Пуриновый нуклеозид что это

Модифицированные нуклеозиды могут стать лекарством от рака

Рис. 1. Реутилизация нуклеотидов ДНК.
a — нуклеотиды (показан дезоксицитидинтрифосфат), необходимые для синтеза ДНК, могут быть получены путем реутилизации нуклеозидов (dC, дезоксицитидин). Три фермента (DCK — дезоксицитидинкиназа, CMPK1 — цитидинмонофосфаткиназа, NDPK — нуклеозиддифосфаткиназа) последовательно фосфорилируют dC, в результате чего образуется трифосфат, который включается в ДНК.
b — уже модифицированные нуклеозиды (показан гидроксиметилдезоксицитидин, 5hmdC), опасные для ДНК, в норме проходят лишь первый этап фосфорилирования. Но если в клетке усилена экспрессия цитидиндезаминазы (CDA), то она превращает 5hmdC в гидроксиметилдезоксиуридин (5hmdU), который проходит все три этапа фосфорилирования и включается в ДНК, что приводит к фрагментации ДНК и гибели клетки.
Рисунок из синопсиса к обсуждаемой статье в Nature

В работе английских ученых открыт и описан механизм, посредством которого предотвращается включение в ДНК модифицированных производных цитозина. Но самым значительным результатом работы представляется то, что показана принципиальная возможность использовать усиленную экспрессию цитидиндезаминазы при ряде злокачественных опухолей — известный механизм устойчивости к противораковым препаратам — для лечения рака.

Нуклеотиды — рибонуклеотиды или дезоксирибонуклеотиды, — из которых строится соответственно РНК или ДНК любых клеток, не только синтезируются в клетке de novo. Природа бережлива, и часть материала для синтеза ДНК производится при реутилизации распадающейся ДНК погибших клеток из нуклеозидов — предшественники нуклеотидов.

Нуклеозиды — это органические соединения, состоящие из азотистого (пуринового или пиримидинового) основания — аденина, гуанина, тимина или цитозина (в РНК его заменяет урацил) — и связанного с ним гликозидной связью пятичленного углевода — рибозы или дезоксирибозы (соответственно, различают рибо- и дезоксирибонуклеозиды); рис. 2. Нуклеозиды могут быть фосфорилированы киназами клетки, и тогда образуются соответствующие нуклеотиды.

Рис. 2. Строение нуклеотидов — фосфорных эфиров нуклеозидов. Рисунок с сайта ru.wikipedia.org

Название нуклеозидов происходит от входящего в их молеулу азотистого основания: в случае аденина — аденозин (дезоксиаденозин), гуанина — гуанозин (дезоксигуанозин), тимина — тимидин (дезокситимидин), урацила — уридин (дезоксиуридин), цитозина — цитидин (дезоксицитидин).

Однако в реутилизации ДНК участвуют не только стандартные нуклеозиды (точнее, дезоксирибонуклеозиды), но и их модификации, из которых чаще всего встречается метилдезоксицитидин — 5mdC (рис. 3). Известны также другие модификации дезоксицитидина — гидроксиметилдезоксицитидин (5hmdC), формилдезоксицитидин (5fdC) и карбоксидезоксицитидин (5cadC).

Рис. 3. Цитозин и его природные модификации. Слева — цитозин, далее слева направо — метилцитозин, гидроксиметилцитозин, формилцитозин, карбоксицитозин. Изображения с сайта en.wikipedia.org

Эти модификации возникают в результате эпигенетических процессов, происходящих на уже синтезированной ДНК. Так, метилирование дезоксицитидина в определенных участках ДНК служит главным образом для регуляции экспрессии генов. Включенные в геном в процессе синтеза ДНК уже модифицированные нуклеотиды распознаются как неправильные, и срабатывает система репарации: в ДНК возникают разрывы, неправильные нуклеотиды отщепляются, на их место ставятся правильные и разрывы зашиваются. Но мощности системы, ликвидирующей эти разрывы, может не хватить. В результате клетка переходит в состояние апоптоза и гибнет. Поэтому существуют механизмы, предотвращающие включение опасных модифицированных нуклеотидов в ДНК.

О метилдезоксицитидине (5mdC) уже было известно, что он реутилизируется как другой нуклеозид — дезокситимидин — после дезаминирования (удаления аминогруппы NH₂). А вот как реутилизируются другие модификации дезоксицитидина — известно не было. Поскольку в процессе реутилизации ДНК к нуклеозидам последовательно присоединяются три фосфатные группы и получаются нуклеозидтрифосфаты — субстраты для синтеза новой ДНК с помощью ДНК-полимеразы, то можно было предположить, что барьер, не позволяющий модифицированным цитозинам включиться в ДНК, должны воздвигнуть либо ферменты, участвующие в реутилизации, либо ДНК-полимераза.

