Рабепразол или зульбекс что лучше и в чем разница

Подводные камни длительной кислотосупрессии ингибиторами протонной помпы

Обзор суммирует последние литературные данные об ожидаемых и новых неожиданных нежелательных эффектах ингибиторов протонных помп и наиболее значимых межлекарственных взаимодействиях на уровне абсорбции/метаболизма.

This review summarizes the recent literature on the potential expected and new unexpected side-effects of proton pump inhibitors and the most important absorption/metabolism drug-drug interactions.

Кислотозависимые заболевания представляют большую группу страданий, требующих зачастую пожизненной кислотосупрессивной терапии. С позиции патогенеза, прогнозируемой эффективности и безопасности, рациональным выбором для длительной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, эпигастрального болевого синдрома, профилактики НПВП-гастропатии, лечения синдрома Золлингера–Эллисона является класс препаратов, названных «ингибиторы протонного насоса или помпы» (ИПП). В Анатомо-терапевтическо-химической международной системе классификации лекарственных средств (АТХ) эта группа препаратов имеет код A02BC и входит в раздел A02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» [1]. В Российской Федерации зарегистрировано 5 лекарственных средств: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол [2].

ИПП относятся к наиболее часто назначаемым препаратам. Так, в 2009 г. около 21 млн человек в США принимали ИПП. Большинство пациентов лечились ИПП более 180 дней [3]. Результаты клинических исследований подтвердили их хорошую переносимость. В рамках экспериментов доказан широкий терапевтический диапазон ИПП. Так, разовые пероральные дозы омепразола до 400 мг не вызывали каких-либо тяжелых симптомов. При приеме взрослыми 560 мг омепразола отмечалась умеренная интоксикация. Однократное применение эзомепразола внутрь в дозе 80 мг не вызвало каких-либо симптомов. Повышение дозы до 280 мг сопровождалось общей слабостью и симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта. Максимальная суточная доза рабепразола, принятая преднамеренно, составила 160 мг с минимальными нежелательными явлениями, не потребовавшими лечения [2].

Как и другие лекарственные препараты, ИПП не лишены побочных эффектов. Побочным эффектом считается любая реакция организма, возникшая в связи с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых инструкцией по его применению [4]. В ходе клинических исследований были зафиксированы неспецифические неблагоприятные нежелательные эффекты, слабо или умеренно выраженные, преходящего характера. Наиболее часто (отметили от ≥ 1/100 до

Н. В. Захарова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург

Источник

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ В ЛЕЧЕНИИ ЭЗОФАГИТА У ПОЖИЛЫХ

УДК: 615.03:616-008.6

Г.Р. Сорока, Т.А. Панина, Н.В. Долгенко

Рудненская городская поликлиника

В статье проведена сравнительная эффективность и переносимость трех ингибиторов протонной помпы, стандартно используемых в краткосрочной терапии эзофагитов у 101 пожилого пациента. Установлено, что пантопразол и рабепразол значительно более эффективны у пожилых пациентов, чем омепразол, в заживлении эзофагита и лучше и быстрее купируют симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Инфицирование H. pylori не оказывает влияния на коэффициент заживления эзофагита по результатам краткосрочного курса терапии ингибиторами протонной помпы.

Ключевые слова: пожилой возраст, эзофагит, ингибитор протонной помпы.

Пожилой возраст является значимым фактором риска развития серьезных эзофагитов [1], имеющих хроническое течение и сопровождающихся многочисленными жалобами. Клинические проявления эзофагита у пожилых пациентов существенно отличаются от таковых в молодом и зрелом возрасте. Действительно, пожилых пациентов значительно реже беспокоят классические симптомы, такие как изжога, отрыжка кислым и/или боль в эпигастрии. С возрастом гораздо чаще встречаются такие неспецифические симптомы, как отсутствие аппетита, снижение массы тела, анемия и/или рвота [2]. Вследствие этого диагноз рефлюкс-эзофагита может быть пропущен у пожилых людей, также у значительного числа пациентов заболевание может протекать субклинически.

