Птп что это в медицине
Лекарственные поражения печени у больных туберкулезом и возможности их коррекции
Одним из наиболее частых побочных эффектов противотуберкулезных препаратов (ПТП) является гепатотоксичность. Дана характеристика ПТП, обладающих наиболее выраженным отрицательным влиянием на печень, с точки зрения особенностей их метаболизма, влияния на частоту лекарственных поражений печени (ЛПП), предрасполагающих факторов риска, механизмов гепатотропного действия. Отмечено большое разнообразие клинико-морфологических вариантов ЛПП, вызванных ПТП, сложности их диагностики и дифференциальной диагностики с заболеваниями печени другой этиологии. Отмечена актуальность использования гепатопротекторов. В качестве одного из таких препаратов рассматривается адеметионин (Гептрал), обладающий рядом выраженных лечебных эффектов при поражении печени различного генеза. Приведены клинические наблюдения, демонстрирующие высокую эффективность Гептрала при проведении противотуберкулезной
химиотерапии.
Эффективное лечение туберкулеза – одна из актуальных задач фтизиатрии, поскольку заболеваемость туберкулезом в Российской Федерации, несмотря на тенденцию к некоторому снижению, продолжает сохраняться на высоком уровне [42]. Приоритетная роль в лечении туберкулеза принадлежит химиотерапии. При этом противотуберкулезные препараты (ПТП) могут вызывать ряд побочных эффектов, что ограничивает их применение и ухудшает результаты лечения [12, 19, 24, 38].
Гепатотоксичность – одна из наиболее частых побочных реакций ПТП [12, 41, 43, 55]. Среди причин относительно нечастых летальных исходов, обусловленных применением ПТП [12], доминируют лекарственные поражения печени (ЛПП). Более частое поражение печени связано с тем, что в ней осуществляется метаболизм большинства ПТП. В исследовании [60] показано, что, если лекарственное средство (ЛС) метаболизируется в печени более чем на 50 %, достоверно чаще происходит повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, развитие печеночной недостаточности, возникает необходимость трансплантации печени. Чаще наступают и летальные исходы по сравнению с ЛС, обладающими менее интенсивным метаболизмом в печени. Таким образом, печень при взаимодействии с ЛС выполняет роль основного органа-мишени.
Классификация ПТП представлена двумя группами: препараты I ряда (основные) и препараты II ряда (резервные) [40]. К препаратам I ряда относятся изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин. Эти препараты наиболее эффективны, т. к. оказывают бактерицидный эффект на возбудителя туберкулеза. Они используются впервые выявленными больными, у которых микобактерии туберкулеза чувствительны к данным ЛС. ПТП II ряда представлены аминосалициловой кислотой (ПАСК), протионамидом, этионамидом, аминогликозидами (канамицин, амикацин, капреомицин), циклосерином, рифабутином и фторхинолонами (офлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин). Их используют в случае лекарственной устойчивости к ПТП I ряда либо в случае плохой переносимости последних.
Среди ПТП гепатотоксичностью обладают рифампицин, изониазид, пиразинамид, протионамид, этионамид, аминосалициловая кислота [1, 8, 11, 15, 31, 41]. Особенности метаболизма этих препаратов и их влияние на печень представлены в табл. 1.
С патогенетической точки зрения ПТП могут вызывать следующие варианты лекарственных поражений печени: токсические и идиосинкразические [4, 6, 47].
Токсические реакции развиваются вследствие прямого повреждающего действия ЛС на клетки печени либо его реактивных метаболитов. Последний вариант возникает значительно чаще при применении ПТП [9, 24]. Токсические реакции зависят от дозы, времени приема, а также от пути выделения ЛС из организма и носят предсказуемый характер. Указывается, что подобные реакции обычно развиваются в пределах нескольких дней от начала терапии [50]. Однако при использовании ПТП это происходит чаще всего в течение первых 1–2 месяцев лечения [11, 24, 44].
