Разагилин или азилект что лучше
Разагилин или азилект что лучше
НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва
Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования
Роль ингибитора МАО-В разагилина в терапии болезни Паркинсона
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111(7): 30-36
Федорова Н. В., Текаева Ф. К., Бельгушева М. Э. Роль ингибитора МАО-В разагилина в терапии болезни Паркинсона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111(7):30-36.
Fedorova N V, Tekaeva F K, Bel’gusheva M É. The role of the MAO-B inhibitor razagiline in the treatment of Parkinson’s disease. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2011;111(7):30-36.
НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва
НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва
Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования
Лекарственные препараты для лечения болезни Паркинсона (БП) традиционно рассматривали исключительно как средства симптоматической терапии. В сознании врачей укоренились представления, что лечение на ранних стадиях БП не следует начинать до тех пор, пока симптомы паркинсонизма не начнут влиять на социальную, бытовую и профессиональную активность больного [38]. Однако новые знания о патогенезе заболевания и появление эффективных антипаркинсонических средств изменили подход к лечению. Исследования с применением нейровизуализационных методов показали, что латентный период от начала гибели нигростриарных нейронов до появления первых двигательных симптомов БП составляет от 6 до 7 лет [6]. При этом нарастание двигательных нарушений на ранней стадии БП происходит относительно быстро: по шкале UPDRS за первый год наблюдения оценка увеличивается на 8-10 баллов, что сопровождается значительным ухудшением качества жизни больных [25]. Раннее назначение симптоматической терапии оказывает благоприятное влияние как в отношении ближайшего и долгосрочного улучшения двигательных симптомов, так и качества жизни с уменьшением риска развития моторных флюктуаций и дискинезий при последующем прогрессировании заболевания. В мультицентровом проспективном клиническом исследовании PD-LIFE [14] было установлено, что в группе больных, получавших терапию каким-либо одним противопаркинсоническим препаратом (монотерапия), показатели качества жизни были значительно лучшими к 9 и 18 мес наблюдения по сравнению с пациентами, которые лечения не получали.
В настоящее время основной фармакологической стратегией при БП является назначение препаратов, увеличивающих уровень дофамина в соответствующих мозговых структурах. Появились теоретические и практические основания для пересмотра традиционного взгляда на сроки начала дофаминергической терапии при БП. Начало лечения непосредственно после диагностики заболевания рассматривается как более перспективная и эффективная стратегия фармакотерапии БП. Предполагается, что нормализация функции базальных ганглиев при раннем начале дофаминергической терапии может поддержать компенсаторные механизмы и замедлить прогрессирование клинических симптомов.
При прогрессировании БП на развернутых стадиях заболевания возникает необходимость назначения препаратов леводопы в комбинации с АДАР, ингибиторами МАО-В, ингибиторами КОМТ, антиглутаматергическими препаратами, так как довольно быстро появляются моторные флюктуации (феномен «изнашивания» однократной и суточной дозы леводопы, феномен «включения-выключения», акинезия ночного и утреннего периодов, застывания) и лекарственные дискинезии.
Патогенетическими факторами развития моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий являются пульсирующая нефизиологическая стимуляция ДА-рецепторов, отражающая колебания концентрации леводопы в плазме крови; утрата буферной функции нигростриарных нейронов; нарушение способности сохранившихся нигростриарных нейронов к захвату, депонированию леводопы и синтезу дофамина из леводопы; изменение функционального состояния постсинаптических ДА-рецепторов.
Согласно современной патофизиологической концепции БП нефизиологическая дофаминовая стимуляция при приеме стандартных форм препаратов леводопы вызывает каскад патологических процессов: дизрегуляцию функции дофаминергических и недофаминергических рецепторов стриатума; образование патологических интрацеллюлярных импульсов в стриарных нейронах и базальных ганглиях, что в конечном итоге приводит к моторным флюктуациям и дискинезиям. Пульсирующая стимуляция ДА-рецепторов приводит к индуцированию различных изменений экспрессии генов в стриарных нейронах [28].
