Рабдомиолиз при приеме статинов что это
Рабдомиолиз
Рабдомиолиз – это клинико-лабораторный синдром, который характеризуется разрушением мышечной ткани и поступлением продуктов распада в системный кровоток. Может развиваться при травмах, заболеваниях мышц, инфекционных болезнях и некоторых других состояниях. Проявляется болями в мышцах, тошнотой, рвотой, дезориентацией, нарушениями сердечного ритма. Часто осложняется острой почечной недостаточностью. Диагностируется по данным анамнеза и результатам лабораторных исследований. Лечение включает терапию основного заболевания, дезинтоксикацию, профилактику и коррекцию ОПН.
МКБ-10
Общие сведения
Рабдомиолиз – крайняя степень повреждения мышц, при которой одновременно разрушается большое количество мышечных клеток. Существенно варьируется по тяжести – от субклинических форм, которые можно выявить только по результатам лабораторных анализов, до жизнеугрожающих состояний. Распространенность патологии точно не определена. В США ежегодно регистрируется около 26 тысяч случаев рабдомиолиза, однако специалисты считают, что эта цифра не соответствует реальной встречаемости заболевания из-за гиподиагностики стертых вариантов.
Причины рабдомиолиза
Все причины патологии можно разделить на две большие группы: травматические и нетравматические. Травматические повреждения, сопровождающиеся разрушением мышц, включают:
Нетравматические причины рабдомиолиза крайне разнородны. Исследователи выделяют следующие группы факторов, способных спровоцировать разрушение мышечных клеток:
Кроме того, рабдомиолиз развивается при злокачественной гипертермии, грубых нарушениях электролитного баланса, наследственных метаболических нарушениях и сахарном диабете. У онкологических больных причиной распада мышц становится паранеопластический синдром (острая миопатия с остеомаляцией).
Патогенез
Мышечные клетки при рабдомиолизе разрушаются вследствие прямого механического давления, нарушений питания или воздействия токсинов. В зоне некроза возникает воспаление, в тканях скапливается большое количество жидкости (в одной поврежденной конечности может накопиться до 10 литров). Значительная гиповолемия приводит к развитию шока и ОПН на начальной стадии поражения.
Основное количество случаев ОПН у больных рабдомиолизом обусловлено выбросом продуктов распада клеток в общий кровоток при возобновлении кровообращения. На этой стадии наблюдаются ацидоз, гиперкалиемия, повышение концентрации миоглобина, креатинина и мочевой кислоты. Миоглобин и мочевая кислота скапливаются в канальцах почек и закупоривают их. Процесс усугубляется дегидратацией и рефлекторным спазмом почечных сосудов.
Диурез снижается вплоть до анурии. При этом жидкость из поврежденной зоны поступает в кровоток, но не выделяется почками, что приводит к ее выходу в межклеточное пространство. Из-за ухудшения кровоснабжения в кишечнике усиленно всасываются токсины, что еще больше усугубляет интоксикацию и способствует развитию гемодинамических нарушений. В мышцах после восстановления формируются кальцинаты.
Симптомы рабдомиолиза
Клиническая картина определяется объемом некроза мышечной ткани. Незначительные повреждения протекают бессимптомно и выявляются только по данным лабораторных исследований. При более значимых поражениях отмечается мышечная слабость, боли и отек мышц. При быстром нарастании отечности определяется падение артериального давления, тахикардия, бледность кожи, тошнота и нарушения сознания.
При восстановлении кровообращения в пораженной зоне и возникновении электролитных нарушений наблюдаются тошнота, рвота, сердечные аритмии. У больных с рабдомиолизом формируются нарушения сознания от легкой дезориентации до комы. Из-за присутствия миоглобина моча приобретает темную окраску (цвета крепкого чая). При ОПН количество выделяемой мочи уменьшается. Выявляются отеки, повышение АД, тахикардия.
Обнаруживается усугубление аритмии или появление нарушений сердечного ритма, если таковые отсутствовали на предыдущем этапе. Уремия провоцирует учащение дыхания, усиление тошноты и рвоты. При отсутствии экстренных лечебных мероприятий возможно развитие полиорганной недостаточности и летальный исход. При своевременной коррекции ОПН олигурия через несколько дней сменяется полиурией. Затем количество мочи постепенно нормализуется, но полное восстановление функции почек занимает до 1 года.