Лечение эзофагита основано на подавлении продукции соляной кислоты с помощью антисекреторных препаратов. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются широко используемой группой препаратов, и их эффективность и безопасность продемонстрирована у пациентов пожилого возраста в разных исследованиях [3]. На современном рынке представлены 5 ИПП: омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол и эзомепразол. В доступной литературе имеются публикации, оценивающие различия фармакокинетики и фармакодинамики этих препаратов в зависимости от возраста пациентов [4]. Однако неизвестно, связаны ли эти особенности с клиническим (т.е. заживляющим) эффектом и/или лишь купированием симптомов, особенно в силу описанных выше причин это трудно выявить у пожилых пациентов.

Цель исследования — сравнение клинической эффективности и переносимости трех ИПП при краткосрочном курсе терапии эзофагита у пациентов пожилого возраста.

Материалы и методы исследования. Исследование проводилось как открытое многоцентровое рандомизированное, включающее пожилых пациентов, которым для верификации диагноза проводилась эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). Исследование выполнено согласно Хельсинской декларации и стандартам GSP (хорошей клинической практике). Критерии включения в исследование: возраст старше 65 лет; эндоскопически верифицированный диагноз эзофагита согласно классификации Савари–Миллера [1]. Критерии исключения: наличие синдрома Золлингера–Эллисона в анамнезе; пилорический стеноз; наличие в анамнезе оперативных вмешательств на пищеводе и/или в желудочно-кишечном тракте – ЖКТ (исключая аппендэктомию и холецистэктомию); наличие злокачественных новообразований ЖКТ. Также в исследование не включали пациентов, получающих антациды, сукральфат, прокинетики, Н2-блокаторы гистамина и/или ИПП более чем 7 дней в течение 4 нед перед началом исследования.

Во время 1-го визита фиксировались демографические показатели, собирался анамнез, выяснялись клинические симптомы, применение нестероидных противовоспалительных (НПВП) и антисекреторных препаратов. Если данные пациента соответствовали условиям исследования, то пациенту выполнялась ЭГДС для диагностики острого эзофагита (основной критерий включения в исследование). После 2-месячного лечения проводилась повторная ЭГДС для оценки заживления эзофагита и эффективности терапии. Во время проведения курса лечения у всех пациентов фиксировались побочные эффекты. Побочные эффекты были градированы исследователем как «несвязанные», «вряд ли связанные», «возможно связанные», или «вероятно связанные» с лечением.

Рефлюкс-эзофагит был эндоскопически верифицирован при наличии эпителиального дефекта согласно классификации Савари–Миллера [1], включающей в себя 4 степени: не сливающиеся эрозии; сливающиеся эрозии; повреждение, распространяющееся на всю окружность нижней трети пищевода; глубокая язва или эзофагит с осложнениями (стеноз и/или кровотечение).

Во время эндоскопического исследования у пациентов были взяты 6 биоптатов: 3 из антрального отдела и 3 из тела желудка. Два антральных биоптата и 2 желудочных были использованы для гистологического анализа. Для гистологического исследования биоптаты немедленно фиксировали в буферизованном нейтральном формалине и помещали в парафин. Для диагностики H. pylori препараты окрашивали гематоксилином и эозином и модифицировали по Гимзе. Уровень инфицированности был оценен согласно Сиднейской классификации [5]. Пациентов считали не инфицированными H. pylori, если данные гистологии были отрицательными; пациенты считались инфицированными H. pylori, если гистология была положительной [5].

Симптомы были оценены во время структурированного интервью. У пациентов были выяснены основные симптомы, т.е. наличие отрыжки кислым, изжоги, и другие признаки гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), включая и патогномоничные для пациентов пожилого возраста: боль в эпигастрии, дисфагию, рвоту и анемию (потеря ≥3 г гемоглобина за последние 3 мес). Симптомы отмечались как отсутствующий/существующий.

Пациенты, включенные в исследование, были разделены на 3 группы в зависимости от ИПП, принимаемого в течение 2 мес: омепразол (20 мг/сут), пантопразол (Контролок) 40 мг/сут и рабепразол (Париет) 20 мг/сут. Все ИПП принимались утром натощак перед завтраком. Пациентам, инфицированным H. pylori, были назначены ИПП и 2 антибиотика: амоксициллин 1 г 2 раза в день и кларитромицин 250 мг 2 раза в день или метронидазол 250 мг 4 раза в день ежедневно в течение 7 дней [2].