Комбинированная терапия позволяет улучшить контроль двигательных симптомов, однако при этом возрастает риск побочных эффектов, возникающих в результате взаимодействия препаратов между собой и кумуляции их нежелательных явлений. Многие из них не только беспокоят пациентов с БП, но и сказываются на их благосостоянии, так как их коррекция требует дополнительных финансовых затрат [35].
Идеальный препарат для лечения различных стадий БП должен замедлять или даже останавливать прогрессирование заболевания, обеспечивать контроль основных симптомов паркинсонизма, моторных флюктуаций за счет поддержания постоянного уровня дофамина в головном мозге и обеспечения более постоянной, близкой к физиологической тонической стимуляции дофаминовых рецепторов стриатума. Кроме того, желательно, чтобы такой препарат обладал высоким профилем безопасности, был удобен для приема больным БП и сохранял высокий уровень комплаентности (приверженности пациента к назначенному лечению) [37].
В указанном аспекте внимание привлекает новый ингибитор МАО типа В второго поколения разагилин (азилект), который является необратимым ингибитором МАО-фермента, метаболизирующего дофамин. В результате повышается уровень наличного дофамина в нейронах, что ведет к усилению дофаминергической передачи.
Существуют различные типы МАО. Среди них наиболее изучены МАО типа А и В. Концентрация МАО-В преобладает в головном мозге, МАО-А преимущественно находится в желудочно-кишечном тракте. МАО-В является основным ферментом, который метаболизирует дофамин в головном мозге до гомованилиновой кислоты, в отличие от МАО-А, обеспечивающей окислительное дезаминирование норадреналина и серотонина. При назначении селективного ингибитора МАО-В снижается окислительное расщепление дофамина и его содержание в нейронах увеличивается.
Таким образом, фармакотерапевтический эффект разагилина обусловлен действием как самого препарата, так и его метаболита аминоиндана.
При пероральном приеме разагилин быстро абсорбируется, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30 мин после приема однократной дозы; хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Несмотря на короткий период полужизни в плазме (0,6-2 ч), свойства необратимого ингибитора МАО-В позволяют назначать разагилин 1 раз в сутки в дозе 1 мг. В отличие от ингибиторов МАО-А разагилин не влияет на метаболизм тирамина, содержащегося в ряде продуктов (сыр, морепродукты, копченые мясопродукты, маринованная сельдь, пиво, соевые продукты и др.) и не вызывает тираминового «сырного эффекта», который проявляется гипертоническим кризом, тахикардией, мидриазом, головной болью, гиперемией лица. При применении разагилина пациенты не должны придерживаться диеты, ограничивающей поступление с пищей тирамина.
Одним из наиболее важных аргументов в пользу целесообразности начала терапии БП с назначения разагилина является его нейропротекторный эффект. Известно, что патофизиологические механизмы нейродегенерации при БП реализуются с помощью оксидантного стресса, образования свободных радикалов, развития митохондриальной и протеосомальной дисфункции, а также воспалительных процессов [22]. Нейропротекторные свойства разагилина получили подтверждения в многочисленных исследованиях in vitro и in vivo. Разагилин повышал выживаемость мезенцефалических, эмбриональных, кортикальных и нигростриарных нейронов при воздействии гипоксии, ишемии, различных токсинов; блокировал нейротоксичность глутамата. В экспериментальных условиях препарат увеличивал выживаемость животных, которые подвергались воздействию гипоксии, травматическим повреждениям, локальной ишемии; повышал жизнеспособность митохондрий и препятствовал реализации процессов клеточного апоптоза [4,25]. Выявлено, что препарат способствует выживанию клеток за счет уменьшения оксидантного стресса, увеличения синтеза антиапоптозных белков и активации белковых киназ [1].
