Рамиприл или амлодипин что лучше
Лекарства от высокого давления для пожилых
Артериальное давление считается одним из главных показателей состояния организма, так как оно отражает работу сердечно-сосудистой, эндокринной и нервной системы, почек, кроветворения. Повышение давления может быть эпизодическим или стойким. Универсальных лекарств от высокого давления у пожилых людей не бывает — препараты должны назначаться врачом, с учетом клинической картины и индивидуальных особенностей пациента.
первичной, когда она высокое давление является ведущим симптомом;
вторичной, когда она сопровождает заболевания почек, эндокринной и нервной системы. В этом случае повышенное давление — один из симптомов.
Гипертония относится к числу хронических заболеваний, которые могут прогрессировать, поэтому требует постоянной терапии. Чтобы поддерживать давление в пределах нормы, нужен хороший препарат. Выбрать его можно только после диагностики, по рекомендациям специалиста.
Причины повышенного давления у пожилых
почек и надпочечников;
стенозе (коарктации) аорты и атеросклерозе.
Факторами риска считаются также употребление большого количества соли, нервные перегрузки, наследственность, вредные привычки.
Пациентам старше 60 лет рекомендуется обращаться к врачу, если есть хотя бы один из следующих симптомов:
головная боль, локализованная в области затылка и сопровождающаяся головокружением;
чувствительность к перемене погоды;
повышенная утомляемость, общая слабость, нарушения памяти;
ощущение удушья, боли в груди;
повторяющиеся приступы тошноты.
Виды препаратов
Лекарства от повышенного давления для пожилых людей можно разделить на:
Антагонисты кальция
Артериальные сосуды сохраняют тонус в норме, благодаря ионам кальция. Средства с их содержанием способствуют расслаблению сосудистых стенок, из-за чего снижается артериальное давление. Из побочных действий отмечается учащенное сердцебиение, периодическое головокружение.
Дилтиазем
Препарат назначается при диагностировании серьезных патологий сердца, вызванных прогрессирующей гипертонией.
наличие артериальной гипертензии;
профилактические меры при загрудинных болях (приступы стенокардии);
предупреждение развития аритмии, представленной наджелудочковыми пароксизмами, экстрасистолией, трепетаниями и мерцаниями предсердий.
Стратегия одной таблетки: практика кардиолога
Эффективность монотерапии для лечения артериальной гипертензии зачастую недостаточна у пациентов высокого и очень высокого сосудистого риска. Оптимальным решением является фиксированная комбинация двух молекул – амлодипина и рамиприла в одной таблетке.
Распространенность артериальной гипертензии (АГ) среди пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС) и/или стентирование коронарной артерии, составляет более 80% [1]. Адекватное лечение АГ позволяет снизить сердечно-сосудистую смертность: в 2015 году таким образом были предотвращены 10 млн сердечно-сосудистых смертей, 4,9 млн случаев ишемической болезни сердца и 3,5 млн инсультов [2].
Однако проведение антигипертензивной терапии у пациентов высокого и очень высокого сосудистого риска в реальной практике кардиолога сопряжено с рядом трудностей. Во-первых, в течение по меньшей мере первого года у пациентов после перенесённого ОКС почти неизбежна полифармация [3]. Во-вторых, эффективность коррекции АД у пациентов высокого риска недостаточна [4], в первую очередь из-за низкого комплаенса на фоне необходимости принимать целый ряд препаратов [5,6]. Между тем, у большинства пациентов эффект монотерапии даже в начале лечения недостаточен [3,7,8], для контроля артериального давления требуется комбинация как минимум из двух препаратов [8]. Монотерапия может быть рекомендована лишь в следующих случаях [3,8]:
Преодолеть неудобство приёма при комбинированной терапии позволяют фиксированные комбинации лекарственных веществ. Начало терапии с комбинации двух молекул в одной таблетке стало профессиональным трендом 2020 года в лечении гипертонии. Обязательное требование – выбор рациональных комбинаций. В качестве одной из них российские и европейские сообщества называют сочетание ингибитора АПФ с блокатором кальциевых каналов [3,7,8]. Именно по такой формуле создан препарат Эгипрес®.
Эгипрес® содержит амлодипин и рамиприл в фиксированных комбинациях: 5 мг + 5 мг, 5 мг + 10 мг, 10 мг + 5 мг и 10 мг + 10 мг, соответственно. Синергизм двух молекул обеспечивает более выраженное снижение сердечно-сосудистого риска в сравнении с каждым из компонентов по отдельности [9]. Рамиприл обладает большой доказательной базой по улучшению прогноза у больных, перенесших ОКС [10]. У пациентов с ишемической болезнью сердца амплодипин снижает летальность от сердечно-сосудистых причин [11]. Синергичное соединение данных молекул в препарате Эгипрес® позволяет достигать и длительно, на протяжение 24 часов, удерживать целевой уровень артериального давления [12,13]. Суммация эффектов также обеспечивает снижение частоты нежелательных явлений, в частности, при приёме комбинации амлодипина и рамиприла уменьшается вероятность развития отёков, по данным литературы в 2,5 раза благодаря тому, что рамиприл предупреждает отёки, вызываемые амлодипином [14].
Препарат Эгипрес® [11] — единственная фиксированная комбинация рамиприла, и амлодипина, доступная на сегодняшний день российским клиницистам. Всего одного приёма препарата Эгипрес® в день достаточно для проведения адекватного лечения АГ, что удобно и способствует высокой приверженности терапии.