Статистический анализ был выполнен посредством «SPSS. 13». Результаты оценивали с использованием обоих видов анализа – «per protocol» (PP) и «intention-to-treat» (ITT), а также 95% доверительных интервалов (95% CI). ITT-сообщество определяли как всех первоначально зарегистрированных пациентов, получивших в ходе исследования одну дозу препарата. Статистический анализ выполняли с использованием точного теста (связь коэффициента заживления с инфицированием H. pylori и наличием симптоматики). Статистически достоверное значение определено как p

Источник

Рабепразол-s таблетки : инструкция по применению

Состав

Каждая таблетка, покрытая кишечнорастворимой оболочкой, содержит:

Рабепразол натрия 10 мг

ядро таблетки: магния оксид, маннитол, гидроксипропилцеллюлоза, кроскармеллоза натрия, повидон, натрия стеарилфумарат; оболочка: гипромеллоза, эудрагит L-100, краситель оксид железа желтый (Е172), титана диоксид (Е171).

Рабепразол натрия 20 мг

ядро таблетки: магния оксид, маннитол, гидроксипропилцеллюлоза, крахмал кукурузный, повидон, натрия стеарилфумарат; оболочка: гипромеллоза, эудрагит L-100, краситель оксид железа желтый (Е172), титана диоксид (Е171).

Описание

Рабепразол-S 10 мг: Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, от светло-желтого до желтого цвета.

Рабепразол-S 20 мг: Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, от светло-желтого до желтого цвета

Фармакотерапевтическая группа

Средства, применяемые для лечения пептической язвы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Ингибиторы протонной помпы

Рабепразол относится к классу антисекреторных веществ, производных бензимидазола, не обладает антихолинергической активностью, ингибирующей активностью в отношении Н2-гистаминовых рецепторов, вызывает снижение секреции соляной кислоты путём подавления специфического энзима − Н+/К+-АТФазы (протонная помпа). Данный эффект является дозозависимым и приводит к подавлению как базальной, так и стимулируемой секреции кислоты, независимо от раздражителя.

Показания к применению

Активная пептическая язва двенадцатиперстной кишки.

Активная доброкачественная язва желудка.

Эрозивная или язвенная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ).

Длительное лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (поддерживающая терапия ГЭРБ).

Симптоматическое лечение от умеренного до очень тяжелой степени гастроэзофагеального рефлюкса (симптоматическое лечение ГЭРБ).

В комбинации с соответствующими антибактериальными схемами терапии для эрадикации Helicobacter pylori у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу, замещенным бензимидазолам или к любым неактивным ингредиентам препарата.

Беременность и кормление грудью.

Детский возраст до 12-ти лет

Взрослые / лица пожилого возраста.

Активная язва двенадцатиперстной кишки и активная доброкачественная язва желудка: рекомендуемая пероральная доза для лечения активной язвы двенадцатиперстной кишки и активной доброкачественной язвы желудка составляет 20 мг, которую следует принимать один раз в сутки утром.

Большинство пациентов с активной язвой двенадцатиперстной кишки выздоравливают в течение четырех недель. Однако некоторым пациентам могут потребоваться дополнительные четыре недели терапии для выздоровления.

Большинство пациентов с активной доброкачественной язвой желудка выздоравливают в течение шести недель. Однако также некоторые пациенты могут потребовать для выздоровления еще дополнительные шесть недель терапии.

Эрозивный или язвенный гастроэзофагеальный рефлюкс: рекомендуемая пероральная доза для лечения этого состояния составляет 20 мг, которую следует принимать один раз в сутки в течение четырех-восьми недель.

Длительное лечение гастроэзофагеального рефлюкса (поддерживающая терапия ГЭРБ): для длительного применения поддерживающей дозы препарата необходимо принимать 20 мг или 10 мг один раз в сутки в зависимости от реакции пациента.

Симптоматическое лечение умеренного и очень тяжелого гастроэзофагеального рефлюкса (симптоматическое лечение ГЭРБ): 10 мг один раз в сутки у пациентов без эзофагита. Если контроль симптомов не достигается в течение четырех недель, то пациента необходимо дополнительно обследовать. После исчезновения симптомов, последующего контроля симптомов можно достичь, принимая 10 мг один раз в сутки.

Синдром Золлингера-Эллисона: рекомендуемая начальная доза составляет 60 мг один раз в сутки. Дозу можно увеличить путем титрования до 120 мг/сут, опираясь на индивидуальные потребности пациента. Можно вводить одноразовые ежедневные дозы в 100 мг/сут. Доза 120 мг может потребовать разделения: 60 мг дважды в сутки. Лечение продолжают при клинической необходимости. Продолжительность лечения определяется индивидуально.