Целью рандомизированного двойного слепого клинического исследования TEMPO (TVP-1012 in Early Monotherapy for Parkinson’s disease Outpatients) являлось сравнение влияния раннего и позднего начала терапии разагилином на прогрессирование инвалидизации при БП (23, 32). В результате проведенного исследования было выявлено, что у пациентов, принимавших разагилин в дозе 1 или 2 мг в сутки в течение 1 года, нарастание баллов шкалы UPDRS было на 2,29 пунктов меньше, чем у больных, получавших первые 6 мес плацебо с последующим переходом на разагилин в дозе 2 мг в сутки (р=0,01). Таким образом, у пациентов, принимавших на протяжении 12 мес разагилин в дозе 2 или 1 мг в сутки, наблюдалось менее выраженное ухудшение функционального состояния по сравнению с больными с отсроченным на 6 мес началом терапии.
В 2005-2006 гг. Европейская федерация неврологических обществ, Национальный институт здоровья Великобритании и общество «Movement Disordes» рекомендовали разагилин в качестве препарата первого выбора для лечения ранних стадий БП [12, 18, 19] (табл. 2). 
Эффективность разагилина в качестве дополнительной терапии в комбинации с препаратами леводопы у больных на развернутых стадиях заболевания оценивалась в двух мультицентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях: ПРЕСТО (PRESTO, Parkinson’s Rasagiline: Efficacy and Safety in the Treatment of «Off») [33] и ЛАРГО (LARGО, Lasting effect in Adjunct therapy with Rasаgiline Given Once daily) [37] (табл. 3). 
Исследование ЛАРГО было проведено в 74 центрах Европы, Аргентины и Израиля. Его длительность составила 18 нед. На 3 группы были рандомизированы 678 пациентов с БП с моторными флюктуациями: две группы получали 1 мг разагилина или 200 мг энтакапона с каждой дозой леводопы; третья группа получала плацебо. Целью исследования было определение безопасности и эффективности разагилина в комбинированной терапии с препаратами леводопы по сравнению с плацебо и ингибитором КОМТ энтакапоном. Основным результатом являлось изменение общей длительности периодов «выключения». Также в ходе лечения оценивались изменения по шкалам UPDRS и CGI. Прием разагилина в дозе 1 мг в сутки снижал общую длительность периодов «выключения» приблизительно на 1 ч в сутки и уменьшал симптомы заболевания; при этом эффект был сопоставим с эффектом энтакапона.
Ранее ни в одном исследовании не оценивались параллельно эффективность ингибиторов МАО-В и КОМТ у больных БП с моторными флюктуациями. Результаты наглядно продемонстрировали клиническую эффективность обоих препаратов в отношении коррекции моторных флюктуаций. В исследовании ЛАРГО разагилин приводил к значительному улучшению аксиальных симптомов: показателей постуральной неустойчивости, нарушений походки, застываний. Разагилин хорошо переносился и имел профиль безопасности, сходный с плацебо в различных возрастных группах (до и после 70 лет). В исследованиях ЛАРГО и TEMPO отдельно был проведен анализ влияния разагилина на когнитивные и поведенческие функции, который показал отсутствие осложнений со стороны психической сферы [10].
Данные свойства разагилина позволяют считать его препаратом выбора для комбинированной терапии БП с моторными флюктуациями [36]. Разагилин в 2005 г. был одобрен для применения в странах Европы, а с 2006 г. применяется в США и Канаде. При выработке рекомендаций для терапии больных БП с моторными флюктуациями Американская академия неврологии определила, что разагилин обладает наивысшим уровнем доказательности фармакотерапевтической эффективности у этих групп пациентов [33].
Цель настоящего исследования состояла в изучении эффективности разагилина (азилекта) на развернутых стадиях БП в комбинации с препаратами леводопы.