Реакции идиосинкразии формируются у “восприимчивых” пациентов, практически не зависят от дозы и времени введения лекарственного средства. Их развитие предсказать невозможно, а возникать они могут в различные сроки лечения [37]. Чаще имеется указание на сроки от 2 до 4 недель [49]. Реакции идиосинкразии обусловлены врожденными генетическими дефектами ферментов, участвующих в метаболизме, что приводит к особой биотрансформации ЛС [6, 28, 50]. В этом процессе большая роль принадлежит ферментам цитохрома Р450 [29]. На мембране гепатоцитов имеется несколько изоферментов Р450, индукция которых может приводить к образованию специфических антител. В основе развития реакций идиосинкразии лежат иммунологические механизмы. Данные реакции могут протекать по иммуноаллергическому либо метаболическому типу. В частности, сами ПТП либо образующиеся в процессе их биотрансформации метаболиты могут обладать свойствами гаптенов, т. е. неполных антигенов. Полноценными антигенами они становятся после ковалентного связывания с белковыми молекулами паренхимы печени. Это в свою очередь влечет за собой изменение структуры белков и выработку антител с последующим повреждением гепатоцитов. Повторное применение препарата приводит к усилению иммунной реакции. Повреждение печени подобного типа могут вызывать изониазид и рифампицин. Так, при лечении рифампицином возможно развитие острой печеночно-почечной недостаточности как проявление иммуноаллергического осложнения, которое связывают с наличием в сыворотке крови антирифампициновых антител [44]. Изониазид может вызывать иммуноаллергическое повреждение печени в виде острого гепатоцеллюлярного некроза [2, 61]. Реакции идиосинкразии могут развиваться в разные сроки лечения, но при применении ПТП – чаще в первые 1–2 месяца от начала терапии.
По мнению некоторых авторов, предрасполагающим фактором в формировании повышенной чувствительности к ПТП имеет и сам характер туберкулезного воспаления, особенно его инфильтративная фаза, которая сопровождает.
Современная стратегия лечения лекарственно-устойчивого ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ
Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению? Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?
Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению?
Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?
Таблица. Стандартные концентрации ПТП, используемые для выявления лекарственной устойчивости МБТ
Первый вариант мы определяем как лекарственно- чувствительный туберкулез легких (ЛЧТЛ), вызванный микобактериями туберкулеза (МБТ), чувствительными ко всем противотуберкулезным препаратам (ПТП). ЛЧТЛ встречается в основном у впервые выявленных и реже у рецидивных больных. На чувствительные МБТ бактерицидно действуют основные ПТП: изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и/или этамбутол. Поэтому в настоящее время для наиболее эффективного лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких (ЛУТЛ) с учетом влияния химиопрепаратов на микобактериальную популяцию, чувствительную к ПТП, Международный союз по борьбе с туберкулезом и другими заболеваниями легких (МСБТЛЗ) и ВОЗ предлагают двухэтапные укороченные курсы комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением [1].
Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии четырьмя-пятью ПТП в течение 2-3 месяцев, что ведет к подавлению размножающейся микобактериальной популяции, уменьшению ее количества и предотвращению развития лекарственной резистентности. На первом этапе используется комбинация препаратов, состоящая из изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина и/или этамбутола.
Второй этап — менее интенсивной химиотерапии — проводится, как правило, двумя-тремя ПТП. Цель второго этапа — воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерий. Здесь главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения.
Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением абациллировать 100%, а к завершению всего курса лечения — закрыть каверны в легких у более чем 80% больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом легких [5].
Намного сложнее вопрос о проведении этиотропного лечения второго варианта, к которому мы относим ЛУТЛ, вызванный лекарственно резистентными (ЛР) МБТ к одному и более ПТП и/или их сочетанию. Особенно тяжело протекает ЛУТЛ у больных с множественной ЛР МБТ к изониазиду и рифампицину, то есть к основным и самым эффективным ПТП. Поэтому поиск новых концептуальных путей повышения эффективности лечения ЛУТЛ и разработка современной методологии специфического воздействия на ЛР МБТ является одним из важнейших и приоритетных направлений современной фтизиатрии.
 |
Развитие ЛР у МБТ к ПТП — одна из главных причин недостаточно эффективной этиотропной химиотерапии. Больные туберкулезом, выделяющие ЛР-штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих ЛР-возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной резистентностью не только к основным, но и к резервным ПТП.
Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество ЛР-мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством ЛР и устойчивых МБТ [5]. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать ЛР МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких [5].
По определению экспертов ВОЗ [3], ЛУТЛ — это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, резистентных к одному и более ПТП. По данным Центрального НИИ туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного и ранее не леченного противотуберкулезными препаратами больного в мокроте выявлялись ЛР к ПТП МБТ, при этом у 27,7% из них наблюдалась устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота вторичной ЛР МБТ возрастает до 95,5%.
По нашему мнению, и это составляет основу нашей концепции, для повышения эффективности лечения туберкулеза, вызванного ЛР МБТ, необходимо в первую очередь использовать ускоренные методы выявления ЛР МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии.
Исследование лекарственной устойчивости МБТ в настоящее время возможно по прямому и непрямому методам.
Прямой метод определения ЛР МБТ осуществляется путем непосредственного посева мокроты на твердые питательные среды с добавлением определенных концентраций ПТП (см. табл.). Результаты прямого микробиологического метода определения лекарственной устойчивости МБТ учитываются на 21 — 28-й день, что позволяет в этот срок провести коррекцию химиотерапии.
Непрямой метод определения лекарственной чувствительности МБТ требует от 30 до 60, а иногда до 90 суток, ввиду того что вначале производится посев мокроты на твердые питательные среды и только после получения культуры МБТ производят ее пересев уже на среды с добавлением ПТП. При этом коррекция химиотерапии носит отсроченный характер, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.
В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости нами применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы ВАСТЕС-460 ТВ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), которая позволяет выявлять лекарственную резистентность МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 6-8 дней.
Не менее важно правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких и применение современных режимов химиотерапии с использованием в начале лечения комбинации из четырех-пяти основных противотуберкулезных препаратов до получения результатов лекарственной устойчивости МБТ [2]. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной ЛР МБТ бактериостатическое действие окажут два или три химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных больных и назначение ими только трех ПТП является грубой врачебной ошибкой, что в конечном счете ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению вторичной ЛР МБТ.
Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и летальных исходов. Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с полирезистентными МБТ, которые обладают множественной ЛР, как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. ЛР МБТ имеет не только чисто клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных резервными ПТП обходится намного дороже, чем больных с чувствительными МБТ к основным химиопрепаратам.
В этих условиях расширение списка резервных ПТП, воздействующих на ЛР МБТ, является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, требуя назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра. В этом плане применение антибиотиков, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору, является научнообоснованным и целесообразным.
В этом плане хорошо себя зарекомендовал в России такой препарат из группы фторхинолонов, как офлоксацин (таривид) [3]. Мы же свой выбор остановили на ломефлоксацине, как препарате, который еще не столь широко применяется при лечении туберкулеза и у которого, судя по имеющимся данным, практически не выявляются побочные эффекты и крайне редко формируется ЛР возбудителей инфекционных заболеваний [2].
Ломефлоксацин (максаквин) — антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. Как и все представители производных оксихинолонкарбоновой кислоты, максаквин обладает высокой активностью против грамположительных (включая метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) и грамотрицательных (включая Pseudomonas) микроорганизмов, в том числе по отношению к различным типам Micobacterium tuberculosis).
Механизм действия максаквина заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Вызывая деспирилизацию ДНК микробной клетки, максаквин ведет к гибели последней.
Максаквин обладает иным механизмом действия, нежели другие антибактериальные средства, поэтому к нему не существует перекрестной устойчивости с другими антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами [2].
Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинической и микробиологической эффективности максаквина при комплексном лечении больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП, а также при сочетании туберкулеза с неспецифической бронхолегочной инфекцией.
Под наблюдением находилось 50 больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих с мокротой ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и ряду других ПТП. Эти люди в возрасте от 20 до 60 лет составили основную группу.
В контрольную группу вошли также 50 больных деструктивным ЛУТЛ легких в той же возрастной группе, выделяющие ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП. Эти пациенты лечились только протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.