Осложнения
Наряду с ОПН, которая является основной причиной гибели больных, при рабдомиолизе могут возникать такие жизнеугрожающие состояния, как гиповолемический шок и ДВС-синдром. Иногда на фоне гиперкалиемии и почечной недостаточности формируются фатальные нарушения сердечного ритма. ОПН сопровождается угнетением иммунитета, что обуславливает частое (у 30-70% пациентов) развитие тяжелых инфекционных осложнений, в том числе – сепсиса.
Диагностика
Диагноз выставляется врачами-травматологами, реаниматологами или специалистами, которые курировали больных до развития некроза мышц (инфекционистами, ревматологами и пр.). Клиническая диагностика рабдомиолиза при травматических повреждениях обычно не представляет затруднений из-за сочетания характерного анамнеза и значительного отека локальной зоны поражения, ткани которой приобретают деревянистую консистенцию.
Некроз мышц нетравматического генеза зачастую тяжело поддается клинической дифференцировке из-за неспецифичности признаков, распространенности процесса, предшествующих нарушений состояния пациентов и возможности развития других осложнений основного заболевания. Изменение цвета мочи не является специфическим симптомом рабдомиолиза, поскольку может быть обусловлено не только миоглобинурией, но и гемоглобинурией. В некоторых случаях рационально проведение генодиагностики. Ведущую роль в постановке диагноза играют:
Перспективными методами оценки тяжести поражения мышц при рабдомиолизе являются УЗИ и МРТ, однако на практике эти исследования пока применяются редко. Визуальные методики на ранних стадиях свидетельствуют об отеке и разрушении мышечной ткани, на поздних – об образовании кальцинатов.
Лечение рабдомиолиза
Консервативная терапия
Подозрение на рабдомиолиз является показанием к неотложной госпитализации в реанимационное отделение, раннему началу инфузионной терапии, контролю диуреза. Пациентам рекомендуют специальную диету с ограничением количества белка и калийсодержащих продуктов. Осуществляют коррекцию основной патологии, спровоцировавшей рабдомиолиз. Схема лекарственной терапии определяется стадией заболевания и тяжестью состояния больного, может включать:
Хирургическое лечение
Операции при рабдомиолизе носят профилактический или лечебный характер, выполняются в первые часы после поступления или в течение 1-2 недели госпитализации. Применяются:
В отдаленном периоде после хирургического лечения рабдомиолиза могут потребоваться реконструктивно-пластические операции: замещение дефекта филатовским стеблем, миопластика, пластика рубцов и пр.
Прогноз
Прогноз при рабдомиолизе всегда расценивается как серьезный из-за риска возникновения жизнеугрожающих осложнений. Причиной гибели пациентов чаще всего становится почечная недостаточность или гиперкалиемия с развитием тяжелых аритмий. Своевременное начало инфузионной терапии и гемодиализа улучшает прогноз. Функции почек после успешной коррекции ОПН обычно полностью восстанавливаются.
Профилактика
Профилактика рабдомиолиза включает борьбу с алкоголизмом и наркоманией, предотвращение чрезмерных физических перегрузок, меры по снижению уровня травматизма, соблюдение техники безопасности на производстве и правил ухода за больными в медицинских учреждениях. Необходимо своевременно выявлять и лечить патологические состояния, которые могут привести к развитию рабдомиолиза.
Рабдомиолиз при приеме статинов что это
Во время проходившего в г.Глазго (Шотландия) ежегодного конгресса Европейского общества по изучению атеросклероза (EAS) было сделано новое консенсусное заявление экспертной группы, в котором были представлены рекомендации для практикующих врачей по тактике в отношении пациентов с мышечными болями на фоне приема статинов.
Одним из основных положений документа, который был параллельно опубликован в журнале European Heart Journal, стала необходимость продолжать попытки назначения статинов у этой сложной с клинической точки зрения категории пациентов.
Как заявил ведущий автор этого заявления, д-р Эрик Струс (Erik Stroes) из Академического медицинского центра в Амстердаме, золотое правило звучит так: «Никогда не прекращайте прием статина». Д-р Струс пояснил, что снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП) на каждый ммоль/л с помощью статинов обеспечивает снижение риска основных сосудистых событий на 20%, однако при отмене препаратов этот риск возвращается к исходному. Он сослался на недавнюю статью, которая показала, что у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ), которые прекратили прием статинов, в течение 4 лет наблюдения произошло увеличение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в 4-7 раз, и это далеко не единственная работа с подобным выводом.