Задачами исследования являлись изучение влияния разагилина на степень выраженности двигательных нарушений; определение динамики периодов «включения» и «выключения» и лекарственных дискинезий на фоне лечения; а также влияние на речевые нарушения, постуральную нестабильность и застывания при БП. Одной из задач исследования было изучение влияния азилекта на речевые расстройства при БП.
Материал и методы
В исследование включались больные в возрасте старше 40 лет с клиническим диагнозом БП со степенью тяжести заболевания 2-4 балла по шкале Хена-Яра с наличием моторных флюктуаций (феномена истощения однократной дозы леводопы), застываний и речевых нарушений в течение последних 3 мес. Больные должны были находиться на стабильных дозах противопаркинсонических средств в течение 1 мес перед включением в исследование. Азилект назначался в дозе 1 мг в сутки, однократно в утренние часы на протяжении 3 мес.
Результаты и обсуждение
Динамика показателей в процессе лечения разагилином больных БП представлена в табл. 4. 
На фоне терапии разагилином наряду с уменьшением двигательных нарушений отмечалось улучшение показателей повседневной активности, качества жизни больных БП. Кроме того, уменьшалась выраженность дистоний периода «выключения» и двухфазных дискинезий.
Отдельный анализ выраженности аксиальных расстройств показал значительный регресс речевых нарушений, постуральной нестабильности и застываний (табл. 5). 
Одним из критериев эффективности разагилина явилась динамика периодов «включения» и «выключения» при добавлении препарата к леводопе. На фоне комбинированной терапии отмечен достоверный регресс продолжительности периодов «выключения» и увеличение периодов «включения» с максимальной двигательной активностью в течение суток (табл. 6). 
Несмотря на противоречивые данные о влиянии противопаркинсонической терапии на речевые и голосовые расстройства, коррекция противопаркинсонической терапии приводила не только к достоверному улучшению двигательных функций, но и к уменьшению речевых расстройств и улучшению качества жизни больных БП.
Опыт применения препарата Азилект (разагилин) в лечении больных с начальными проявлениями болезни Паркинсона
Болезнь Паркинсона является хроническим прогрессирующим заболеванием нервной системы с преимущественным вовлечением базальных ганглиев, которое проявляется основной триадой симптомов в виде гипокинезии, тремора покоя, повышения мышечного тонуса по пластическому типу, и развитием постуральной неустойчивости на более поздних этапах заболевания [1–4]. До настоящего времени, несмотря на современные достижения в изучении патогенеза БП, этиология этого заболевания остается неизвестной.
Наибольшей популярностью пользуется теория наследственной предрасположенности, согласно которой наследуются генетические дефекты, приводящие к изменению белковых структур в ЦНС [3, 4]. В результате генетической предрасположенности нейроны черной субстанции более чувствительны к повреждающим воздействиям и погибают по механизму апоптоза в условиях оксидативного стресса. Обнаружение генетических мутаций при БП и, как следствие, нарушение обмена ряда белков, например альфа-синуклеина [5, 6], стимулировало поиск генетических маркеров заболевания. В частности, молекулярно-генетические исследования выявили различные мутации (мутации паркина и другие: PINK1, LRRK2, DJ1, HtrA2, UCHL1, ATP13A2, PLA2G6, GIGYF2) [7, 8].
Однако обнаруженные к настоящему времени маркеры имеются лишь у части пациентов с клиническим диагнозом БП. Маркер, который бы присутствовал во всей популяции пациентов с БП, на сегодняшний день не установлен [6, 9]. Показано также, что морфологический субстрат при БП не ограничивается только компактной частью черной субстанции. Была разработана теория стадийности патогенеза БП [10], предполагающая постепенное вовлечение структур ствола головного мозга, с последующим распространением на вышележащие структуры центральной нервной системы.
