2013 г. [16, 17]. Сравнительный анализ чувствительности 8 препаратов имидазольной группы (сертаконазол, клотримазол, изоконазол, кетоконазол, миконазол, оксиконазол, эконазол и тиоконазол) к различным штаммам грибов in vitro свидетельствует, что чувствительность сертаконазола выше, чем у других имидазолов (87,6% против 57,2—86%). Сертаконазол вызывает гибель клинических изолятов дерматофитов, высеянных от больных МС, с низкой чувствительностью к другим азолам [18].
Данные, полученные в первом десятилетии XXI века, свидетельствуют, что сертаконазол по противогрибковой эффективности идентичен клотримазолу и тербинафину, но его активность выше, чем у флуконазола, итраконазола, кетоконазола, миконазола, эконазола и изоконазола [19]. Результаты сравнительного анализа действия сертаконазола и тербинафина на возбудителей дерматофитий в эксперименте in vitro указывают на идентичность полученных данных. Гибель грибов наступала в 87,6 и 94% случаев, а резистентность для обоих препаратов выявлена только в 4% случаев. Однако в литературе имеются и другие данные. В Германии изучена сравнительная эффективность клотримазола и сертаконазола (Залаина) в 14 специализированных микологических центрах. Под наблюдением находились 173 больных МК, обусловленными С. albicans и Т. rubrum. Установлено, что клиническое излечение на 14-е сутки наступало в 1,5 раза чаще при использовании Залаина, чем клотримазола (32 и 21% больных соответственно) [20].
В то же время во второй половине XX века на основании рандомизированных открытых проспективных исследований доказан приоритет 2% крема сертаконазола. Он обладает более высокой эффективностью и безопасностью по сравнению с 1% кремами тербинафина и клотримазола при лечении больных дерматофитиями [21—25]. В Индии изучена сравнительная эффективность и безопасность нескольких противогрибковых препаратов (луликоназол, эберконазол, сертаконазол, аморолфин и тербинафин) у 150 больных МК в возрасте от 18 до 58 лет [23]. Пациенты были распределены на пять групп по 30 человек в каждой с учетом изучаемых препаратов. Численно мужчины преобладали над женщинами. Спустя месяц после начала терапии максимальная эффективность зарегистрирована в группе больных, получавших лечение сертаконазолом (93,3%), по сравнению с луликоназолом (86,6%), аморолфином (83,3%), тербинафином (80%) и эберконазолом (73,3%). Исследование безопасности препаратов позволило расположить их в следующей последовательности: эберконазол > луликоназол > тербинафин > аморолфин > сертаконазол. Сравнительный анализ эффективности 2% крема сертаконазола и 1% крема тербинафина при использовании их в соответствии со стандартными схемами лечения у больных МК показал преимущество первого препарата (97% против 91%) [22, 26]. Сертаконазол более активно и в более короткие сроки устранял симптомы дерматофитии, снижал интенсивность зуда и улучшал качество жизни пациентов. Сравнительный анализ эффективности кремов 2% сертаконазола, 1% тербинафина, 1% нафтифина показал более высокую частоту выздоровления при использовании первого препарата (88,9, 83 и 65,8% соответственно) [27].
Можно полагать, что снижение эффективности тербинафина и клотримазола в последние годы связано с длительным применением в клинической практике этих антимикотиков по сравнению с сертаконазолом. Этот фактор не исключает возможность развития резистентности к препаратам.
С позиций доказательной медицины по количеству наблюдений в мировом масштабе сертаконазол является наиболее изученным и самым современным препаратом из наружных имидазолов, доступных в России. Об этом свидетельствуют данные анализа научных публикаций, приведенные в статье А.Ю. Сергеева и соавт. в 2015 г. [28]. За 25-летний период использования сертаконазола опубликовано 1810 статей, в структуре которых доля работ, посвященных дерматомикозам, составляет 10% (174 статьи). В отношении клотримазола, внедренного в практику более 45 лет назад, этот показатель равен 7%. Сопоставление клинической эффективности сертаконазола с имидазолами ранних поколений позволило авторам сделать вывод о более быстром выздоровлении пациентов при использовании сертаконазола. При дерматофитиях он лучше купирует отдельные симптомы воспаления, что обеспечивает его лидирующие позиции при лечении данной группы микозов [14].
Преимущества сертаконазола наглядно представлены в обзоре, посвященном наружной терапии дерматомикозов. Сравнение 12 ТА и плацебо показало неоспоримое превосходство сертаконазола. В плане безопасности лечения сертаконазол является наиболее изученным имидазольным МНН. Он в 2 раза безопаснее кетаконазола и миконазола, в 3 раза — бифоназола и эконазола [17].
В США эффективность 2% крема сертаконазола изучена в рамках многоцентрового слепого рандомизированного исследования с участием 35 лечебных учреждений и 383 больных М.С. Крем Залаин применяли 195 больных (опытная группа), индифферентную основу — 188 (контрольная группа). Длительность курса терапии составляла 4 нед. В опытной группе выздоровление достигнуто в 70,3% случаев, контрольной — в 36,7% [29]. Не исключено, что в обоих исследованиях отсутствие эффекта от лечения в 11,2 и 29,7% случаях было обусловлено наличием сопутствующего онихомикоза как одной из причин реинвазии.
2. Выбирая Т.А. для лечения МС, врач должен знать механизм действия препарата, который бывает фунгистатическим и фунгицидным. Фунгистатический эффект достигается, когда препарат останавливает процессы синтеза, направленные на построение биоматериала новых клеток в процессе размножения грибов. Этот механизм действия типичен для ТА−ингибиторов синтеза эргостерина. О фунгицидном эффекте говорят, когда препарат разрушает структуру грибковой клетки или останавливает процессы ее жизнедеятельности. К препаратам, нарушающим синтез эргостерина на одной или нескольких его стадиях, относятся азолы и аллиламины.