Исследователи проследили, как работает цепочка реутилизации цитозина применительно к его модификациям. Дезоксицитидинтрифосфат (dC-трифосфат) образуется из дезоксицитидина (dC) в результате трех ферментативных реакций, присоединяющих к нему три фосфатные группы, выполняемых последовательно дезоксицитидинкиназой (DCK), цитидинмонофосфаткиназами (CMPK1 и CMPK2) и семейством нуклеозиддифосфаткиназ (NDPK) (рис. 1). Проверку начали с последнего звена — ДНК-полимеразы. В ДНК-полимеразной реакции in vitro гидроксиметилдезоксицитидин (5hmdC) включался в ДНК. После того как в культивируемые клетки был введен 5hmdC-трифосфат, в их ДНК был обнаружен 5hmdC. Следовательно, блокирование не связано с ДНК-полимеразой.

Далее были проверены другие звенья цепи реутилизации. В силу ряда особенностей метаболизма авторы обратили внимание прежде всего на дезоксицитидинкиназу (DCK) и цитидинмонофосфаткиназу CMPK1. Рекомбинантная (полученная методами генетической инженерии) DCK оказалась способной фосфорилировать — переносить 32 Р — на дезоксицитидин (dC), на метилдезоксицитидин (5mdC), на гидроксиметилдезоксицитидин (5hmdC), на формилдезоксицитидин (5fdC), но не на карбоксидезоксицитидин (5cadC). В то же время CMPK1 могла присоединять вторую фосфатную группу только на немодифицированный dC-монофосфат. Таким образом, неспособность CMPK1 фосфорилировать модифицированные цитозиновые нуклеозиды представляет собой препятствие, предотвращающее их включение во вновь синтезируемую ДНК.

В следующей серии экспериментов была изучена реакция различных культивируемых раковых клеток на присутствие в культуральной среде модифицированных производных цитозина. Была проверена токсичность гидроксиметилдезоксицитидина (5hmdC) для 19 линий клеток. Рост 17 из них не подавлялся или подавлялся незначительно, но клетки двух линий оказались чрезвычайно чувствительными как к 5hmdC, так и к формилдезоксицитидину (5fdC); рис. 4. Сравнение профилей экспрессии генов этих двух линий с профилями устойчивых клеток выявили достоверные различия для 1380 генов. Но из генов, участвующих в транспорте нуклеозидов или в реутилизации цитидина, среди них нашелся лишь усиленно экспрессирующийся ген цитидиндезаминазы (CDA), которая превращает дезоксицитидин (dC) в дезоксиуридин (dU). Чтобы подтвердить связь уровня экспрессии CDA и токсичности 5hmdC, в чувствительных клетках блокировали экспрессию CDA с помощью shРНК. И действительно, при этом клетки становились значительно более устойчивыми к 5hmdC.

Рис. 4. Чувствительность различных культивируемых раковых клеток к 5hmdC. По горизонтальной оси — названия клеток, по вертикальной оси — отношение количеств живых клеток, выращенных в присутствии 5hmdC и в присутствии dC. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature

In vitro CDA оказалась способной дезаминировать метилдезоксицитидин (5mdC), гидроксиметилдезоксицитидин (5hmdC), формилдезоксицитидин (5fdC), но не карбоксидезоксицитидин (5cadC). В результате дезаминирования дезоксицитидина (dC) и метилдезоксицитидина (5mdC) образуются дезоксиуридин (dU) и дезокситимидин (dT) — нормальные предшественники тимидинтрифосфата. Но в результате дезаминирования 5hmdC и 5fdC образуются нестандартные нуклеозиды гидроксиметилдезоксиуридин (5hmdU) и формилдезоксиуридин (5fdU). Поэтому далее было изучено, может ли 5hmdC в клетках с повышенной активностью CDA преодолеть блок, превратившись в 5hmdU, и связана ли специфическая токсичность для клеток 5hmdC с включением в ДНК 5hmdU.