Эрадикация Н. pylori: пациентов с инфекцией, вызванной Н. pylori, следует лечить с помощью соответствующей комбинации рабепразола с антибиотиками. Рекомендуется следующая комбинация, которая вводится в течение 7 дней:

− Рабепразол 20 мг дважды в сутки + кларитромицин 500 мг дважды в сутки и амоксициллин 1 г дважды в сутки.

Относительно показаний, требующих приема один раз в сутки, рабепразол следует принимать утром до еды. Хоть и было показано, что ни время суток, ни прием пищи не имеют никакого влияния на активность рабепразола, такой режим улучшит эффективность лечения. Пациентов следует предупредить, что, таблетки, не следует жевать или разламывать, а нужно глотать целиком.

Нарушение функции почек и печени: нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции почек и печени. Поскольку нет никаких клинических данных о применении рабепразола у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, то врачу следует быть осторожным при первом назначении таким пациентам.

Дозировка для детей. Прием не рекомендуется детям, поскольку не существует никакого опыта такого приема в этой группе.

Наиболее частыми побочными реакциями на препарат, о которых сообщали в течение контролируемых клинических исследований рабепразола, были: головная боль, диарея, боль, астения, метеоризм, сыпь и сухость во рту. Большинство побочных явлений, имевших место во время клинических исследований, были легкой или средней тяжести и преходящими по природе.

Побочные явления были обнаруженные в результате клинических исследований и на основе постмаркетингового опыта. Частота определяется так:

− Часто (> 1/100, 1/1 000, 1/10 000,

Передозировка

Накопленные на сегодняшний день данные о преднамеренной или случайной передозировке минимальны. Максимум воздействия препарата известен для доз от 60 мг 2 раза в день до 160 мг один раз в день. Наблюдаемые при этом изменения в самочувствии пациентов были слабо выражены, укладывались в рамки профиля побочных реакций, были обратимы без какого-либо медицинского воздействия. Специфического антидота нет. Рабепразол хорошо связывается с белками крови, поэтому при передозировке этого препарата диализ неэффективен. Как и в любом случае передозировки, лечение должно быть симптоматическим, должны быть использованы общие меры поддержки.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Рабепразол натрия вызывает глубокое и длительное угнетение секреции желудочного сока. Может иметь место взаимодействие с веществами, абсорбция которых зависит от pH. Сопутствующий прием рабепразола и кетоконазола или итраконазола может привести к значительному снижению уровня противогрибковых препаратов в плазме. Поэтому отдельные пациенты могут потребовать контроля для определения того, требуется ли коррекция дозы, если кетоконазол или итраконазол вводится параллельно.

При одновременном применении антацидов с введением рабепразола не наблюдалось никакого взаимодействия с антацидами в виде жидкости.

Сопутствующий прием атазанавира 300 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом (40 мг один раз в сутки) или атазанавира 400 мг с лансопразолом (60 мг один раз в сутки) привело к значительному снижению экспозиции атазанавира. Абсорбция атазанавира зависит от pH.

Хотя и не исследованы, подобные результаты ожидаются и с другими ингибиторами протонного насоса. Поэтому ингибиторы протонного насоса, включая рабепразол, не следует параллельно принимать с атазанавиром (см. «Особенности применения»).

Меры предосторожности

Симптоматическая реакция на терапию рабепразолом не устраняет наличия злокачественного новообразования желудка или пищевода, поэтому возможность злокачественной опухоли следует исключить до начала лечения.

Пациенты, находящиеся на длительном лечении (в частности, получающие более чем один год), должны находиться под регулярным наблюдением.

Нельзя исключать риска реакций перекрестной повышенной чувствительности к другому ингибитору протонного насоса или замещенным бензимидазола.

Пациентов следует предупредить, что таблетки, не следует живать или разламывать, а следует глотать целиком.

Прием препарата не рекомендуется детям, поскольку не существует никаких данных относительно приема препарата в этой возрастной группе.

Существуют постмаркетинговые сообщения о патологических изменениях крови (тромбоцитопения и нейтропения). В большинстве случаев, когда нельзя было определить альтернативную этиологию, явления были неосложненными и проходили при прекращении приема рабепразола.