Таким образом, решение о прекращении приема статинов – это не просто важное, а критически важное решение. Поскольку обсуждаемый класс препаратов высокоэффективен в отношении снижения риска основных сосудистых событий, которые часто приводят к летальному исходу, если это решение принимается необоснованно, пациенту наносится вред. Поэтому, отменяя статин из-за мышечных симптомов, врач должен иметь абсолютную уверенность в том, что проблема со стороны мышц связана с этим препаратом
Исходя из данных рандомизированных контролируемых клинических исследований, частота миопатии в течение 5-летнего периода составляет порядка 0,5 событий на 1000 пациентов.
Риск рабдомиолиза еще ниже, имеющиеся данные предполагают его частоту порядка 0,1 случая на 1000 пациентов в течение 5 лет. Правда, следует иметь в виду, что в некоторых из этих исследований пациенты исключались во время вводной фазы при появлении симптоматики, а в других, возможно, не документировались все случаи из-за недостаточно подробных опросников.
В то же время в обсервационных исследованиях частота относящихся к мышцам побочных эффектов достигала 18% для симвастатина и 14% для аторвастатина. Также и в рандомизированном исследовании «Влияние статинов на показатели работы мышц» (Effect of Statin Medications on Muscle Performance, STOMP) было показано увеличение частоты повышения уровня креатинфосфокиназы (КФК) и болей в мышцах на фоне высоких доз аторвастатина: миалгии отмечались у 19 пациентов, получавших статин, и лишь у 10 человек в контрольной группе (P=0,05).
Эти данные послужили поводом для достаточно серьезной обеспокоенности многих пациентов, которая, к тому же, подогревалась некоторыми СМИ, которые, возможно искусственно раздували проблему в погоне за сенсацией. Так, по данным Британского кардиоваскулярного общества, 60% кардиологов заявили, что как минимум один их пациент прекратил прием назначенного кардиологического препарата из-за публикаций в СМИ, а приблизительно у трети кардиологов таких пациентов было пятеро и больше. Все это обусловило необходимость обсуждаемого документа.
Одной из первых задач для экспертной группы стала разработка определения ассоциированных со статинами мышечных симптомов (АСМС). Определение АСМС основано на классификации пациентов по симптомам и степени повышения КФК. Так, миалгия при нормальном уровне КФК или ее незначительном повышении может быть связана с лечением статинами, но причинно-следственная связь между ними является неопределенной. Умеренное повышение КФК при наличии мышечных симптомов часто связано с физической активностью, но также может быть следствием статинов. Рабдомиолиз определяется как:
— наличие мышечных симптомов,
— уровня КФК превышающего верхнюю границу нормы в 40 и более раз
— признаков нарушения функции почек и/или миоглобинурии
При выявлении у пациента АСМС первой задачей врача должна стать попытка повторного назначения другого препарата этой группы в обычной дозе через 2-4 недели после отмены первого статина. Основой для данной рекомендации являются данные Исследования Кливлендской клиники (Cleveland Clinic study), которое показало, что у 70% пациентов, прекративших прием статина из-за побочных эффектов, может быть успешно назначен другой представитель этого класса. В другом исследовании, проведенном на базе двух крупных Бостонских клиник, другой препарат удалось успешно подобрать 92% пациентов, при этом они продолжали его принимать и через 12 месяцев.
В недавнем исследовании с алирокумабом «ODYSSEY ALTERNATIVE», в котором участвовали люди с формальной непереносимостью статинов, оказалось, что более 75% пациентов успешно переносят аторвастатин в дозе 20 мг. Эти данные позволяют предположить, что во многих случаях «непереносимости» речь идет не об истинной фармакологической реакции, а о действии других факторов.
Если повторная попытка назначения другого статина тоже оказывается безуспешной, предложенной в консенсусном документе алгоритм предполагает продолжение таких попыток, причем пробовать надо в первую очередь более низкие дозы потенциально более активных статинов, таких как аторвастатин и розувастатин. Допустимым также является прием препарата через день или два раза в неделю. Если и это не приносит успеха, для достижения целевых уровней ЛНП пациент может получать максимальную переносимую дозу статина в комбинации с другими гиполипидемическими препаратами, а именно, эзетимибом. Если пациент действительно не переносит ни один из статинов, для комбинации с эзетимибом можно рассмотреть препараты других классов, такие как фибраты (за исключением гемфиброзила) или секвестранты желчных кислот.
Врачей призывают вновь и вновь рекомендовать прием статинов, делая акцент на их хорошо доказанные полезные эффекты.
Д-р Струс подчеркнул: «Мы должны объяснять пациентам, что в долгосрочной перспективе статины безопасны, а возможные мышечные боли не означают наличия у них некроза мышц, о котором они прочитали в инструкции». Кроме того, перед врачом стоит задача при каждом новом назначении проверять возможность лекарственных взаимодействий, которые возможны, например, с антибиотиками и противогрибковыми агентами. Напротив, совершенно не доказана полезность использования каких-либо добавок, таких как витамин D или коэнзим Q10, для облегчения болей в мышцах.