Прежде всего, была проверена способность работать с 5hmdU и с 5fdU теперь уже ферментов реутилизации дезоксиуридина (dU) и дезокситимидина (dT) — тимидинкиназы, присоединяющей первый фосфат к тимидину, и тимидилаткиназы, присоединяющей к нему второй фосфат. И оказалось, что в отличие от цитидинмонофосфаткиназы СМРК1, неспособной использовать как субстраты соответствующие монофосфаты гидроксиметилдезоксицитидина (5hmdC) и формилдезоксицитидина (5fdC), тимидилаткиназа присоединяла второй фосфат и к гидроксиметилдезоксиуридину (5hmdU), и к формилдезоксиуридину (5fdU). В то же время, мощная гидролаза, разрушающая дезоксиуридинтрифосфат и таким образом не позволяющая ему включиться в ДНК, с трифосфатами 5hmdU и 5fdU не работала. И наконец, в ДНК клеток линии MDA-MB-231, обладавших очень активной цитидиндезаминазой (CDA), после культивирования с 5hmdC или 5fdC обнаруживались гидроксиметилурацил (5hmUra) или формилурацил (5fUra) соответственно, но не гидроксиметилцитозин (5hmCyt) или формилцитозин (5fdCyt). Таким образом, CDA может дезаминировать 5hmdC или 5fdC, превращая их в 5hmdU или в 5fdU, которые затем фосфорилируются и включаются в ДНК, вызывая ее фрагментацию и гибель клетки.

Рис. 5. Соотношение количества обычных клеток Н1299 и Н1299 CDA_dsRed (с искусственно повышенной экспрессией CDA) выраставших в присутствии dC, 5hmdC или 5fdC из их первоначальной смеси в равных количествах. Уменьшенная концентрация 5fdC в культуральной среде показывает его более высокую токсичность. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature

Известно, что усиленная экспрессия CDA при ряде раков связана с устойчивостью к противораковым препаратам — аналогам цитидина. Она превращает их в безвредные для клетки соединения, что делает применение этих лекарств малоэффективным или бесполезным. В данном исследовании результат оказался противоположным: из-за усиления активности CDA нетоксичные в норме 5hmdC и 5fdC становятся для клеток летальными. Поэтому авторы предположили, что 5hmdC и 5fdC можно применить для селективного подавления раковых клеток. Они смешали равные количества культивируемых клеток рака легких Н1299, экспрессирующих нормальный уровень CDA и Н1299, в которых с помощью генно-инженерных манипуляций уровень CDA был резко повышен. При дальнейшем культивировании в присутствии 5hmdC или 5fdC наблюдалось резко выраженное селективное подавление роста последних (рис. 5).

Наиболее яркий результат был получен в экспериментах на мышах. Животным трансплантировали одновременно оба типа клеток Н1299 и «лечили» их с помощью инъекций 5hmdC или 5fdC (рис. 6). Опухоли, вызванные Н1299 с высоким уровнем экспрессии CDA, росли значительно медленнее, чем в случае нормальных Н1299. Аналогичный результат был получен при сравнении онкогенного потенциала клеток SN12C с высоким уровнем экспрессии CDA и SN12C, в которых экспрессия CDA была подавлена с помощью shРНК. Особо примечательно, что детальный анализ показал отсутствие каких-либо токсических для животных эффектов введения 5hmdC или 5fdC, по крайней мере в концентрациях, примененных для «лечения».

Рис. 6. Схема и результаты эксперимента по трансплантации мышам клеток Н1299 и Н1299 CDA_dsRed (с искусственно повышенной экспрессией CDA). Слева — схема эксперимента, справа — объемы выраставших опухолей. По горизонтальным осям — время введения нуклеозидов и время регистрации объема опухолей (в днях). PBS — фосфатный буферный раствор (контроль). Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature

Таким образом, открыт и описан механизм, посредством которого предотвращается включение в ДНК модифицированных производных цитозина. Но самым замечательным результатом обсуждаемой работы представляется то, что авторы показали принципиальную возможность обратить известный механизм устойчивости к противораковым препаратам, связанный с усиленной экспрессией CDA при ряде злокачественных опухолей, в механизм, открывающий перспективы для лечения рака, его типов, которым свойственна усиленная экспрессия CDA. Таковыми являются раки поджелудочной железы, ротовой полости и ряд других. Это может быть особенно важно для лечения рака поджелудочной железы, который в ближайшем будущем станет вторым по частоте встречаемости после рака легких онкологическим заболеванием. Разумеется, прежде чем эта стратегия найдет клиническое применение, предстоит еще выяснить много обстоятельств, связанных с возможной токсичностью или мутагенностью модифицированных нуклеозидов, и возможных механизмов устойчивости к такого рода терапии.