Начало нового тысячелетия ознаменовано выпуском фармацевтической промышленностью нескольких новых лекарственных препаратов на основе высокоактивных противогрибковых соединений. Значимым достижением науки является разработка и внедрение в практику ТА, обладающих одновременно фунгистатическим и фунгицидным механизмами действия [30]. Синтетическое производное бензотиофена и имидазола (сертаконазол), полученное «Ferrer Group Research Centre» (Испания), является первым в мире противогрибковым препаратом с двойным механизмом действия, обусловленным наличием азоловой и бензотиофеновой групп. В различных странах мира сертаконазол выпускается под торговыми названиями Dermofix, Ertaczo, Ginedermofix, Monazol, Mykosert, Zalain [18].
3. Выбор Т.А. напрямую связан и со спектром специфической активности препарата. Возбудителями М.С. и онихомикоза в преобладающем большинстве случаев являются T. rubrum и T. interdigitale в отношении примерно 10 к 1 как в России, так и в странах Европы [5, 38, 39]. Специфическая активность сертаконазола экспериментально и клинически доказана в отношении дерматофитов (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton); дрожжеподобных грибов рода Candida spp. (С. albicans, С. tropicalis, С. pseudotropicalis, С. krusei, С. parapsilosis, С. neoformans); Torulopsis, Trichosporon; липофильных дрожжей рода Malassezia spp.; условно-патогенных плесневых грибов (Scopulariopsis, Altermania, Acremonium, Aspergillus, Fuzarium. В то время как имидазолы (клотримазол, кетоконазол) наиболее активны в отношении дерматофитов и дрожжеподобных грибов рода Candida spp., аллиламины (нафтифин, тербинафин) — дерматофитов [40].
4. При выборе ТА для лечения МС врач должен обязательно акцентировать внимание на особенностях клинической картины заболевания [50]. В ходе анализа данных анамнеза, отраженного в анкетах 995 больных МС, заполненных врачами РФ, выявлено, что ранее лечение антимикотиками получали почти половина (49,9%) пациентов. ТА использовали в 100% случаев, а системные — только в 6,8%. Такая тактика лечения зависела от критерия включения больных в исследование. Врачи выбирали пациентов с поражением ногтевых пластинок при индексе КИОТОС 1−2, когда обосновано назначение только ТА [51]. Это позволило с определенной долей вероятности выяснить возможные причины неэффективности лечения. Неэффективность терапии МС врачи амбулаторно звена регистрировали у 46,2%, лечившихся препаратами из группы аллиламинов (бинафин, тербизил, термикон, фунготербин, тербинафин, ламизил, экзодерил); 36,2% — азолов (клотримазол, акридерм ГК, тридерм, кандидерм, кандид, травокорт); 17,6% — препаратами других групп (микосептин, нитрофунгин, 5% раствор йода, батрафен, лоцерил, серная мазь).
При сквамозной, дисгидротической, интертригинозной формах МС неэффективность терапии аллиламинами не зависела от варианта течения заболевания и составляла 55,4, 48 и 49% соответственно (р>0,05). При применении азолов неэффективность регистрировали в 1,5 раза чаще при интертригинозной форме по сравнению со сквамозной (46,9% против 32,3%; p 0,05), но они имели место при интертригинозной форме (в 2 раза реже).
При экссудативно-дисгидротической (сочетание дисгидротической и интертригинозной) и сквамозно-гиперкератотической формах МС показатели неэффективности предшествующей терапии не зависели от клинического варианта течения при использовании азолов (35,2 и 44,9% соответственно; р>0,05) и аллиламинов (57,7 и 47,6% соответственно; р>0,05). Отличия выявлены для ТА других групп: при экссудативно-дисгидротическом варианте показатели неэффективности регистрировали в 1,4 раза чаще (22,5 против 15,6%).
При экссудативных формах МС и осложнениях предварительная противовоспалительная терапия при использовании ТА на основе аллиламинов не проводилась почти в 2/3 (63%) случаев, азолов — более чем в 1/3 (37,7%), препаратов других групп — только в 1/5 (19%) (рис. 1). 
Рис. 1. Частота отсутствия предварительной противовоспалительной терапии при экссудативных формах МС и наличии осложнений (%).
При МС, сопровождающихся гиперкератозом, кератолитические препараты или ТА с их содержанием при использовании аллиламинов не получали более половины больных (58,4%), азолов — почти половина (49,9%), препаратов других групп — 18,4% (рис. 2). 
Рис. 2. Частота отсутствия предварительной кератолитической терапии при МС, протекающих с гиперкератозом (%).
У больных со сквамозной, дисгидротической и интертригинозной формами МС как при наличии онихомикоза стоп (ОС), так и без него неэффективность терапии была достаточно высокой при использовании аллиламинов (48,8 и 49,5% соответственно) и азолов (39 и 36,8%); разница статистически не отличалась (p>0,05). Для препаратов других групп показатели были ниже — 22 и 21,6%, также разница статистически не отличалась (p>0,05). Это естественно, так как при данных формах МС наблюдался преимущественно дистальный нормотрофический тип ОС.
У больных со сквамозно-гиперкератотической и экссудативно-дисгидротической формами МС при наличии ОС и без него частота неэффективности терапии была достаточно высокой при лечении аллиламинами (54,3 и 49,2% соответственно) и азолами (41,9 и 42,4%); разница статистически не отличалась (p>0,05). Только при использовании ТА других групп наличие ОС влияло на эффективность терапии, которая была в 1,6 раза ниже (21% против 12,9%; р