Проведенные в последнее время исследования показали накопление агрегатов белка альфа-синуклеина – характерного маркера для дегенерации нейронов черной субстанции – в структурах периферической вегетативной нервной системы (сплетениях желудочно-кишечного тракта), нейронах надпочечников, слюнных желез, коже, что позволило сделать предположение о возможном первоначальном вовлечении в патологический процесс структур периферической вегетативной нервной системы, с последующим распространением патологического агента по волокнам блуждающего нерва в центральную нервную систему и поражением дорзального ядра вагуса. Такое развитие процесса напоминает патогенез прионных заболеваний [11, 12].
Прижизненная оценка структурно-функционального состояния церебральных нейротрансмиттерных систем с помощью методов функциональной нейровизуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) [9, 13, 14], показала, что клиническая симптоматика моторных симптомов БП появляется при снижении уровня дофамина в стриатуме на 60–80% [13]. Также с помощью ПЭТ удалось оценить скорость прогрессирования дегенеративного процесса, в частности, было выяснено, что при БП накопление [18F] снижается в хвостатом ядре в среднем на 3%, а в скорлупе – на 9% в год. Это позволило рассчитать примерную продолжительность домоторных проявлений БП, которая составила 6 ± 3 года [13]. Таким образом, классические «моторные» проявления БП появляются тогда, когда уже более половины дофаминергических нейронов черной субстанции погибло. В настоящее время научные исследования в мире проводятся в двух основных направлениях.
С одной стороны, особенно пристальное внимание уделяют поиску и разработке методик ранней диагностики БП, изучая так называемые «немоторные» проявления БП, часть из которых появляется раньше классических двигательных проявлений БП. К ним, в частности, относят расстройства обоняния, дисфункции желудочно-кишечного тракта, расстройства сна, аффективные нарушения и т.д. С другой стороны, активно ведется поиск лекарственных средств, которые обладали бы не только симптоматическим эффектом в отношении синдрома паркинсонизма, но и уменьшали бы скорость прогрессирования нейродегенеративного процесса.
У ряда лекарственных средств был обнаружен возможный нейропротективный эффект в отношении БП. Однако оценить и доказать эти свойства в клинической практике достаточно сложно, так как модулирование темпов прогрессирования заболевания перекрывается симптоматическим эффектом лекарственного средства. В связи с этим в условиях доказательной медицины особую актуальность приобретают так называемые исследования с отсроченным стартом, выполненные согласно современным стандартам Надлежащей клинической практики (GCP). Дизайн таких исследований заключается в следующем: исследование разбивается на две фазы, в первой фазе одна группа пациентов получает активное лекарственное средство, а вторая – плацебо (неактивное вещество).
Полученный положительный результат в отношении уменьшения симптомов паркинсонизма может быть обусловлен как нейропротективным, так и симптоматическим эффектом лекарственного препарата. С целью выявления модулирующего эффекта лекарственного средства в отношении темпов прогрессирования БП применяют вторую фазу. В ней обе группы пациентов получают активный препарат. Если лекарственное средство оказывает преимущественно симптоматическое действие, то к концу второй фазы эффективность терапии в обеих группах будет одинаковой. Если, несмотря на одинаковую терапию в обеих группах, к концу второй фазы различия сохранятся, то это будет говорить о том, что более раннее назначение данного препарата влияет на скорость прогрессирования заболевания, что дает более выраженный результат в первой группе пациентов, начавших терапию изначально. В свою очередь, эти данные свидетельствуют о наличии у лекарственного средства модулирующего эффекта в отношении темпов прогрессирования заболевания.
Подобное исследование несколько лет назад было проведено для ингибитора моноаминооксидазы типа В (МАО-В) – разагилина. МАО-В является одним из основных ферментов, метаболизирующих дофамин до его конечного продукта – гомованилиновой кислоты. Ингибирование этого фермента позволяет увеличивать время действия эндогенного дофамина в синаптической щели при модулировании активности подкорковых ядер нейронами компактной части черной субстанции. Рассмотрим этот класс лекарственных средств, применяемых для лечения БП. Инигибиторы МАО-В в качестве противопаркинсонических средств применяются достаточно давно.