Источники:
1) Melania Zauri et al. CDA directs metabolism of epigenetic nucleosides revealing a therapeutic window in cancer // Nature. 2015. V. 524. P. 114–118.
2) Sharanya Sivanand, Kathrin E. Wellen. Molecular biology: Salvaging the genome // Nature. 2015. V. 524. P. 40–41. (Популярный синопсис к обсуждаемой статье.)

Источник

Нестандартная терапия психических и неврологических расстройств ( по материалам статьи Detlev Boison, 2011)

Эта заметка посвящена нуклеозидам: аденозину, гуанозину, цитидину, уридину и инозину, ингибиторам их метаболизма и основанным на нуклеозидах терапевтическим подходам лечения заболеваний головного мозга

Аденозин

В центральной нервной системе деградация АТФ является основным источником синаптического аденозина, тогда как синтез de novo играет лишь вспомогательную роль. В мозге основным путем удаления аденозина является его фосфорилирование до АМФ с помощью аденозинкиназы; альтернативно, аденозин может быть дефосфорилирован аденозин-деаминазой в инозин. Аденозин является повсеместным конечным продуктом реакций трансметилирования. Однако когда уровни аденозина повышаются, равновесие реакции гидролазы s-аденозилгомоцистеина (SAH) смещается в сторону синтеза SAH, что приводит к ингибированию реакций трансметилирования.

Противоположные активности A 1 и A 2A R подразумевают, что аденозин способен реализовать как тормозящие, так и возбуждающие функции в головном мозге. A 1 Rs опосредует ингибирующую нейромодуляцию, связываясь с ингибирующими G i или G o содержащими G белки. В результате этого взаимодействия стимулируется аденилатциклаза, активируются внутренне выпрямляющие K + каналы, а пресинаптические Ca 2+ каналы ингибируются и фосфолипаза С становится активированной. Следовательно, высвобождение преимущественно возбуждающих нейротрансмиттеров, таких как дофамин, серотонин и ацетилхолин, ингибируется, в то время как постсинаптические нейроны остаются гиперполяризованы. Таким образом, терапевтическая активация A 1 Rs приводит к противоэпилептическим, антипсихотическим и нейропротективным эффектам.

Гуанозин

Несмотря на то, что рецепторы и молекулярные пути, на которые воздействует гуанозин, до сих пор не полностью изучены, некоторые исследователи предполагают, что гуанозин является потенциально новой мишенью для нейропротекции и нейромодуляции.

Цитидин и уридин

Цитидин и уридин не оказывают прямого влияния на функцию ЦНС. Через утилизацию пиримидина они трансформируются в цитидин-5′-трифосфат (CTP) и уридин-5′-трифосфат (UTP) и способны вносить свой вклад в синтез фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина в мозге по пути Кеннеди. На основании этих метаболических связей метаболизм цитидина и уридина может, однако, играть роль в патогенезе нейродегенеративных расстройств.

Инозин

Нуклеозиды в патогенезе нейропсихиатрических расстройств

Эпилепсия

Инсульт

Инсомния

Боль

Про- и антиноцицептивная активность могут быть опосредованы аденозином в зависимости от места применения или вовлеченного рецептора (ов). Патогенез боли с участием A 1 R, который доминирует в опосредовании антиноцицептивных эффектов аденозина, привлекают наибольшее внимание исследователей. Таким образом, агонисты A 1 R, действующие на опаределенные участки позвоночника, являются эффективными антиноцицептивными агентами в условиях невропатической и воспалительной боли, терапевтические эффекты которых, вероятно, опосредованы прединклюзивным ингибированием высвобождения трансмиттера в болевых путях. Аналогичным образом, внутривенное введение аденозина привело к значительному уменьшению нейропатической боли в двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании I фазы.

Шизофрения

Источник

Нарушения пуринового обмена

Оглавление

1. Пуриновый обмен

Пуриновый обмен — совокупность процессов синтеза и распада пуриновых нуклеотидов. Пуриновые нуклеотиды состоят из остатка азотистого пуринового основания, углевода рибозы (дезоксирибозы), связанного бета-гликозидной связью с атомом азота пуринового основания, и одного или нескольких остатков фосфорной кислоты, присоединенных эфирной связью к атому углерода углеводного компонента.