Литература
Материал предназначен для медицинских работников.
Лечение артериальной гипертонии у пациентов с сахарным диабетом: преимущества фиксированной комбинации рамиприла и амлодипина
Как известно, до 75% осложнений сахарного диабета (СД) со стороны сердечно-сосудистой системы или почек связаны с артериальной гипертонией (АГ) [1]. При сочетании у одного и того же больного СД и АГ риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) повышается в два – четыре раза, инсульта – в два-три раза, полной потери зрения – в 10–25 раз, уремии – в 15–20 раз, гангрены нижних конечностей – в 20 раз [2]. Поэтому больные СД нуждаются в эффективном лечении АГ – cнижении АД до целевого уровня и защите органов-мишеней.
Снижение АД у пациентов с СД сопровождается существенным уменьшением числа сердечно-сосудистых событий. Подтверждение тому – результаты ряда исследований [3–7] с участием больных СД, двух исследований, полностью посвященных таким больным [8, 9], и метаанализа [10]. В двух исследованиях [5, 9] положительный эффект отмечался при снижении диастолического АД (ДАД) до 80–85 мм рт. ст. В то же время ни в одной работе систолическое АД (САД) не снижалось менее 130 мм рт. ст. Единственное исследование, в котором пациентам с СД из группы интенсивной терапии удалось достичь значения САД чуть ниже 130 мм рт. ст., – исследование ABCD у «нормотензивных» больных. Это очень маленькое исследование, в котором не было получено стойкого уменьшения числа сердечно-сосудистых событий (они были лишь вторичной конечной точкой) [11].
В более крупном исследовании ACCORD (хотя его статистическая мощность была недостаточной) не удалось достичь значительного уменьшения частоты основных сердечно-сосудистых событий у больных СД при снижении САД до среднего уровня 119 мм рт. ст. в группе интенсивного снижения АД по сравнению с таковой при среднем уровне САД 133 мм рт. ст. в контрольной группе [12].
Европейские рекомендации по диагностике и лечению АГ 2013 г. предусматривают для больных СД целевое значение САД менее 140 мм рт. ст. (класс рекомендаций I, уровень доказательности А), целевое значение ДАД – менее 85 мм рт. ст. (класс рекомендаций I, уровень доказательности А) [13].
В настоящее время доказано, что начинать медикаментозную антигипертензивную терапию необходимо у всех больных СД со средним САД ≥ 160 мм рт. ст. (класс рекомендаций I, уровень доказательности А) [13]. При этом медикаментозная антигипертензивная терапия также настоятельно рекомендована больным СД с уровнем САД ≥ 140 мм рт. ст. (класс рекомендаций I, уровень доказательности А) [13].
Сравнение показателя снижения частоты сердечно-сосудистых событий в разных исследованиях свидетельствует о том, что при одинаковой разнице САД польза от более интенсивного снижения САД постепенно уменьшается, если эта разница находится у нижней границы диапазона 139–130 мм рт. ст. [14]. На основании имеющихся данных можно предположить отсутствие дальнейшего увеличения пользы при снижении АД менее 130 мм рт. ст. [15–17].
Антигипертензивные препараты у больных с СД следует выбирать с учетом эффективности и переносимости. Чтобы индивидуализировать терапию, при выборе лекарственного средства для конкретного пациента необходимо принимать во внимание и сопутствующие заболевания [13]. Поскольку у пациентов с СД и АГ высокий или очень высокий риск развития осложнений [13], достичь целевых значений АД при СД труднее [18]. У таких больных целесообразно применение комбинированной антигипертензивной терапии, в том числе в качестве стартовой [13].
Предпочтительны блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РАС) – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА), особенно при наличии протеинурии или микроальбуминурии (класс рекомендаций I, уровень доказательности А) [13]. Однако, как показали данные исследований ALTITUDE и ONTARGET, следует избегать назначения двух блокаторов РАС одновременно (включая ингибитор ренина алискирен) больным из группы высокого риска, поскольку это ухудшает исходы [19, 20]. Можно использовать тиазидные и тиазидоподобные диуретики в комбинации с блокаторами РАС [13]. Доказана и польза антагонистов кальция, прежде всего в комбинации с блокатором РАС [13]. Несмотря на то что некоторые бета-блокаторы потенциально ухудшают чувствительность к инсулину, они являются важной составляющей комбинированной терапии для контроля АД, особенно когда у больного СД имеется также ИБС и/или сердечная недостаточность [13].
Данные дополнительных методов обследования:
У пациента имеют место АГ 2-й степени, поражение органов-мишеней – сердца (гипертрофия миокарда левого желудочка), почек (микроальбуминурия), сосудов (бессимптомный атеросклероз), ожирение 1-й степени, дислипидемия, гиперурикемия, СД. С учетом этих данных риск развития осложнений очень высокий. Кроме того, характерны изменения суточного профиля АД – недостаточное снижение АД в ночное время, повышенная вариабельность АД в течение суток.
Из-за высокого риска осложнений пациенту показана комбинированная антигипертензивная терапия. Сочетание АГ и СД, наличие микроальбуминурии, гипертрофии миокарда левого желудочка, бессимптомного атеросклероза требуют назначения иАПФ [13].
С учетом доказательной базы [4] нами был выбран рамиприл. В качестве второго препарата предпочтительно назначение дигидропиридинового антагониста кальция (гипертрофия миокарда левого желудочка, бессимптомный атеросклероз) [13]. Комбинация дигидропиридинового антагониста кальция и иАПФ уменьшает также повышенную вариабельность АД [25].