Отклонения по ферментам печени наблюдались во время клинических исследований, а также о них сообщали с момента получения разрешения на продажу. В большинстве случаев, когда нельзя было определить альтернативную этиологию, явления были неосложненными и проходили при прекращении приема рабепразола.

Ни одного доказательства значительных, связанных с безопасностью препарата, проблем не наблюдалось во время исследования пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени по сравнению с контрольными лицами соответствующего возраста и соответствующего пола. Поскольку нет никаких клинических данных о применении рабепразола у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, то врачу следует быть осторожным при первом назначении таким пациентам.

Врачу следует соблюдать осторожность при назначении на ранних стадиях терапии препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек, поскольку отсутствуют клинические данные относительно применения препарата пациентам этой группы.

Не рекомендуется одновременный прием атазанавира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Повышенный уровень хромогранина A (CgA) может искажать результаты анализов при проведении диагностического обследования с целью выявления нейроэндокринных опухолей. Чтобы избежать этого, применение ингибиторов протонной помпы следует прекратить, как минимум, за пять дней до измерения уровня хромогранина в сыворотке крови. Если уровень CgA и гастрина не вернулись к нормальным значениям после начального измерения, определение уровня хромогранина необходимо провести повторно через 14 дней после прекращения приема ингибиторов протонной помпы.

Прием рабепразола не рекомендуется детям, поскольку не существует никаких данных относительно приема препарата в этой возрастной группе.

Беременность и лактация

Нет никаких данных о безопасности применения рабепразола во время беременности человека. Рабепразол противопоказан в период беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли рабепразол натрий в грудное молоко. Не было проведено никаких исследований с участием женщин в период кормления грудью, потому не следует применять во время кормления грудью.

Влияние на способность вождения автотранспорта и работу с машинами и механизмами

На основе фармакодинамических свойств и профиля побочных явлений маловероятно, что прием рабепразола приведет к нарушению способности управлять автомобилем или повлияет на способность работать с механизмами. Если внимательность нарушается из-за сонливости, рекомендуется избегать управления автомобилем и сложными механизмами.

Срок годности

2 года. Не использовать лекарственное средство с истекшим сроком годности.

Источник

Бордин Д.С. Как выбрать ингибитор протонной помпы больному ГЭРБ? // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2010. – № 2. – С. 53–58.

Как выбрать ингибитор протонной помпы больному ГЭРБ?

Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва

Бордин Дмитрий Станиславович
111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86
Тел.: (495) 303-17-71 E-mail: dbordin@mail.ru

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) наиболее эффективны для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Эффективность всех ИПП при длительном лечении ГЭРБ сходна. Однако ИПП отличают скорость наступления и продолжительность антисекреторного действия, рН-селективность, особенности метаболизма, межлекарственного взаимодействия и лекарственных форм. В некоторых клинических ситуациях эти различия могут иметь существенное значение. В статье дана характеристика особенностей фармакокинетики ИПП. Показано, что на ранних сроках терапии определенные преимущества в скорости наступления эффекта имеет лансопразол, что потенциально повышает приверженность больного к лечению. Особенности метаболизма в системе цитохромов Р450 обеспечивают наименьший профиль лекарственных взаимодействий пантопразола, что делает его наиболее безопасным при наличии у больного ГЭРБ сопутствующей патологии и необходимости приема препаратов для ее лечения. Ключевые слова: ГЭРБ; ингибиторы протонной помпы; фармакокинетика ИПП.