Важнейшие азотистые основания

Мажорным пуриновым нуклеотидом является АТФ. В организме АТФ является одним из самых часто обновляемых веществ; так, у человека продолжительность жизни одной молекулы АТФ менее 1 мин. В течение суток одна молекула АТФ проходит в среднем 2000—3000 циклов ресинтеза (человеческий организм синтезирует около 40 кг АТФ в день, но содержит в каждый конкретный момент примерно 250 г), то есть запаса АТФ в организме практически не создаётся, и для нормальной жизнедеятельности необходимо постоянно синтезировать новые молекулы АТФ.

Аденозинтрифосфа́т или Аденозинтрифосфорная кислота (сокр. АТФ, англ. АТР) — нуклеозидтрифосфат, имеющий большое значение в обмене энергии и веществ в организмах. АТФ — универсальный источник энергии для всех биохимических процессов, протекающих в живых системах. Открытие вещества произошло в 1929 году группой учёных Гарвардской медицинской школы — Карлом Ломаном, Сайрусом Фиске и Йеллапрагадой Суббарао, а в 1941 году Фриц Липман показал, что АТФ является основным переносчиком энергии в клетке.

У человека и приматов мочевая кислота — конечный продукт обмена пуринов, образующийся в результате ферментативного окисления ксантина под действием ксантиноксидазы; у остальных млекопитающих мочевая кислота превращается в аллантоин. Небольшие количества мочевой кислоты содержатся в тканях (мозг, печень, кровь), а также в моче и поте млекопитающих и человека. При некоторых нарушениях обмена веществ происходит накопление мочевой кислоты и её кислых солей (уратов) в организме (камни в почках и мочевом пузыре, подагрические отложения, гиперурикемия). У птиц, ряда пресмыкающихся и большинства наземных насекомых мочевая кислота — конечный продукт не только пуринового, но и белкового обмена. Система биосинтеза мочевой кислоты (а не мочевины, как у большинства позвоночных) в качестве механизма связывания в организме более токсичного продукта азотистого обмена — аммиака — развилась у этих животных в связи с характерным для них ограниченным водным балансом (мочевая кислота выводится из организма с минимальным количеством воды или даже в твёрдом виде). Высохшие экскременты птиц (гуано) содержат до 25 % мочевой кислоты. Обнаружена она и в ряде растений.

1.1. Синтез пуринов de Novo

Условно все реакции синтеза можно разделить на 4 этапа:

1. Синтез 5′-фосфорибозиламина

Первая реакция синтеза пуринов заключается в активации углерода в положении С 1 рибозо-5-фосфата, это достигается синтезом 5-фосфорибозил-1-дифосфата (ФРДФ). Рибозо-5-фосфат является тем якорем, на основе которого синтезируется сложный пуриновый цикл.

Реакции синтеза 5′-фосфорибозиламина

2. Синтез инозинмонофосфата

5-фосфорибозиламин вовлекается в девять реакций, и в результате образуется первый пуриновый нуклеотид – инозинмонофосфорная кислота (ИМФ). В этих реакциях источниками атомов пуринового кольца являются глицин, аспартат, еще одна молекула глутамина, углекислый газ и производные тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК). В целом на синтез пуринового кольца затрачивается энергия 6 молекул АТФ.

Источники атомов пуринового кольца

В схеме представлена последовательность всех 11 химических реакций этого синтеза с указанием ферментных систем, коферментов, источников энергии и других известных к настоящему времени кофакторов.

3. Синтез аденозинмонофосфата и гуанозинмонофосфата

4. Образование нуклеозидтрифосфатов АТФ и ГТФ.

Другим минорным источником АТФ является субстратное фосфорилирование в гликолизе и ЦТК

Образование дезоксирибонуклеотидов

Особенностью обмена пуринов является то, что они могут образовывать не только рибонуклеотиды, но и дезоксирибонуклеотиды.

Все три реакции синтеза дезоксирибонуклеотидов

1. Реакция дефосфорилирования

В самом начале процесса происходит потеря рибонуклеозидтрифосфатами одной фосфатной группы и образуются АДФ, ГДФ, ЦДФ, УДФ.

2. Реакция восстановления

Механизм реакции синтеза дезоксирибонуклеотида

3. Реакция фосфорилирования

После образования dАДФ, dГДФ, dЦДФ фосфорилируются, а dУДФ используется для синтеза тимидилового нуклеотида.