У 47 больных основной группы и 49 контрольной в мокроте микробиологическими методами были выявлены различные возбудители неспецифической бронхолегочной инфекции.
Среди больных основной группы диссеминированный туберкулез был установлен у 5 человек, инфильтративный — у 12, казеозная пневмония — у 7, кавернозный — у 7 и фиброзно-кавернозный туберкулез — у 17 человек. Большинство больных (45 пациентов) имели распространенный туберкулез легких с поражением более двух долей, у 34 больных был двусторонний процесс. У всех больных основной группы в мокроте были обнаружены МБТ, как методом микроскопии по Цилю — Нильсену, так и методом посева на питательные среды. При этом у них МБТ были устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину. Необходимо отметить, что все пациенты уже ранее неоднократно и неэффективно лечились основными ПТП, и специфический процесс у них приобрел рецидивирующий и хронический характер.
В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного характера, лимфопенией, увеличенной СОЭ до 40-50 мм в час. Следует отметить наличие грудных проявлений болезни — кашель с выделением мокроты, подчас значительного количества, слизисто-гнойной, а у половины больных — гнойной, с неприятным запахом. В легких выслушивались обильные катаральные явления по типу мелко-, средне-, а подчас и крупнопузырчатых влажных хрипов.
У большинства больных преобладали клинические проявления, которые скорее укладывались в картину неспецифического бронхолегочного поражения (бронхита, острой пневмонии, абсцедирования) с частыми и практически не стихающими обострениями.
Основным возбудителем неспецифической инфекции был Streptococcus hemoliticus — у 15,3% и Staphilococcus aureus — у 15% больных. Среди грамотрицательной микрофлоры преобладал Enterobacter cloacae в 7,6% случаев. Следует отметить высокую частоту ассоциации возбудителей неспецифической бронхолегочной инфекции.
МБТ были обнаружены у всех 50 больных. У 42 человек определялось обильное бактериовыделение. У всех пациентов выделенные штаммы МБТ были устойчивы к изониазиду и рифампицину. При этом у 31 больного лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину сочеталась с другими ПТП.
Таким образом, в ходе микробиологических исследований было установлено выраженное бактериологическое действие максаквина на МБТ, при этом более выраженный эффект наблюдался при его воздействии на лекарственно чувствительные штаммы и изоляты. Однако при повышенных концентрациях максаквина эффект также заметен при воздействии на полирезистентные МБТ, устойчивые к основным ППТ.
Лечение максаквином проводилось у всех 50 больных основной группы в разработанной нами комбинации с другими резервными препаратами: протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.
Максаквин назначали в дозе 800 мг в сутки перорально однократно в утренние часы сразу вместе с другими противотуберкулезными препаратами для создания максимальной суммарной бактериостатической концентрации в крови и очагах поражения. Доза максаквина выбрана с учетом микробиологических исследований и соответствовала МИК, при которой отмечалось существенное подавление роста МБТ. Терапевтический эффект определяли через месяц — для оценки воздействия его на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору и через два месяца — для оценки воздействия на полирезистентные МБТ. Длительность курса лечения резервными химиопрепаратами в сочетании с максаквином составляла два месяца.
Через месяц комплексного лечения было отмечено значительное улучшение состояния больных основной группы, что проявлялось в уменьшении количества мокроты, кашля и катаральных явлений в легких, снижении температуры тела, при этом более чем у двух третей больных — до нормальных цифр.
У всех больных к этому сроку в мокроте перестал определяться рост вторичной патогенной бронхолегочной микрофлоры. К тому же у 34 больных значительно уменьшилась массивность выделения микобактерий туберкулеза. Практически у всех больных нормализовались анализы крови.
Следует отметить, что у 28 пациентов рентгенологически через месяц лечения максаквином в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом отмечалось частичное рассасывание специфических инфильтративных изменений в легких, а также существенное уменьшение перикавитарной воспалительной реакции. Это позволило применить на данном этапе искусственный пневмоторакс, который является обязательным методом в лечении ЛУТЛ и составляет вторую и не менее важную часть нашей концепции повышения эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих полилекарственнорезистентные МБТ.