На основании рекомендаций по лечению АГ [13], в которых акцент сделан на фиксированных комбинациях антигипертензивных препаратов, а также результатов исследования RAMONA [24] мы назначили пациенту Л. Эгипрес® (10/10 мг один раз в сутки утром). Рекомендовано самостоятельное измерение АД, а также дообследование (измерение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), КФК), чтобы подтвердить отсутствие противопоказаний к назначению статина. Даны все необходимые рекомендации.
Визит через три недели. Самочувствие улучшилось: головные боли не беспокоили, работоспособность повысилась. Побочных эффектов нет. АД на приеме – 135/80 мм рт. ст. (достигнуто целевое АД, рекомендованное для больных с сочетанием АГ и СД). ЧСС – 82 уд/мин. По данным биохимического исследования, АЛТ, АСТ, КФК в пределах нормы. Рекомендовано продолжать прием Эгипреса в прежней дозе, провести суточное мониторирование АД. Назначен розувастатин (Розулип) в дозе 10 мг/сут, через один-полтора месяца повторное измерение АЛТ, АСТ, КФК и всех показателей липидного обмена. Таким образом, уже через три недели лечения Эгипресом был достигнут целевой уровень АД (по данным рутинного измерения).
Данные суточного мониторирования АД (пять недель приема Эгипреса в дозе 10/10 мг): среднее дневное АД – 132/79 мм рт. ст. (норма менее 135/85 мм рт. ст.), среднее ночное АД – 118/67 мм рт. ст. (норма менее 120/70 мм рт. ст.), степень ночного снижения АД – 11% для САД и 15% для ДАД (норма 10–20%). Вариабельность САД и ДАД в дневные и ночные часы в пределах нормы (вариабельность САД днем – 10 мм рт. ст., ночью – 8 мм рт. ст., вариабельность ДАД днем – 8 мм рт. ст., ночью – 6 мм рт. ст.).
Отмечалась существенная положительная динамика: достигнут целевой уровень АД по данным суточного мониторирования, нормализовались суточный профиль АД и вариабельность АД.
Визит через три месяца. Жалоб нет, побочные эффекты отсутствовали. Пациент более четко соблюдал диетические рекомендации, хотя допускал нарушения, существенно снизил дозу употребляемого алкоголя. Значительно увеличил физические нагрузки – регулярно (два раза в неделю) посещал спортивный зал, занимался с тренером. АД – 130/78 мм рт. ст. ЧСС – 80 уд/мин. В повторном суточном анализе мочи микроальбуминурия уменьшилась до 36 мг/сут. В липидном спектре (в данный момент пациент принимает розувастатин в дозе 20 мг) ЛПНП – 1,7 ммоль/л (достигнут рекомендуемый при СД 2-го типа целевой уровень менее 1,8 ммоль/л). Уровень трансаминаз и КФК в пределах нормы.
У пациента сохранился достигнутый целевой уровень АД, уменьшилась микроальбуминурия. На фоне приема статина достигнут целевой уровень АД. Рекомендовано продолжать прием препаратов в прежних дозах.
Данный клинический пример иллюстрирует высокую эффективность Эгипреса, стабильность достигнутого антигипертензивного эффекта, органопротективные свойства данной фиксированной комбинации, ее хорошую переносимость.
При сочетании АГ и СД резко повышается риск развития сердечно-сосудистых и почечных осложнений, особенно при наличии микроальбуминурии/протеинурии. Основной профилактической задачей в отношении уменьшения риска осложнений при СД является снижение АД до целевого уровня менее 140/85 мм рт. ст. Больным СД и АГ уже на старте лечения показана комбинированная антигипертензивная терапия (фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов). Приоритетной группой антигипертензивных средств являются блокаторы РАС, в том числе иАПФ. Внутри группы предпочтение следует отдавать препаратам с доказанной эффективностью в отношении уменьшения риска сердечно-сосудистых и почечных осложнений, например рамиприлу. В качестве второго препарата можно использовать антагонисты кальция или тиазидные и тиазидоподобные диуретики. Согласно данным ряда исследований, антагонисты кальция, например амлодипин, имеют преимущества перед диуретиками.
Среди имеющихся в России фиксированных комбинаций «иАПФ/антагонист кальция» особого внимания заслуживает препарат Эгипрес® (рамиприл/амлодипин), который в реальной клинической практике у больных с АГ и СД продемонстрировал высокую антигипертензивную эффективность, хорошую переносимость и положительное влияние на липидный и углеводный обмен.
Широкое применение Эгипреса позволит улучшить контроль АД и снизить частоту сердечно-сосудистых и почечных осложнений у пациентов с АГ и СД.
Амлодипин + Рамиприл
Фармакологическое действие
Комбинированное средство оказывающее антигипертензивное действие.
Фармакодинамика
Амлодипин
Производное дигидропиридина. Связываясь с дигидропиридиновыми рецепторами, блокирует медленные кальциевые каналы, ингибирует трансмембранный переход кальция внутрь клеток гладких мышц сосудов и сердца (в большей степени — в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Оказывает антигипертензивный и антиангинальный эффекты.
Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов.
Амлодипин уменьшает ишемию миокарда следующими двумя путями:
У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) суточная доза амлодипина обеспечивает снижение артериального давления на протяжении 24 часов (как в положении лёжа на спине, так и стоя). Благодаря медленному началу действия, амлодипин не вызывает резкое снижение артериального давления.