Тиоредоксины

Тиоредоксины — семейство маленьких белков, представленный во всех организмах от архей до человека. Они участвуют во многих важных биологических процессах, включая определение окислительно-восстановительного потенциала клетки и передачу сигнала. У человека тиоредоксин кодируется геном TXN. Мутации, приводящие к потери функциональности даже одного аллеля этого гена, приводят к смерти на стадии четырёхклеточного эмбриона. Тиоредоксин играет значительную роль в организме человека, хотя и не до конца ясно какую именно. Всё чаще и чаще его возможные функции связывают с действием лекарств и противодействием активным формам кислорода. У растений тиоредоксины регулируют целый спектр жизненно важных функций, начиная от фотосинтеза и роста и заканчивая цветением, развитием и прорастанием семян. А совсем недавно выяснилось, что они также участвует в межклеточном взаимодействии и обмене информацией между растительными клетками

Тиоредоксины представляют собой белки с массой около 12 кДа. Их отличительная особенность — наличие двух расположенных рядом остатков остатков цистеина, заключённых в мотив типа CXXC, где С — цистеин, а Х — любая, как правило гидрофобная, аминокислота. Ещё одна отличительной черта всех тиоредоксинов — специфическая третичная структура, которая называется тиоредоксиновой укладкой.

Восстановление тиоредоксина осуществляет специальный флавопротеин тиоредоксин редуктаза, который использует для этого одну молекулу НАДФН. Глутаредоксины во многом сходны по функциям с тиоредоксинами, но вместо специфической редуктазы они восстанавливаются глутатионом.

1.2. Переваривание нуклеиновых кислот и резервные источники пуриновых оснований

«Запасные» пути синтеза пуриновых нуклеотидов (реутилизация азотистых оснований и нуклеозидов)

Огромные затраты энергии для синтеза пуриновых нуклеотидов de novo не способны полностью обеспечить субстратами синтез нуклеиновых кислот в период гаструляции и раннего роста ребёнка. Потребность в большом количестве нуклеотидов привела к развитию «запасных» путей синтеза этих «дорогих» молекул. Наибольшее значение в этом процессе имеют ферменты, осуществляющие превращение пуринов в мононуклеотиды с использованием ФРДФ как донора остатка фосфорибозы.

Синтез АМФ и ГМФ из аденина и гуанина

ФРДФ-зависимое фосфорибозилирование пуринов катализируют 2 фермента.

Однако в организме при любых ситуациях этот путь синтеза пуриновых нуклеотидов, получивший название «Salvage pathways», имеет вспомогательное значение.

Нуклеозидкиназы

Нуклеозиды, получающиеся при катаболизме нуклеиновых кислот из нуклеотидов под действием нуклеотидаз, могут повторно фосфорилироваться, образуя нуклеозид-5′-монофосфаты за счёт переноса γ-фосфатного остатка АТФ на соответствующий субстрат. У млекопитающих такой путь пополнения запасов пуриновых нуклеотидов в клетке не имеет существенного значения. Основным ферментом этой группы является аденозинкиназа, которая ускоряет реакцию:

Аденозин + АТФ → АМФ + АДФ.

Из всех способов реутилизации пуринов наиболее активна гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазная реакция, поскольку ИМФ, образующийся в этой реакции, вовлекается в синтез АМФ и ГМФ. Использование гипоксантина и гуанина по запасному пути становится жизненно важным событием в клетках, не способных к синтезу пуриновых нуклеотидов de novo. Значение аденинфосфорибозилтрансферазы в повторном использовании аденина менее существенно. По сравнению с аденозином количество аденина в клетках мало, а первый возвращается в фонд нуклеотидов с помощью аденозинкиназы.

Рис. Фосфорибозилирование аденина в АМФ.

Рис. Фосфорибозилирование гипоксантина и гуанина с образованием ИМФ и ГМФ

Синтез AMP из IMP и сохранение IMP через катаболизм AMP имеют чистый эффект дезаминирования аспартата на фумарат. Этот процесс был назван пуриновым нуклеотидным циклом (см. Диаграмму ниже). Этот цикл очень важен в мышечных клетках. Увеличение активности мышц создает потребность в увеличении цикла TCA, чтобы генерировать больше NADH для производства ATP. Однако у мускула не хватает большинства ферментов основных анаплевротических реакций. Мышцы пополняют промежуточные продукты цикла TCA в форме фумарата, продуцируемого пуриновым нуклеотидным циклом.

1.3. Регуляция пуринового обмена

2. Нарушения пуринового обмена

К наиболее важным нарушениям пуринового обмена относятся избыточное образование и накопление мочевой кислоты, например при подагре и синдроме Леша — Найхана. В основе последнего лежит наследственная недостаточность фермента гипоксантинфосфатидилтрансферазы, вследствие чего свободные пурины не используются повторно, а окисляются в мочевую кислоту.

Источник