В настоящее время известные риски применения статинов, несомненно, перевешиваются их не менее хорошо известными преимуществами. Ближайшая научная перспектива в этой области заключается в повторной экспертизе результатов основных клинических исследований со статинами, при которой будут проанализированы данные обо всех побочных эффектах на уровне индивидуальных пациентов.
Статины: плюсы и минусы
«Высокий холестерин» не болит, но именно он может приводить к развитию атеросклероза. Атеросклероз поражает сердечно-сосудистую систему, приводит к образованию атеросклеротических бляшек и нарушениям кровоснабжения. Нередко это заканчивается инфарктами, инсультами.
Сегодня существует немало препаратов из группы статинов. Доказана их эффективность в снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, но продолжаются споры об их безопасности. Для достижения и удержания нужных показателей липидного обмена требуется длительный прием препаратов, но многие пациенты не выполняют рекомендации, отчего эффективность лечения резко снижается. Что говорить о пациентах, когда врачи имеют разные мнения на этот счет.
Что такое статины
Статины — это группа гиполипидемических препаратов. Они замедляют работу одного из главных ферментов, участвующих в синтезе холестерина — ГМК-КоА-редуктазы. Это приводит к уменьшению синтеза холестерина в печени.
Снижение синтеза холестерина в гепатоцитах увеличивает количество рецепторов к липопротеидам низкой плотности (ХС ЛПНП) и последующему захвату их из кровотока. Кроме того, возможно, некоторое снижение образования ЛПНП за счет угнетения синтеза в печени их предшественника — липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Так статины способствуют снижению общего ХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП в плазме крови. Одновременно препараты этой группы способны уменьшить уровень ТГ и несколько повысить уровень «хорошего холестерина» (липопротеидов высокой плотности). Эффективность снижения уровня холестерина в крови зависит от дозы препарата. Для получения нужного уровня снижения требуются достаточно высокие дозы.
Вклад в пользу статинов вносят и их многочисленные дополнительные свойства:
Статины полезны не только своей способностью снижать холестерин в крови.
Виды статинов
В группе статинов препараты отличаются путями, по которому идет их обмен, силой подавления образования холестерина, лекарственными взаимодействиями. Лекарства отличаются не только названиями, но и действующим веществом:
Показания
Препараты этой группы назначает только врач и он подбирает какое действующее вещество подойдет, его дозировку. Обычно для этого определяют риск сердечно-сосудистых событий по специальной шкале, опроснику, сдаются анализы для определения липидного спектра и биохимических показателей крови. Сегодня статины назначают не только после инфарктов, инсультов как вторичную профилактику. При определенных условиях, высоком риске, врач может использовать статины в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.
Минусы
Но есть и нерешенные вопросы в лечении статинами. Так от 40 до 75% пациентов прекращают прием статинов в течение 1-2 лет после начала лечения. Причинами этого пациенты называют: опасение развития нежелательных эффектов из инструкции к препарату (46%), неверие в то, что лекарство продлевает жизнь (29,4%), прием большого количества других таблеток (27,6%), забывчивость (26,5%), плохой контроль уровня ХС крови на фоне приема лекарства (18,8%), отмену препарата нелечащим врачом (13,5%). При этом реальное развитие нежелательных эффектов на терапии статинами наблюдалось только у 11,7% пациентов, причем их проявления были легкой и умеренной степени выраженности.
Мышечные симптомы
Частота развития симптомов поражения мышц составляет 7-29% по разным данным. К ним относят:
Причины этого изучены недостаточно. По одной версии происходит снижение коэнзима Q10 в мышечной ткани и снижение уровня витамина D. Затрагивается работа митохондрий.
Мышечные симптомы встречаются в 7-29%.
Симптомы, как правило, появляются в обеих руках или ногах. Срок появления около 4-6 недель после начала приема статинов. Иногда при болезнях суставов, связок происходит усиление боли. Возможно, этому способствует мышечная слабость. Необычно, но физически активные люди чаще страдают от мышечных симптомов.Так в одном из исследований указывалось, что спортсмены хуже переносят липидснижающую терапию.
По данным исследований, эти симптомы встречаются редко. Но в сами исследования часто не допускаются пациенты старшего возраста, с нарушениями функции печени и почек, принимающие определенные лекарственные препараты, то есть нельзя сказать, что это обычный пожилой человек с «букетом болезней».