Proton pump inhibitors (PPI) are most effective for the gastroesophageal reflux disease (GERD) treatment. The effectiveness of PPI in the long-term treatment of GERD is similar. However, the PPI are different according to fast onset and duration of antisecretory action, pH-selectivity, metabolism, interactions with other medicines and dosage forms. In some clinical situations, these differences can be significant. In this article was described features of the pharmacokinetics of PPI. It was shown that the early stages of treatment of certain advantages in speed of onset of effect is lansoprazole, which potentially increases the patient’s adherence to treatment. Metabolism in the cytochrome P450 system provides the lowest profile of pantoprazole drug interactions, making it the most secure in the presence of GERD in a patient comorbidities and need for drugs used to treat it. Keywords: GERD; proton pump inhibitors; pharmacokinetics of PPI.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) наиболее эффективны для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Они превосходят блокаторы Н2-рецепторов гистамина, прокинетики, цитопротекторы и плацебо как по темпам заживления эрозий при рефлюкс-эзофагите, так и по эффективности контроля симптомов. Все современные ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол) являются замещенными бензимидазолами, которые отличаются радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах. Это слабые основания, которые накапливаются в секреторных канальцах париетальных клеток, где при низких значениях рН трансформируются в химически активную форму (тетрациклический сульфенамид) и необратимо связываются с Н+/К+-АТФазой (протонной помпой), блокируя кислотопродукцию. Ее восстановление происходит после встраивания в мембрану секреторных канальцев новых протонных помп, свободных от связи с активным метаболитом ИПП, поэтому продолжительность антисекреторного эффекта определяется скоростью обновления протонных помп. Таким образом, все препараты данной группы имеют одинаковый механизм действия, обеспечивающий сходство их клинических эффектов, при этом каждый ИПП имеет особенности фармакокинетики, определяющие их индивидуальные свойства. Важно отметить, что ИПП отличают особенности трансформации неактивной молекулы в активную при разных значениях рН, что отражается на их селективности и, вероятно, безопасности. Метаболизм ИПП происходит в печени с участием изоформ цитохрома Р450, однако при этом также есть определенные отличия, имеющие практическое значение.

Финальный процесс кислотопродукции осуществляется транспортным ферментом Н+/К+-АТФазой, встроенным в канальцевую мембрану париетальной клетки фундального отдела желудка. Она обеспечивает транспорт протона (Н+) из цитозоля париетальной клетки в просвет секреторного канальца в обмен на ион К+. Транспорт осуществляется с затратой энергии АТФ против градиента концентрации: для ионов К+ этот градиент — около 10, для протона — до 4 миллионов, поскольку внутриклеточный рН 7,4, а в просвете секреторного канальца достигает 0,8. Ионы С1″ диффундируют из париетальной клетки через специфические хлорные каналы, в просвете секреторного канальца взаимодействуют с протоном, в результате чего образуется соляная кислота. В межпищеварительный период мембрана секреторных канальцев содержит лишь незначительное количество протонных помп, обеспечивающих базальную секрецию, при этом большая часть молекул Н+/К+-АТФазы находится в тубуловезикулах цитоплазмы париетальной клетки и не активна. После стимуляции кислотопродукции это соотношение меняется, значительная часть тубуловезикул встраиваются в канальцевую мембрану, в результате возрастает количество активных протонных помп, обеспечивающих стимулированную секрецию соляной кислоты, однако и при этом около трети протонных помп остается в тубуловезикулах цитоплазмы (то есть не активны).

Открытие протонной помпы в 1970-е годы стимулировало поиск веществ, способных блокировать ее работу. Первый ингибитор протонной помпы омепразол был синтезирован в конце 1978 года и спустя 10 лет был рекомендован для широкого клинического применения. За минувшие годы омепразолом лечились десятки миллионов больных. Затем в клиническую практику вошли лансопразол, пантопразол, рабепразол. Следующим шагом стала разработка и внедрение моноизомеров ИПП. Первым из них стал левовращающий изомер омепразола — эзомепразол. Второй — правовращающий моноизомер лансопразола — декслансопразол, получивший разрешение на клиническое использование в США, был представлен в мае 2009 года на Американской гастронеделе (DDW) в Чикаго.

В настоящее время большинство исследований демонстрируют, что эффективность сопоставимых доз различных ИПП в курсовом лечении ГЭРБ примерно одинакова [4]. Однако ИПП отличают скорость наступления и продолжительность антисекреторного действия, рН-селективность, особенности метаболизма, межлекарственного взаимодействия и лекарственных форм. В некоторых клинических ситуациях эти различия могут иметь существенное значение, поэтому остановимся на них подробно.

Основные показатели фармакокинетики ИПП представлены в таблице. Время начала и скорость наступления антисекреторного эффекта определяются несколькими факторами. Как отмечено выше, далеко не все протонные помпы обкладочной клетки встроены в мембрану секреторных канальцев (активны) даже в момент стимуляции. ИПП вступает в ковалентную связь и необратимо блокирует только активные помпы. Поскольку все ИПП имеют довольно короткий период полураспада (Т1/2), их антисекреторный эффект развивается сравнительно медленно. В первый прием ИПП ингибируются те протонные помпы, которые активны в данный момент, во второй прием — те, которые стали активными после приема первой дозы, и так далее. Этот процесс циклично повторяется до достижения динамического равновесия, когда в среднем к третьему дню приема ИПП заблокированными оказываются примерно 70% помп [5].