У пациентов со стенокардией разовая суточная доза препарата увеличивает продолжительность выполнения физической нагрузки, задерживает развитие очередного приступа стенокардии и депрессии сегмента ST (на 1 мм) на фоне физической нагрузки, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине.
Применение амлодипина у пациентов с ишемической болезнью сердца
У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая коронарный атеросклероз с поражением от одного сосуда и до стеноза 3-х и более артерий и атеросклероза сонных артерий), перенёсших инфаркт миокарда (ИМ), чрескожную транслюминальную ангиопластику коронарных артерий (ТЛП) или страдающих стенокардией), применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, значительно снижает летальность от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульта, ТЛП, аорто-коронарного шунтирования, приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности, снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.
Применение амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью (СН)
Амлодипин не повышает риск смерти или развития осложнений и смертельных исходов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III–IV функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью III–IV ФК по NYHA неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отёка лёгких. Амлодипин не вызывает неблагоприятные метаболические эффекты, в том числе он не влияет на показатели липидного профиля.
Рамиприл
Рамиприлат, образующийся при участии печёночных ферментов, активный метаболит рамиприла, является длительно действующим ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (синонимы — АПФ, кининаза II). В плазме крови и в тканях этот фермент кининаза II катализирует превращение ангиотензина I в активное сосудосуживающее вещество — ангиотензин II, а также способствует распаду брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводит к расширению сосудов и снижению артериального давления. Повышение активности калликреин-кининовой системы в крови и тканях обусловливает кардиопротективное и эндотелиопротективное действие рамиприла за счёт активации ПГ-системы и соответственно — увеличения синтеза ПГ, стимулирующих образование оксида азота (NO) в эндотелиоцитах. Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому приём рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в сыворотке.
При снижении содержания ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови.
Предполагается, что развитие некоторых нежелательных реакций (в частности сухого кашля) связано с повышением активности брадикинина.
У пациентов с АГ
Приём рамиприла приводит к снижению артериального давления в положении лёжа на спине и стоя, без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений. Рамиприл значительно снижает ОПСС, практически не вызывая изменения в почечном кровотоке и скорости клубочковой фильтрации. Антигипертензивное действие начинает проявляться через 1–2 часа после приёма внутрь разовой дозы препарата, достигая наибольшего значения через 3–6 часа, и сохраняется в течение 24 часов. При курсовом приёме антигипертензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3–4-й недели регулярного приёма препарата и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приёма препарата не приводит к быстрому и значительному повышению артериального давления (отсутствие синдрома отмены).
У пациентов с АГ рамиприл замедляет развитие и прогрессирование гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью
Рамиприл снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (уменьшение постнагрузки на сердце), увеличивает ёмкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка (ЛЖ), что соответственно приводит к уменьшению преднагрузки на сердце. У этих пациентов при приёме рамиприла наблюдается увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки.
При диабетической и недиабетической нефропатии
Приём рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и благодаря этому уменьшает потребность в процедурах гемодиализа или трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической или недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает степень выраженности альбуминурии.
У пациентов с высоким риском развития заболеваний сердечно-сосудистой системы
Вследствие наличия сосудистых поражений (диагностированная ишемическая болезнь сердца, облитерирующие заболевания периферических артерий в анамнезе, инсульт в анамнезе) или сахарного диабета с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, АГ, увеличение содержания общего холестерина, снижение содержания холестерина ЛПВП, курение) добавление рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития ИМ, инсульта и смертности от сердечно-сосудистых причин.
Кроме этого, рамиприл снижает показатели общей смертности, а также потребность в процедурах реваскуляризации, замедляет возникновение или прогрессирование хронической сердечной недостаточности.
У пациентов с сердечной недостаточностью, развившейся в первые дни острого ИМ (ОИМ) (2–9-е сутки), при приёме рамиприла, начиная с 3-х по 10-е сутки ОИМ, снижается риск показателя смертности (на 27 %), риск внезапной смерти (на 30 %), риск прогрессирования хронической сердечной недостаточности до тяжёлой — III–IV ФК NYHA, резистентной к терапии (на 27 %), вероятность последующей госпитализации из-за развития сердечной недостаточности (на 26 %). В общей популяции пациентов, а также у пациентов с сахарным диабетом, как с АГ, так и с нормальными показателями артериального давления, рамиприл значительно снижает риск развития нефропатии и возникновения микроальбуминурии.
Фармакокинетика
Амлодипин
Амлодипин хорошо всасывается при приёме внутрь в терапевтических дозах, при этом максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6–12 часов после приёма. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Объём распределения составляет около 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что приблизительно 97,5 % циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.
Одновременный приём пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Терминальный период полувыведения амлодипина из плазмы крови составляет около 35–50 часов, что согласуется с его приёмом один раз в сутки. Амлодипин активно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, при этом 10 % исходного лекарственного средства в неизменном виде и 60 % метаболитов выводятся с мочой.
Имеются очень ограниченные клинические данные по применению амлодипина у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени. У пациентов с печёночной недостаточностью клиренс амлодипина уменьшается, что приводит к увеличению периода полувыведения и AUC приблизительно на 40–60 %.
Tmax амлодипина в плазме крови не различается у пожилых и молодых людей. Клиренс амлодипина у пожилых пациентов имеет тенденцию к уменьшению, в результате чего увеличиваются AUC и период полувыведения. Увеличение AUC и периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали ожидаемым величинам для данных возрастных групп пациентов.