Сахарный диабет и инсулинорезистентность
Установлено, что длительный прием статинов при определенных факторах может способствовать развитию инсулинорезистентности и сахарного диабета. Об этом говорят не только данные исследований, но и национальные рекомендации некоторых стран.
Факторами риска развития СД при приеме липидоснижающих препаратов могут стать:
Воздействие на печень
При приеме статинов для снижения негативного влияния на печень необходимо исключить прием:
Статины могут негативно влиять на поврежденную печень.
Не следует их назначать при активном вирусном гепатите, пока показатели печени не вернутся к норме.
Взаимодействие с лекарствами
Статины обладают множественным эффектом. Это происходит из-за того, что они действуют не изолированно, а затрагивают многие химические реакции в организме. Особенно это важно у пациентов принимающих множество лекарственных препаратов по поводу сердечно-сосудистых заболеваний.
Что делать?
Задумавшись о приеме статинов стоит понимать, что это не «волшебная таблетка». И даже длительная терапия на многие годы для увеличения продолжительности жизни будет эффективной только в комплексном подходе, так как развитие атеросклероза зависит не только от приема препаратов. Схемы терапии меняются, но никто не отменял собственных усилий, которые должен делать человек. Нужно поменять образ жизни, который десятилетиями приводил к накоплению проблем.
Диета. Оптимальной диетой для профилактики ССЗ, связанных с атеросклерозом, признана средиземноморская диета. Рекомендуется высокое содержание овощей, бобовых, цельнозерновых продуктов, фруктов, рыбы и ненасыщенных ЖК (особенно оливкового масла). Возможно умеренное потребление алкоголя (в основном красного вина, преимущественно с пищей). Держать в рационе низкий процент красного мяса, молочных продуктов и насыщенных жиров.
Отказ от курения. Курение одна из причин развития атеросклероза. Риск смерти или развития острого инфаркта миокарда у продолжающих курить, после успешной операции по восстановлению проходимости коронарных сосудов, почти в 2 раза выше, чем у некурящих. Отказ от курения уже в течение первого года снижает риск развития ИБС на 50%, а при отказе от курения в течение 5-15 лет риск развития ОКС и инсульта уравнивается с некурящими.
Курение — одна из причин развития атеросклероза.
Физическая активность. Установлено, что сокращение сидения перед телевизором до 2 ч в день увеличивает продолжительность жизни на 1,4 года. Лучшее начало увеличения физической активности это ходьба, особенно в возрасте от 60 лет. Основной принцип плавное повышение интенсивности и объема в течение нескольких недель.
Так обсудив с врачом все плюсы и возможные риски приема статинов нужно придерживаться выбранного пути многие годы для достижения результата.
Рабдомиолиз при приеме статинов что это
В многочисленных клинических исследованиях показано, что лечение гиперхолестеринемии приводит к снижению смертности при ишемической болезни сердца и уменьшению риска развития инфаркта миокарда и инсульта, а также необходимости коронарного шунтирования. Наиболее широко для лечения гиперхолестеринемии применяются статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы) и фибраты. Во всем мире их потребление постоянно растет. По подсчетам, только в США гиполипидемические препараты показаны примерно 35 млн. человек [1].
Статины являются препаратами выбора для лечения гиперхолестеринемии, так как вызывают более выраженное снижение липопротеинов низкой плотности и переносятся лучше, чем другие гипохолестеринемические средства [2]. Их наиболее распространенными побочными эффектами являются транзиторные расстройства желудочно-кишечного тракта, миалгии, кожные сыпи и головная боль. В норвежской базе данных спонтанных сообщений 15% побочных реакций статинов составляют психо-неврологические нарушения (агрессивность, нервозность, депрессии, нарушения сна и импотенция) [3]. К редким серьезным побочным эффектам статинов относятся гепатотоксичность (1-2%) и миопатии [4].
Симвастатин, ловастатин, аторвастатин и церивастатин являются субстратами фермента CYP 3A4 системы цитохрома Р450, поэтому потенциально способны вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия с индукторами или ингибиторами данного фермента, наиболее важные из которых представлены в таблице 1. Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия, в т.ч. приводящие к развитию миозита и рабдомиолиза, описаны при сочетанном применении этих препаратов с фибратами, эритромицином, кларитромицином, циклоспорином, флуконазолом, мибефрадилом и нефазодоном [5,6].