Вторым показателем, определяющим скорость развития эффекта ИПП, является биодоступность препарата. Наименьшая биодоступность у омепразола, после первого приема она составляет 30-40% и повышается до 60-65% к седьмой дозе. В отличие от него биодоступность уже начальной дозы лансопразола составляет 80-90%. Это определяет быстрое начало действия лансопразола, выявляемое при рН-мониторинге. Так, по нашим данным (многоцентровое исследование LIEDER, n = 121), первый прием лансопразола (ланзоптол, KRKA) в дозе 30 мг оказывает выраженный антисекреторный эффект (время с рН в желудке в течение суток больше 4 в среднем 71 % против 12% исходно, р Таблица. Фармакокинетика ингибиторов протонной помпы [Hubber R. et al., 1996; Welage L. S., Berardi R. R., 2000; Andersson T. et al., 1998; Spencer С M., Faulds D., 2000; Yasuda S. at al., 1994]

Следующий показатель, отличающий ИПП, — их рН-селективность. Как известно, все ИПП защищены кислотоустойчивой оболочкой, благодаря которой проходят через желудок, не подвергаясь преждевременному превращению в сульфенамид. Они всасываются в щелочной среде тонкой кишки, с кровотоком проходят через печень и избирательно накапливаются в зонах с низким значением рН. В секреторных канальцах париетальных клеток, где рН достигает 0,8, концентрация ИПП почти в 1000 раз превышает таковую в крови. Здесь молекула ИПП претерпевает ряд изменений: протонирование, превращение в активное вещество сульфенамид, который образует ковалентную связь с SH-группами цистеинов Н+/К+-АТФазы и необратимо блокирует ее. Быстрая активация ИПП возможна только в кислой среде при рН Рисунок. Механизмы лечебного действия ингибиторов протонной помпы при ГЭРБ

Следующей важной проблемой является вероятность изменения эффектов лекарственных средств при совместном приеме с ИПП. Известно, что метаболизм ИПП осуществляется в печени с участием изоформ цитохрома Р450: CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. В процессе метаболизма происходит снижение их монооксидазной активности. Сравнительное исследование in vitro ингибирующего эффекта всех 5 ИПП на эти ферментные системы выявило значительные отличия. Было показано, что CYP2C9 ингибируют все ИПП, в меньшей мере — эзомепразол. Наибольшее ингибирующее действие в отношении CYP2C19 проявляет лансопразол, в меньшей степени — омепразол и эзомепразол. Еще ниже эффект рабепразола, однако значительное ингибирующее воздействие на активность CYP2C19 оказывает его тиоэфир, образующийся в ходе неферментного метаболизма. Наименьшее влияние на CYP2C19 оказывает пантопразол. Снижение активности CYP2D6 показано только для тиоэфира рабепразола. Наибольшее ингибирующее воздействие на CYP3A4 in vitro было показано у пантопразола, за ним следуют (по мере уменьшения эффекта) омепразол, эзомепразол и рабепразол. Минимально на CYP3A4 воздействует лансопразол [20]. Снижение монооксидазной активности изоформ цитохрома Р450 лежит в основе межлекарственных взаимодействий и возможных побочных эффектов ИПП. Наибольшее значение придается воздействию на CYP2C19, поскольку он участвует в метаболизме значительного количества лекарственных препаратов. В частности, описано, что в процессе метаболизма омепразол и частично лансопразол замедляют метаболизм антипирина, карбамазепина, циклоспорина, диазепама, дигоксина, нифедипина, фенитоина, теофиллина, R-варфарина [21]. Среди ИПП пантопразол имеет самую низкую аффинность к системе цитохрома Р450, поскольку после инициального метаболизма в этой системе дальнейшая биотрансформация происходит под воздействием сульфатрансферазы цитозоля. Это объясняет меньший потенциал межлекарственных взаимодействий пантопразола, чем у других ИПП [22]. Поэтому пантопразол предпочтительнее у больных, получающих несколько лекарственных препаратов.