Рамиприл
После приёма внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (50–60 %). Приём пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на степень всасывания. Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом в печени, путём гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит — рамиприлат, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого, в результате метаболизма рамиприла образуется не обладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой. Рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты. Биодоступность рамиприла после приёма внутрь колеблется от 15 % (для дозы 2,5 мг) до 28 % (для дозы 5 мг). Биодоступность рамиприлата после приёма внутрь 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45 % (по сравнению с его биодоступностью после внутривенного введения в тех же дозах).
После приёма рамиприла внутрь время достижения максимальной концентрации в плазме крови рамиприла и рамиприлата составляет через 1 и 2–4 часа соответственно. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови происходит в несколько этапов: фаза распределения и выведения с T½ рамиприлата, составляющим приблизительно 3 часа, затем — промежуточная фаза с T½ рамиприлата, составляющим приблизительно 15 часов, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и T½ рамиприлата, составляющим приблизительно 4–5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приёме рамиприла внутрь в дозе 2,5 мг и более, Css рамиприлата достигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом назначении препарата эффективный период полувыведения (в зависимости от дозы) составляет 13–17 часов.
Связывание с белками плазмы крови приблизительно составляет для рамиприла 73 %, а для рамиприлата — 56 %.
Показания
Артериальная гипертензия (пациенты, которым показана комбинированная терапия амлодипином и рамиприлом в дозах, как в комбинации).
Противопоказания
Амлодипин
Рамиприл
Амлодипин + рамиприл
С осторожностью
Атеросклеротические поражения коронарных и церебральных артерий (опасность чрезмерного снижения артериального давления); повышение активности РААС, при котором при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения артериального давления с ухудшением функции почек; выраженная, особенно злокачественная АГ; хроническая сердечная недостаточность, особенно тяжёлая или по поводу которой принимаются другие лекарственные средства с антигипертензивным действием; гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (при наличии обеих почек); предшествующий приём диуретиков; нарушения водно-электролитного баланса, снижение объёма циркулирующей крови (в том числе на фоне приёма диуретиков, бессолевой диеты, диареи, рвоты, обильного потоотделения); одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен (при двойной блокаде РААС повышается риск резкого снижения артериального давления, гиперкалиемии и ухудшения функции почек); нарушения функции печени (недостаточность опыта применения: возможно как усиление, так и ослабление эффектов рамиприла; при наличии у пациентов цирроза печени с асцитом и отёками возможна значительная активация РААС); нарушение функции почек (клиренс креатинина более 20 мл/мин); состояние после трансплантации почек; системные заболевания соединительной ткани, в том числе системная красная волчанка, склеродермия, сопутствующая терапия препаратами, способными вызвать изменения в картине периферической крови (в том числе аллопуринол, прокаинамид) — возможно угнетение костномозгового кроветворения, развитие нейтропении или агранулоцитоза; сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии); пожилой возраст (риск усиления антигипертензивного действия); гиперкалиемия; гипонатриемия; хроническая сердечная недостаточность неишемической этиологии III–IV функционального класса по классификации NYHA; аортальный стеноз; синдром слабости синусного узла; митральный стеноз; артериальная гипотензия; единственная функционирующая почка; реноваскулярная гипертензия; одновременное применение дантролена, эстрамустина, калийсберегающих диуретиков и препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, препаратов лития; хирургическое вмешательство/общая анестезия; проведение гемодиализа с применением высокопроточных мембран (например AN69®).
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Препарат противопоказан для применения, так как рамиприл может оказать неблагоприятное воздействие на плод — нарушение развития почек плода, снижение артериального давления плода и новорождённых, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия лёгких. Перед началом приёма препарата у женщин детородного возраста следует исключить беременность.
Если женщина планирует беременность, то лечение препаратом должно быть прекращено. В случае наступления беременности во время лечения препаратом следует как можно скорее прекратить его приём и перевести пациентку на приём других препаратов, при применении которых риск для ребёнка будет наименьшим.
Применение в период грудного вскармливания
Если лечение препаратом необходимо в период грудного вскармливания, оно должно быть прекращено (данные по выведению амлодипина и рамиприла с грудным молоком женщин отсутствуют).
Фертильность
Амлодипин. У некоторых пациентов, получавших БКК, наблюдались обратимые биохимические изменения в головках сперматозоидов. Клинические данные недостаточны для оценки потенциального эффекта амлодипина на фертильность.
Способ применения и дозы
Внутрь, по 1 капсуле 1 раз в сутки, в одно и то же время, вне зависимости от приёма пищи. Доза препарата подбирается после ранее проведённого титрования доз отдельных компонентов препарата: рамиприла и амлодипина у пациентов с АГ. Препарат с фиксированными дозами активных компонентов не может применяться для начальной терапии. Если больным необходима коррекция доз, то её следует проводить только с помощью титрации доз активных компонентов в монотерапии. Только после этого возможно применение препарата с фиксированными дозами активных компонентов в нижеприведённых комбинациях.
При терапевтической необходимости доза препарата может быть изменена на основании индивидуального титрования доз отдельных компонентов: 5 мг амлодипина + 5 мг рамиприла или 5 мг амлодипина + 10 мг рамиприла или 10 мг амлодипина + 5 мг рамиприла или 10 мг амлодипина + 10 мг рамиприла.