Флувастатин преимущественно метаболизируется ферментом CYP 2C9. Индукторы и ингибиторы этого фермента также представлены в таблице 1. В целом потенциальная способность флувастатина вступать в лекарственные взаимодействия значительно ниже, чем у субстратов CYP 3A4. В литературе нет сведений о развитии миопатий или рабдомиолиза при одновременном назначении флувастатина с другими лекарственными средствами [7]. В базе данных FDA есть 2 сообщения о рабдомиолизе при применении комбинации флувастатина с фибратами [1].
Правастатин, не метаболизирующийся ферментами цитохрома Р450, теоретически еще более безопасен в отношении фармакокинетических взаимодействий, чем флувастатин. Однако в присутствии циклоспорина А наблюдалось увеличение биодоступности правастатина в 5-23 раза [8].
Хотя большинство статинов выделяются преимущественно печенью, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью также наблюдаются повышенные концентрации этих препаратов в плазме крови [9].
Частота развития серьезных побочных явлений при применении статинов в крупных клинических исследованиях представлена в таблице 2.
Фибраты применяют для лечения гипертриглицеридемии и в комбинации со статинами для лечения смешанной гиперлипидемии. Они выделяются, главным образом, почками, в связи с чем их следует с осторожностью назначать больным с тяжелой почечной недостаточностью. К побочным эффектам фибратов относятся желудочно-кишечные расстройства, дерматологические реакции, холелитиаз, повышение уровня печеночных ферментов и креатинкиназы. Подобно статинам, в редких случаях, они могут вызывать миопатии и рабдомиолиз.
Статины чаще вызывают миопатии при приеме в высоких дозах и/или в комбинации с фибратами, ниацином и ингибиторами цитохрома P450 [15,16]. При монотерапии статинами частота развития миопатий составляет менее 1%, при их комбинировании с ниацином – 2%, с фибратами – 5% [9]. В случае одновременного назначения статинов, особенно ловастатина и симвастатина, с циклоспорином и другими ингибиторами цитохрома Р450 миопатии развиваются с еще большей частотой [9]. Риск развития миопатий повышен у лиц пожилого возраста и пациентов с нарушением функции печени, почечной недостаточностью, гипотиреозом и тяжелыми инфекциями [17].
При лечении фибратами риск развития миопатий особенно высок у пациентов с почечной недостаточностью, гипоальбуминемией и гипотиреозом [18]. В краткосрочных клинических исследованиях миопатии составили 25% от всех побочных эффектов фенофебрата, в длительных – 8,8% [19]. В широкой медицинской практике фенофибрат вызывает миопатии с частотой 1-2% [19]. Другие препараты фибратов, согласно результатам исследования французских и испанских центров фармаконадзора, вызывают миопатии с аналогичной частотой [13,20].
В целом, на основании данных эпидемиологических исследований, можно предположить, что побочные эффекты со стороны скелетной мускулатуры (повышение уровня креатинкиназы, миалгия, мышечная слабость) развиваются с сопоставимой частотой при лечении всеми гиполипидемическими средствами (0,1-1% при монотерапии, в среднем 2,5% – при комбинированной терапии) [21].
В тяжелых случаях миопатии могут сопровождаться рабдомиолизом, часто с летальным исходом. К ранним осложнениям рабдомиолиза относится тяжелая гиперкалиемия, приводящая к сердечным аритмиям и остановке сердца. [22]. У 15-30% больных развивается почечная недостаточность, обусловленная обструкцией нефрона крупными молекулами миоглобина, высвобождающимися при деструкции мышечных волокон [23]. Опасными для жизни осложнениями рабдомиолиза являются также метаболический ацидоз и респираторная недостаточность [24].
В августе 2001 г. миопатии и рабдомиолиз стали причиной добровольного отзыва производителем препарата Байкол/Липобай (церивастатин). При его применении зарегистрированы сотни случаев миопатии и рабдомиолиза, в т.ч. с летальными исходами. Рабдомиолиз в большинстве случаев развивался при назначении необоснованно высоких начальных доз церивастатина или при его сочетанном использовании с фибратом гемфиброзилом. Комбинацию церивастатина с гемфиброзилом получали 12 из 31 умерших пациента [25]. Отзыв с фармацевтического рынка церивастатина привлек внимание к безопасности других гиполипидемических средств.
Миопатии и рабдомиолиз зарегистрированы при применении всех имеющихся на мировом фармацевтическом рынке препаратов статинов. Первые сообщения начали поступать вскоре после выхода на фармацевтический рынок ловастатина (1987). В 1988 г. Ayanian и соавт описали 13 случаев рабдомиолиза, вызванных ловастатином [26]. В 9 случаях больные получали одновременно циклоспорин или гемфиброзил. В настоящее время в базе данных FDA содержится 32 сообщения о рабдомиолизе, вызванном ловастатином [1].