В ряде экспериментальных моделей паркинсонизма показано антиоксидантное действие игибиторов МАО-B. Первым лекарственным средством этой группы был селегелин (Юмекс, Депренил). Традиционно это лекарственное средство применялось в лечении начальных стадий БП как симптоматическое средство с возможным антиоксидантным эффектом. Однако в настоящее время этот препарат применяется достаточно редко в связи, с одной стороны, слабым симптоматическим эффектом, с другой – появлением новых лекарственных препаратов, показавших большую эффективность в отношении купирования симптомов паркинсонизма.
Снова интерес к этой группе лекарственных средств возник из-за появления препарата принципиально нового поколения ингибиторов МАО-B – разагилина (Азилект), который по своей активности в несколько раз превосходит селегелин, являясь необратимым ингибитором МАО-B. В частности, исследование TEMPO [15], в котором приняли участие 404 пациента, показало эффективность разагилина в дозе 1 и 2 мг в отношении уменьшения выраженности симптомов БП у пациентов с начальными проявлениями заболевания, которую оценивали по шкале UPDRS. В частности, суммарный балл по данной шкале уменьшался на 4,2 и 3,5 соответственно. Особо пристальное внимание это лекарственное средство приобрело после окончания исследования ADAGIO [16, 17] с отсроченным стартом, показавшим, наряду с симптоматическим эффектом, модулирующее влияние препарата на скорость прогрессирования заболевания. В нем принимали участие 1176 пациентов с начальными проявлениями заболевания. Пациенты были разделены на 4 группы, первые две группы оценивались в отношении применения разагилина в дозе 1 мг, при этом в первой фазе одна группа принимала активный препарат, а вторая – плацебо, во второй фазе пациенты, принимавшие плацебо, также начинали принимать разагилин. Две оставшиеся группы по аналогичной схеме оценивали эффективность разагилина в дозе 2 мг.
Наиболее выраженные статистически значимые отличия в конечной точке наблюдались в группах пациентов, принимавших разагилин в дозе 1 мг. Данное исследование показало, что пациенты, начинавшие принимать разагилин позже, не достигали той же клинической эффективности терапии, которая наблюдалась в группе пациентов, изначально принимавших активный препарат, что подразумевает, наряду с симптоматическим, модулирующее действие разагилина в отношении темпов прогрессирования БП. В условиях современной тактики терапии БП, когда на начальных стадиях БП стараются применять лекарственные средства с возможным нейропротективным действием, а лишь затем, при снижении эффективности терапии, присоединяют препараты других групп, разагилин вошел в группу препаратов первого ряда для лечения начальных проявлений БП (с уровнем доказательности А) в связи с модулирующим эффектом в отношении темпов прогрессирования заболевания.
В Российской Федерации разагилин представлен препаратом Азилект, таблетки по 1 мг. Нами оценивалась эффективность и безопасность применения препарата Азилект у пациентов – жителей Московской области, с впервые выявленным диагнозом БП, I–II ст. БП (по шкале Хен – Яра), направленных к паркинсонологу в клинико-диагностическое отделение МОНИКИ, до этого не получавших специфической терапии. Выраженность клинических проявлений оценивалась по общепринятой международной шкале UPDRS (Унифицированная рейтинговая шкала клинических проявлений БП), в частности, применялся раздел III (двигательные нарушения).
Было обследовано 40 человек, из них 17 мужчин и 13 женщин, средний возраст 51 ± 5 лет, средняя продолжительность заболевания 1,3 ± 0,3 года. Оценка эффективности проводилась до лечения и через 3 месяца монотерапии разагилином (Азилект) в дозировке 1 мг, который применялся 1 раз в сутки. До лечения выраженность среднего балла по разделу III шкалы UPDRS составила 25,2 ± 3,3 балла. На фоне терапии препаратом Азилект через 3 месяца отмечалось уменьшение выраженности среднего балла по разделу III шкалы UPDRS до 22,6 ± 3,4 баллов (р