В дозе 10 мг амлодипина + 10 мг рамиприла является максимальной суточной дозой препарата, которую не рекомендуется превышать. Дозировки 10 мг амлодипина + 5 мг рамиприла (по амлодипину) и 5 мг амлодипина + 10 мг рамиприла (по рамиприлу) являются максимальными суточными дозами.
Пациенты пожилого возраста и пациенты с почечной недостаточностью
Пациенты с печёночной недостаточностью
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с печёночной недостаточностью из-за отсутствия рекомендаций по дозированию препарата у таких пациентов. Рекомендуется только пациентам, получавшим 2,5 мг рамиприла как оптимальную поддерживающую дозу в процессе титрования индивидуальной дозы.
Дети и подростки
Не следует назначать детям и подросткам до 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения рамиприла и амлодипина у данных групп пациентов как в виде монотерапии, так и в виде комбинированной терапии.
Побочные действия
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Периферические отёки (лодыжек и стоп), ощущение сердцебиения; нечасто — чрезмерное снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, васкулит; редко — развитие или усугубление сердечной недостаточности; очень редко — нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), ИМ, боли в грудной клетке, мигрень.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Нечасто — артралгия, судороги мышц, миалгия, боль в спине, артроз; редко — миастения.
Со стороны нервной системы
Ощущение жара и приливов крови к коже лица, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, сонливость; нечасто — недомогание, обморок, повышенное потоотделение, астения, гипестезии, парестезии, периферическая нейропатия, тремор, бессонница, лабильность настроения, необычные сновидения, нервозность, депрессия, тревога; редко — судороги, апатия; очень редко — атаксия, амнезия, зарегистрированы отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.
Со стороны пищеварительной системы
Боль в брюшной полости, тошнота; нечасто — рвота, изменения режима дефекации (включая запор, метеоризм), диспепсия, диарея, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда; редко — гиперплазия дёсен, повышение аппетита; очень редко — гастрит, панкреатит, гипербилирубинемия, желтуха (обычно холестатическая), повышение активности печёночных трансаминаз, гепатит.
Со стороны крови
Очень редко — тромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопения, лейкопения.
Метаболические нарушения
Очень редко — гипергликемия.
Со стороны дыхательной системы
Нечасто — одышка, ринит; очень редко — кашель.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто — учащённое мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия, импотенция; очень редко — дизурия, полиурия.
Аллергические реакции
Нечасто — кожный зуд, сыпь; очень редко — ангионевротический отёк, мультиформная эритема, крапивница.
Прочие
Передозировка
Симптомы передозировки амлодипином
Выраженное снижение артериального давления с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (существует вероятность развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в том числе с развитием шока и летального исхода).
Лечение передозировки амлодипином
Назначение активированного угля (особенно в первые 2 часа после передозировки), промывание желудка (в отдельных случаях), придание приподнятого положения конечностям, активное поддержание функции сердечно-сосудистой системы, мониторинг показателей сердечно-сосудистой и дыхательной систем, контроль за объёмом циркулирующей крови и диурезом.
При отсутствии противопоказаний может оказаться полезным применение сосудосуживающих препаратов для восстановления тонуса сосудов и артериального давления. Применяют внутривенное введение кальция глюконата. Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками сыворотки крови, гемодиализ неэффективен.
Симптомы передозировки рамиприлом
Чрезмерная периферическая вазодилатация с развитием выраженного снижения артериального давления, шока; брадикардия или рефлекторная тахикардия, водно-электролитные нарушения, острая почечная недостаточность, ступор.
Лечение передозировки рамиприлом
Промывание желудка, назначение адсорбентов, натрия сульфата (по возможности в течение первых 30 минут). В случае выраженного снижения артериального давления пациента следует уложить, ноги приподнять, активно поддерживать функции сердечно-сосудистой системы; к терапии по восполнению объёма циркулирующей крови и восстановлению электролитного баланса дополнительно может быть добавлено введение альфа1-адренергических агонистов (норэпинефрин, допамин) и ангиотензинамида. В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться установка временного искусственного водителя ритма. При передозировке необходимо мониторировать содержание креатинина и электролитов в сыворотке крови. Рамиприлат плохо выводится из крови с помощью гемодиализа.
Взаимодействие
Амлодипин
Можно ожидать, что ингибиторы ферментов микросомального окисления печени (эритромицин — у молодых, дилтиазем — у пожилых, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) будут повышать концентрацию амлодипина в плазме крови, усиливая риск побочных эффектов, а индукторы ферментов микросомального окисления печени — уменьшать. При одновременном применении амлодипина с циметидином фармакокинетика амлодипина не меняется.
Одновременный однократный приём 240 мл грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. В отличие от других БКК, не было обнаружено клинически значимое взаимодействие амлодипина (III поколение БКК) при совместном применении с НПВС, особенно индометацином.
Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БКК при совместном применении с тиазидными и петлевыми диуретиками, верапамилом, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также повышение их антигипертензивного действия при совместном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками. Хотя при изучении амлодипина отрицательный инотропный эффект обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (например амиодарон и хинидин).
При совместном применении БКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).
Амлодипин не влияет in vitro на степень связывания с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.
Однократный приём алюминий/магнийсодержащих антацидов не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.
Однократный приём 100 мг силденафила у больных эссенциальной гипертензией не оказывает влияние на параметры фармакокинетики амлодипина.
Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина. При одновременном применении амлодипина с дигоксином у здоровых добровольцев содержание дигоксина в сыворотке и его почечный клиренс не изменяются. При однократном и повторном применении в дозе 10 мг амлодипин не оказывает существенное влияние на фармакокинетику этанола.