В 1991 г. Швейцарский центр фармаконадзора впервые сообщил о миалгиях при лечении симвастатином и правастатином [27]. В Великобритании с мая 1989 г. по февраль 1992 г. было получено 738 сообщений о побочных эффектах симвастатина [28]. Миалгии наблюдались в 48 случаях и составляли 6,5% от всех побочных реакций. В 7 сообщениях содержались сведения о повышении уровня креатинкиназы, в 3 – о миозите, в 10 – о миопатиях.
В период с октября 1997 г. по декабрь 2000 г. в FDA поступило 385 сообщений о развитии рабдомиолиза при лечении статинами, другими чем церивастатин, в т.ч. о 52 случаях с летальным исходом [1]. До октября 1997 г. было зарегистрировано еще 29 смертей (ловастатин – 22, симвастатин – 6, правастатин – 1) [1]. Данные по отдельным препаратам представлены в таблицах 3 и 4.
Частота рабдомиолиза при монотерапии статинами составляет примерно 0,1% [4]. К факторам, предрасполагающим к его развитию, относятся тяжелая инфекция, гипотония, обширные травмы и ожоги, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения и неконтролируемые судороги [17].
Согласно результатам исследования французских центров фармаконадзора, миопатии с равной частотой развиваются у мужчин и женщин [13]. При лечении статинами и при комбинированной терапии они чаще возникают в начальный период лечения, особенно при применении высоких доз [29]. При монотерапии фибратами миопатии могут развиваться как через несколько дней, так и несколько лет после начала лечения [13].
Точный механизм развития миопатий и рабдомиолиза не известен. По-видимому, определенную роль играет нарушение синтеза холестерина, вызываемое всеми гиполипидемическими препаратами. Предполагают, что изменения структуры и функции плазматических мембран мышечного волокна, возникающие вследствие вмешательства фибратов в биосинтез холестерина, являются причиной миотонии у экспериментальных животных [30].
Механизм повреждающего действия статинов на мышцы может быть связан с их способностью снижать концентрацию коэнзима Q10, который выполняет роль кофактора в системе переноса электронов, а также обладает антиоксидантными свойствами, позволяющими поддерживать целостность клетки [31]. Кроме того, статины угнетают превращение ГМК-КоА в мевалоновую кислоту [32]. Некоторые метаболиты мевалоновой кислоты необходимы для формирования клеточной оболочки. Возможно, что снижение концентрации этих метаболитов может вызывать повреждение мышечных волокон. Нарушение целостности плазматической мембраны мышечных волокон приводит к усиленному поступлению в них ионов кальция, следствием чего является чрезмерное сокращение мышцы, поломка сократительного аппарата, нарушение синтеза белка и метаболизма в митохондриях и, в итоге, – гибель волокна. Таким образом, риск развития миопатий особенно высок у лиц с наследственными и приобретенными патологиями мембран [33].
Липофильные статины, такие как ловастатин и симвастатин, легче проникают в скелетную мышцу и накапливаются в ней, чем нелипофильные и гидрофильные препараты (например, правастатин), поэтому потенциально более опасны в отношении развития миопатий [9,21].
В экспериментах на животных и в клинических исследованиях показано, что чаще миопатии развиваются на фоне высоких концентраций статинов в плазме крови. Таким образом, риск побочных эффектов со стороны скелетной мускулатуры увеличивается при увеличении доз препаратов. Кроме того, концентрации статинов, метаболизирующихся с участием ферментов цитохрома P450, могут повышаться под влиянием ингибиторов этих ферментов (таблица 1). Цитохром P450 обнаружен и в саркоплазматическом ретикулуме скелетной мускулатуры [34].
Развитие миопатий при применении фибратов связано, по-видимому, прежде всего с блокадой тока ионов Cl- по соответствующим каналам. Хлорные каналы ответственны за гиперполяризацию клетки и последующее расслабление мускулатуры. При блокаде хлорных каналов мышца длительно находится в сокращенном состоянии, что, возможно, и приводит к рабдомиолизу [35].
Развитию мышечного некроза способствует также вызываемые фибратами нарушения окисления глюкозы и жирных кислот, синтеза белка и энергетического обеспечения скелетной мускулатуры. Предполагают, что дестабилизирующий эффект фибратов на клеточные мембраны приводит к дегенерации миофибрилл [17].