При анализе эффективности специфического действия комбинации резервных противотуберкулезных препаратов в сочетании с максаквином на полирезистентные МБТ при лечении 50 больных основной группы мы делали основной акцент на показатель прекращения бактериовыделения, как по микроскопии мокроты по Цилю — Нильсену, так и по посеву на питательные среды через два месяца после химиотерапии.
Анализ частоты прекращения бактериовыделения у больных основной и контрольной группы через два месяца лечения показал, что у пациентов, получавших максаквин в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом, прекращение бактериовыделения было достигнуто в 56% случаях. В контрольной группе больных, не получавших максаквина, — только в 30% случаев.
Следует отметить, что у остальных больных основной группы за этот период времени существенно уменьшилась массивность выделения МБТ.
Инволюция локальных изменений в легких у 50 больных контрольной группы также шла более замедленными темпами, и только у 25 больных к концу второго месяца удалось достичь частичного рассасывания перикавитарной инфильтрации и применить к ним искусственный пневмоторакс. К 39 из 50 пациентов основной группы был применен искусственный пневмоторакс в течение 1,5-2 месяцев, и 17 из них удалось достигнуть закрытия каверн в легких. 11 оставшихся больных, имеющих противопоказания к проведению искусственного пневмоторакса, в этот период были подготовлены к плановому оперативному вмешательству.
При определении лекарственной устойчивости МБТ к максаквину через два месяца лечения у больных основной группы только в 4% случаев была получена вторичная лекарственная устойчивость, сформировавшаяся в процессе двухмесячной химиотерапии, что в конечном итоге потребовало его отмены и замены на другой химиопрепарат, к которому МБТ сохранили свою чувствительность.
Переносимость препарата была хорошей. Только у одного больного через месяц применения было выявлено транзиторное повышение «печеночных» трансаминаз при отсутствии клинических проявлений поражений печени. Печеночные тесты нормализовались без отмены препарата при назначении гепатопротекторов.
К концу второго месяца у 4% больных отмечались явления непереносимости максаквина — в виде диспепсических явлений и диареи, связанной с дисбактериозом, аллергических кожных проявлений и эозинофилии до 32%, что привело к полной отмене препарата. Во всех остальных случаях при двухмесячном ежедневном применении максаквина в суточной дозе 800 мг побочных явлений не отмечалось.
Проведенная после окончания курса лечения максаквином комбинированная химиотерапия резервными препаратами и динамическое наблюдение за этими же больными показали, что достигнутый ко второму месяцу положительный результат в абациллировании мокроты оказал положительное влияние и на конечный результат излечения больных с ЛУТЛ.
Таким образом, применение максаквина в дозе 800 мг в сутки в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом у больных деструктивным ЛУТЛ с сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекцией показало его достаточную эффективность как антибиотика широкого спектра, воздействующего на грамотрицательную и грамположительную микрофлору, и препарата, действующего на туберкулезное воспаление.
Максаквин с полной уверенностью может быть отнесен к группе резервных ПТП. Он эффективно действует не только на МБТ, чувствительные ко всем ПТП, но и на ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину, что и обусловливает целесообразность его назначения таким больным. Тем не менее максаквин не следует рассматривать как основной препарат в схемах лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких, он должен оставаться в резерве и применяться только при ЛУТЛ и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции.
Для изониазида это составляет 1 мкг/мл, для рифампицина — 40 мкг/мл, стрептомицина — 10 мкг/мл, этамбутола — 2 мкг/мл, канамицина — 30 мкг/мл, амикацина — 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) — 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) — 5 мкг/мл, циклосерина — 30 мкг/мл и для пиразинамида — 100 мкг/мл.
Литература
1. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. ВОЗ. 1998. 77 с.
2. Мишин. В. Ю., Степанян И. Э. Фторхинолоны в лечении туберкулеза органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
3. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. ВОЗ. 1998. 47 с.
4. Хоменко А. Г., Мишин В. Ю., Чуканов В. И. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией // Новые лекарственные препараты. 1995. Вып. 11. С. 13-20.
5. Хоменко А. Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.