Амлодипин не влияет на изменение ПВ, вызванное варфарином. Амлодипин не вызывает значительных изменений фармакокинетики циклоспорина.
Одновременное применение дантролена (внутривенное введение), индукторов изоферментов системы цитохрома CYP3A4 (например рифампицин, препараты зверобоя продырявленного) и ингибиторов изоферментов системы цитохрома CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты группы азолов, макролиды (например эритромицин или кларитромицин), верапамил или дилтиазем).
Рамиприл
Применение некоторых высокопроточных мембран с отрицательно заряженной поверхностью (например полиакрилнитрильные мембраны) при проведении гемодиализа или гемофильтрации; применение декстрана сульфата при аферезе ЛПНП — риск развития тяжёлых анафилактических реакций.
С солями калия, калийсберегающими диуретиками (например амилорид, триамтерен, спиронолактон) и другими препаратами, в том числе с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II), триметопримом, такролимусом, циклоспорином — возможно развитие гиперкалиемии (при одновременном применении требуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови).
Комбинации, которые следует применять с осторожностью
С антигипертензивными средствами (особенно диуретики) и другими препаратами, снижающими артериальное давление (нитраты, трициклические антидепрессанты, средства для общей и местной анестезии, этанол, баклофен, алфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин), — потенцирование антигипертензивного эффекта. При комбинации с диуретиками следует контролировать содержание натрия в сыворотке крови.
Со снотворными, наркотическими и другими обезболивающими средствами — возможно более выраженное снижение артериального давления.
С вазопрессорными симпатомиметиками (эпинефрин, изопротеренол, добутамин, допамин) — уменьшение антигипертензивного действия рамиприла, требуется регулярный контроль артериального давления.
С аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками, иммунодепрессантами, системными глюкокортикостероидами и другими средствами, которые могут влиять на гематологические показатели, — совместное применение увеличивает риск развития лейкопении.
С солями лития — повышение содержания лития в сыворотке и усиление кардио- и нейротоксического действия лития.
С гипогликемическими средствами для приёма внутрь (производные сульфонилмочевины, бигуаниды), инсулином — в связи с уменьшением инсулинорезистентности под влиянием рамиприла возможно усиление гипогликемического эффекта этих препаратов, вплоть до развития гипогликемии.
Одновременное применение препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 60 мл/мин), а также с вилдаглиптином — в связи с увеличением частоты развития ангионевротического отёка при одновременном применении с ингибиторами АПФ.
Комбинации, которые следует принимать во внимание
С нестероидными противовоспалительными препаратами (индометацин, ацетилсалициловая кислота) — возможно ослабление действия рамиприла, повышение риска нарушения функции почек и повышения содержания калия в сыворотке крови.
С гепарином — возможно повышение содержания калия в сыворотке крови.
С натрия хлоридом — ослабление антигипертензивного действия рамиприла и менее эффективное лечение симптомов хронической сердечной недостаточности.
С этанолом — усиление симптомов вазодилатации. Рамиприл может усиливать неблагоприятное воздействие этанола на организм.
С эстрогенами — ослабление антигипертензивного действия рамиприла (задержка жидкости).
Десенсибилизирующая терапия при повышенной чувствительности к ядам насекомых — ингибиторы АПФ, включая рамиприл, увеличивают вероятность развития тяжёлых анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых.
Особые указания
Амлодипин
При лечении АГ амлодипин может сочетаться с приёмом тиазидных диуретиков, α- и β-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, нитратов пролонгированного действия, сублингвального нитроглицерина, нестероидных противовоспалительных препаратов, антибиотиков и гипогликемических средств для приёма внутрь.
При лечении стенокардии амлодипин можно назначать в комбинации с другими антиангинальными средствами, в том числе пациентам, рефрактерным к лечению нитратами и/или бета-адреноблокаторами в адекватных дозах.
Амлодипин не оказывает какое-либо неблагоприятное влияние на обмен веществ и липиды плазмы крови и может применяться при лечении пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Амлодипин может быть применён и в тех случаях, когда пациент предрасположен к вазоспазму/вазоконстрикции.
Пациентам с малой массой тела, невысокого роста и пациентам с выраженным нарушением функций печени может потребоваться меньшая дозировка.
Во время лечения необходим контроль массы тела и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии дёсен).
Рамиприл
Перед началом лечения рамиприлом необходимо устранить гипонатриемию и гиповолемию. Пациентам, ранее принимавшим диуретики, необходимо их отменить или по крайней мере снизить их дозу за 2–3 дня до начала приёма рамиприла (в этом случае следует регулярно контролировать состояние пациентов с хронической сердечной недостаточностью в связи с возможностью развития у них декомпенсации при увеличении объёма циркулирующей крови).
После приёма первой дозы препарата, а также при увеличении его дозы и/или дозы диуретиков (особенно петлевых), необходимо обеспечить регулярное медицинское наблюдение за пациентом в течение не менее 8 часов для своевременного принятия соответствующих мер в случае чрезмерного снижения артериального давления.
Если рамиприл используется впервые или в высокой дозе у пациентов с повышенной активностью РААС, то у них следует регулярно контролировать артериальное давление, особенно в начале лечения, так как у этих пациентов имеется повышенный риск чрезмерного снижения артериального давления. При злокачественной АГ и СН, в особенности в острой стадии ИМ, лечение с применением рамиприла следует начинать только в условиях стационара.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью приём препарата может привести к развитию выраженного снижения артериального давления, которое в ряде случаев сопровождается олигурией или азотемией и редко — развитием острой почечной недостаточности.
Следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов, так как они могут быть особенно чувствительны к ингибиторам АПФ; в начальной фазе лечения рекомендуется контролировать показатели функции почек.
У пациентов, для которых снижение артериального давления может представлять определённый риск (например пациенты с атеросклеротическим сужением коронарных или мозговых артерий), лечение должно начинаться под строгим медицинским наблюдением.
Следует соблюдать осторожность при физической нагрузке и/или жаркой погоде из-за риска повышенного потоотделения и дегидратации с развитием артериальной гипотензии вследствие уменьшения объёма циркулирующей крови и снижения содержания натрия в крови.
Во время лечения не рекомендуется употреблять алкоголь.
Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации артериального давления. В случае повторного возникновения выраженной артериальной гипотензии следует уменьшить дозу или отменить препарат. У пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, наблюдались случаи ангионевротического отёка лица, конечностей, губ, языка, глотки или гортани. При возникновении отёчности в области лица (губы, веки) или языка, либо нарушении глотания или дыхания, пациент должен немедленно прекратить приём препарата. Ангионевротический отёк, локализующийся в области языка, глотки или гортани (возможные симптомы: нарушение глотания или дыхания), может угрожать жизни и требует проведения неотложных мер по его купированию: подкожное введение 0,3–0,5 мг или внутривенное капельное введение 0,1 мг эпинефрина (под контролем артериального давления, частоты сердечных сокращений и ЭКГ) с последующим применением глюкокортикостероидов (внутривенно, внутримышечно или внутрь); также рекомендуется внутривенное введение антигистаминных средств (антагонистов H1— и H2-гистаминовых рецепторов), а в случае недостаточности инактиваторов фермента C1-эстеразы можно рассмотреть вопрос о необходимости введения в дополнение к эпинефрину ингибиторов фермента C1-эстеразы. Пациент должен быть госпитализирован, и наблюдение за ним должно проводиться до полного купирования симптомов, но не менее 24 часов.
У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдались случаи интестинального ангионевротического отёка, который проявлялся болями в животе с тошнотой и рвотой или без них; в некоторых случаях одновременно наблюдался и ангионевротический отёк лица. При появлении у пациента на фоне лечения ингибиторами АПФ вышеописанных симптомов следует при проведении дифференциального диагноза рассматривать и возможность развития у них интестинального ангионевротического отёка.
При использовании ингибиторов АПФ были описаны опасные для жизни, быстро развивающиеся анафилактоидные реакции, иногда вплоть до развития шока во время проведения гемодиализа или плазмофильтрации с применением определённых высокопроточных мембран (например полиакрилнитрильных мембран) (см. также инструкции производителей мембран). Необходимо избегать совместного использования рамиприла и такого рода мембран (например для срочного гемодиализа или гемофильтрации). В данном случае предпочтительно применение других мембран или исключение приёма ингибитора АПФ. Сходные реакции наблюдались при аферезе ЛПНП с применением декстрана сульфата. Потому данный метод не следует применять у пациентов, получающих ингибитор АПФ. У пациентов с нарушениями функции печени реакция на лечение препаратами рамиприла может быть или усиленной, или ослабленной. Кроме этого, у пациентов с тяжёлым циррозом печени с отёками и/или асцитом возможна значительная активация РААС, поэтому при лечении этих пациентов следует соблюдать особую осторожность.
Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологическое) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибитора АПФ.
Применение ингибитора АПФ у пациентов, подвергающихся обширному хирургическому вмешательству и/или общей анестезии, может привести к выраженному снижению артериального давления, если используются средства для общей анестезии с гипотензивным действием. Это связано с блокированием образования ангиотензина II на фоне компенсаторного повышения активности ренина. В таком случае следует увеличить объём циркулирующей жидкости. Рекомендуется прекратить приём ингибитора АПФ за 24 часа до хирургического вмешательства. На основании результатов эпидемиологических исследований предполагается, что одновременный приём ингибиторов АПФ и инсулина, а также гипогликемических средств для приёма внутрь может приводить к развитию гипогликемии. Наибольший риск развития наблюдается в течение первых недель комбинированной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек.
У пациентов с сахарным диабетом требуется регулярный контроль гликемии, особенно во время первого месяца терапии ингибиторами АПФ.
Рекомендуется вести тщательное наблюдение за новорождёнными, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторами АПФ, для выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.
При олигурии необходимо поддержание артериального давления и почечной перфузии путём введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих средств.
У таких новорождённых имеется риск развития олигурии и неврологических расстройств, возможно, из-за снижения почечного и мозгового кровотока вследствие снижения артериального давления, вызываемого ингибиторами АПФ.
На фоне терапии ингибиторами АПФ может возникать сухой кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приёма препаратов этой группы и исчезает после их отмены. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможном ятрогенном характере этого симптома.
У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне приёма ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отёк. Рамиприл, как и другие ингибиторы АПФ, возможно, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы с АГ чаще отмечается низкая активность ренина.
Контроль лабораторных показателей до и во время лечения рамиприлом (до 1 раза в месяц в первые 3–6 месяцев лечения) включает:
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения препаратом рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможно головокружение, особенно в начале лечения, и у пациентов, принимающих диуретические лекарственные средства — снижение концентрации внимания) После первой дозы, а также после значительного повышения дозы препарата не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с техническим оборудованием в течение нескольких часов.