Как указывалось выше, имеются данные, позволяющие считать, что риск повреждающего действия на мышечную ткань увеличивается при одновременном применении статинов с фибратами. Они были подтверждены и в эпидемиологическом исследовании, проведенном французскими центрами фармаконадзора. По его результатам, угрожающий жизни рабдомиолиз чаще наблюдается при комбинированном назначении статинов с фибратами (особенно гемфиброзилом), чем при монотерапии [13]. Однако в целенаправленных клинических исследованиях комбинации статинов и фибратов редко приводили к побочным эффектам со стороны скелетной мускулатуры.
Безопасность длительного применения комбинаций правастатина (20 мг/сут) и гемфиброзила (1200 мг/сут); симвастатина (20 мг/сут) и гемфиброзила (1200 мг/сут); симвастатина (20 мг/сут) и ципрофибрата (100 мг/сут) изучалась в исследовании, включавшем 420 пациентов в возрасте от 30 до 65 лет с семейной комбинированной гиперлипидемией, рефрактерной к монотерапии [36]. Период наблюдения составлял от 1 до 4 лет. Миопатии и рабдомиолиз не наблюдались ни у одного из 389 пациентов, завершивших исследование.
В другом проспективном исследовании оценивалась эффективность и безопасность комбинации гемфиброзила (600 мг 2 раза/сут) с правастатином, симвастатином, флувастатином, ловастатином или аторвастатином у пациентов в возрасте от 33 до 86 лет с сосудистыми заболеваниями [37]. Период наблюдения составил в среднем 2,4 года. У 6 пациентов (2%) наблюдалась миалгия без повышения уровня креатинкиназы. У 1 пациента (0,4%) через 1 год после начала применения комбинации симвастатина и гемфиброзила развился миозит, сопровождавшийся повышением уровня креатинкиназы в 12 раз. Недостатком данного исследования явилось исключение пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови >2.4 мг/дл и пациентов, принимавших иммуннодепрессанты.
Анализ сообщений, содержащихся в базе данных FDA, также не позволяет говорить о повышении риска тяжелых миопатий при одновременном приеме статинов и фибратов [1]. 67,9% случаев рабдомиолиза и 75% смертей зарегистрированы у пациентов, не получавших фибраты. Если из данного анализа исключить церивастатин, то получится, что в 86,5% случаев смерти вследствие рабдомиолиза наблюдались при отсутствии сопутствующей терапии фибратами.
Первыми клиническими проявлениями медикаментозных миопатий являются миалгия, слабость, недомогание и болезненность мышц при пальпации. Затем в крови повышается уровень мышечных ферментов, таких как креатинкиназа, аспартатаминотрансфераза и лактатдегидрогеназа. Уровень креатинкиназы может превышать верхнюю границу нормы в 10 раз и более. Часто ведущим симптомом является чрезмерная утомляемость. Клиническая характеристика 78 пациентов с миопатией, вызванной клофибратом, представлена в таблице 5.
Клинические симптомы рабдомиолиза неспецифичны. Настораживающим признаком является потемнение мочи. Для подтверждения диагноза необходимо определить концентрацию миоглобина в сыворотке крови и провести микроскопию мочи и тесты на выявление в ней миоглобина. При рабдомиолизе наблюдается повышенный уровень миоглобина в сыворотке или его появление в моче [22].
Специфического лечения рабдомиолиза не существует. Терапевтические мероприятия направлены на предупреждение и устранение осложнений. Для улучшения функции почек необходим адекватный водный режим и подщелачивание мочи. В поздних стадиях почечной недостаточности проводится гемодиализ [39].
Основной мерой предупреждения рабдомиолиза является отмена препарата при подозрении на миопатию. При назначении гиполипидемических средств пациентов следует информировать о риске этого редкого, но опасного для жизни, осложнения. Их следует предупреждать, что при первых признаках мышечной боли и слабости или потемнении мочи надо немедленно прекратить прием препарата и обратиться к лечащему врачу для определения уровня креатинкиназы в крови. До исключения диагноза миопатии пациенты должны воздерживаться от физической нагрузки.
Врачам следует помнить о потенциально опасных лекарственных взаимодействиях статинов. Особого внимания в этом отношении требуют пациенты пожилого возраста [40]. В случае необходимости одновременного назначения препаратов, способных вступать во взаимодействие со статинами, лечение следует проводить под тщательным наблюдением и активно выявлять такие симптомы, как боль и слабость в мышцах, болезненность при пальпации, утомляемость. Периодически необходимо определять уровень креатинкиназы. При повышении ее концентрации в крови препараты немедленно отменяют. В большинстве случаев при отмене лечения мышечные симптомы саморазрешаются, а уровень креатинкиназы возвращается к норме.