Недавно было обнаружено и исследуется лекарственное взаимодействие ИПП и антиагреганта клопидогреля, широко применяемого при лечении больных ишемической болезнью сердца. По сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой ее комбинация с клопидогрелем значительно снижает частоту возникновения рецидивов острого инфаркта миокарда (ОИМ). Для уменьшения риска гастроинтестинальных осложнений больным, получающим такую терапию, назначают ИПП. Поскольку клопидогрель является пролекарством, биоактивация которого опосредована изоферментами цитохрома Р450, в основном CYP2C19, прием ИПП, метаболизируемыхэтим цитохромом, может снизить активацию и антиагрегантный эффект клопидогреля.

Такой вывод был сделан по результатам широкомасштабного исследования, проведенного в США при анализе базы данных Medco, оценившего риск осложнений при одновременном приеме ИПП и клопидогреля у больных, перенесших стентирование. Оказалось, что риск возникновения больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных, принимавших ИПП совместно с клопидогрелем (п = 9862), составил 25%, в то время как у не принимавших ИПП (и = 6828) риск был ниже — 17,9%. В связи с этим SCAI выпустило официальное заявление, в котором говорится о необходимости дополнительного изучения данной проблемы. FDA опубликовала сообщение о возможном уменьшении эффекта клопидогреля при приеме ИПП (омепразола) и нежелательности использовании такой комбинации [23]. В марте 2009 года опубликовано попу-ляционное когортное исследование типа случай-контроль среди жителей Онтарио в возрасте 66 лет и старше, которые начали прием клопидогреля после выписки из больницы после лечения ОИМ (и = 13636). Основную группу составили 734 больных, умерших или повторно госпитализированных с ОИМ в течение 90 дней после выписки из стационара. В группу контроля вошли 2057 больных, которые были соотнесены с основной по возрасту и предсказанной вероятности ранней смерти (в пределах 0,05), определяемой с помощью модели предсказания кардиального риска. Учитывался прием

В опубликованном в июле 2009 года обзоре литературы о взаимодействии ИПП и клопидегреля (PubMed с 1980 года по январь 2009 года, абстракты съезда Американской ассоциации сердца (American Heart Association) 2008 года и научной сессии SCAI 2009 года), отмечено, что есть достаточно данных, свидетельствующих, что омепразол имеет значимое лекарственное взаимодействие с клопидогрелем. Относительно взаимодействия с ним других ИПП требуются дальнейшие исследования. При необходимости использования ИПП у больных, принимающих клопидогрель, рекомендовано отдавать предпочтение пантопразолу [25].

Данные эпидемиологических исследований, в частности, исследование МЭГРЕ, проведенное в России, свидетельствуют, что распространенность ГЭРБ увеличивается с возрастом. Если у респондентов до 44 лет количественные признаки ГЭРБ выявляются в 10,8%, то после 60 лет — в 18,8%, при этом у пожилых женщин распространенность ГЭРБ достигает 24% [26]. У больных пожилого возраста, как правило, наблюдается несколько хронических заболеваний. Так, по данным А. А. Машаровой (2008), у 59,3% пожилых больных ГЭРБ выявляется артериальная гипертензия, у 41,1% — ишемическая болезни сердца. Таким образом, значительное число пожилых больных ГЭРБ нуждается в одновременном приеме нескольких лекарственных препаратов.

Если для лечения ГЭРБ у такого больного необходимо использовать ИПП, то с учетом профиля лекарственного взаимодействия предпочтение следует отдавать пантопразолу, к примеру, нольпазе (KRKA).

Известны клинические ситуации, когда больные, особенно пожилые, испытывают затруднение при глотании лекарств в форме капсул. При этом в большинстве случаев капсулы ИПП нельзя открывать, так как лекарство не должно контактировать с кислой средой желудка. Исключением являются капсулы, содержащие пеллеты (ультоп, ланзоптол, KRKA). Таким больным следует назначать ИПП в таблетках (пантопразол, рабепразол), извлеченные из капсул пеллеты либо растворимые формы (эзомепразол МАПС).

Резюмируя вышеизложенное, отметим, что ингибиторы протонной помпы наиболее эффективны для лечения рефлюкс-эзофагита и контроля симптомов ГЭРБ. При этом эффективность всех ИПП при длительном лечении ГЭРБ сходна. На ранних сроках терапии определенные преимущества в скорости наступления эффекта имеет лансопразол, что потенциально повышает приверженность больного к лечению. При наличии сопутствующей патологии и необходимости приема препаратов для ее лечения (полифармации) наиболее безопасен пантопразол.

Источник