Размножение головного мозга что это
Нейроны и нейромедиаторы
Химические цепочки
Все чувства и эмоции, которые испытывают люди, возникают путем химических изменений в головном мозге. Прилив радости, который человек ощущает после получения положительной оценки, выигрыша в лотерею или при встрече с любимым, происходит вследствие сложных химических процессов в головном мозге. Мы можем испытывать огромное количество эмоций, например таких, как печаль, горе, тревога, страх, изумление, отвращение, экстаз, умиление. Если мозг дает телу команду на осуществление какого-либо действия, например, сесть, повернуться или бежать, это также обусловлено химическими процессами. «Химический язык» нашей нервной системы состоит из отдельных «слов», роль которых исполняют нейромедиаторы (их еще называют нейротрансмиттерами).
Любой нейрон может получать большое количество химических сообщений, как положительных, так и отрицательных («работай» или «стоп»), от других нейронов, которые его окружают. Эти сообщения могут конкурировать или «сотрудничать», между собой, заставляя нейрон отвечать специфическим образом. Поскольку все эти события происходят в течение очень короткого времени (считаные доли секунды), очевидно, что медиатор должен быть удален из синаптического пространства очень быстро, чтобы те же самые рецепторы могли работать снова и снова. И это удаление может происходить тремя способами. Молекулы нейромедиатора могут быть захвачены назад в то нервное окончание, из которого они были выделены, и этот процесс получил название «обратный захват» («reuptake»); нейромедиатор может быть разрушен специфическими ферментами, находящимися в готовности недалеко от рецепторов на поверхности нейрона; или активное вещество может просто рассеяться в окружающую область мозга, и быть разрушено там.
Изменение нейротрансмиссии с помощью лекарств
Рассмотрим, что происходит при изменении уровней нейромедиаторов мозга на примере трех из них (серотонин, дофамин и гамма-аминомасляная кислота (ГАМК).
Серотонин
Многие исследования показывают, что низкий уровень серотонина в головном мозге приводит к депрессии, импульсивным и агрессивным формам поведения, насилию, и даже самоубийствам. Лекарственные вещества под названием антидепрессанты создают блок на пути обратного захвата серотонина, тем самым несколько увеличивая время его нахождения в пространстве синапса. Как итог, в целом увеличивается количество серотонина, участвующего в передаче сигналов с нейрона на нейрон, и депрессия со временем проходит.
В последние годы ведутся бурные дискуссии вокруг психического расстройства, носящего название «синдром дефицита внимания с 
гиперактивностью» (СДВГ, ADHD). Это расстройство, как правило, диагностируется в детском возрасте. Таким детям очень сложно сохранять концентрацию внимания в течение длительного времени, они совершенно не могут сидеть, не двигаясь; они постоянно находятся в движении, импульсивны и чрезмерно активны. К сожалению, СДВГ диагностируют у все большего числа детей, и многие из них получают лекарства, увеличивающие деятельность медиатора дофамина. Это помогает ребенку быть готовым к работе, более внимательным и сосредоточенным, и поэтому более способным последовательно выполнять задания.
Наркотическое вещество, известное как «экстази» или МДМА, также изменяет уровень серотонина в мозге, но намного более радикально. Он заставляет выделяющие серотонин нейроны выплескивать все содержимое сразу, затапливая этим химикатом весь мозг, что, конечно, вызывает ощущение чрезвычайного счастья и гиперактивность (чрезмерную двигательную активность). Однако, за это приходится расплачиваться позже. После того как экстази израсходовал весь мозговой запас серотонина, включаются компенсаторные механизмы, быстро разрушающие избыток нейромедиатора в мозге. После того, как спустя несколько часов действие наркотика заканчивается, человек, вероятно, будет чувствовать себя подавленным. Этот период «депрессии» продлится до тех пор, пока мозг не сможет восполнить запасы и обеспечить нормальный уровень медиатора. Повторное использование на этом фоне экстази может привести к глубокой депрессии или другим проблемам, которые будут тянуться в течение долгого времени.
Дофамин
Ученые обнаружили, что люди с расстройством психики, известным как шизофрения, фактически чрезмерно чувствительны к дофамину в мозге. Как следствие, при лечении шизофрении используются лекарства, которые блокируют дофаминовые в головном мозге, таким образом, ограничивая воздействие этого нейромедиатора.
С другой стороны, вещества, известные как амфетамины, увеличивают уровень дофамина, заставляя нейроны его высвобождать, и препятствуя его обратному захвату. В некоторых странах врачи используют разумные дозы этих препаратов при лечении некоторых заболеваний, например, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания. Тем не менее, иногда люди абсолютно необдуманно неправильно используют эти вещества, пытаясь обеспечить себе повышенный уровень бодрствования и способность решать любые задачи.
Гамма-аминомасляная кислота
Гамма-аминомасляная кислота, или ГАМК, является главным медиатором, чья роль заключается в передаче нейронам команды «стоп». Исследователи полагают, что определенные типы эпилепсии, которые характеризуются повторными припадками, затрагивающими сознание человека и его двигательную сферу, могут являться результатом снижения содержания ГАМК в головном мозге. Передающая система мозга, не имея адекватного «тормоза», входит в состояние перегрузки, когда десятки тысяч нейронов начинают сильно и одновременно посылать свои сигналы, что приводит к эпилептическому приступу. Ученые полагают, что за разрушение слишком большого количества ГАМК могут быть ответственны мозговые ферменты, в связи с чем появились лекарства, которые помогают остановить этот процесс. Время показало их эффективность в лечении не только эпилепсии, но и некоторых других нарушений работы мозга.
Гормоны
Химическое взаимодействие
PsyAndNeuro.ru
Развитие нервной системы
Уже не первый день голубым пламенем горит дискуссия о том, “происходит ли в мозге взрослого порядочного человека нейрогенез?”. Так, в исследовании, опубликованном в Nature, заявляется, что, вопреки данным множества научных открытий последних 20 лет, в мозге взрослого человека не образуются новые нейроны (об этом подробно уже написал Медач). Если это действительно так, то мечты о том, что нейрогенез поможет в лечении заболеваний мозга, останутся несбыточными. Однако если с нейрогенезом всё пока неоднозначно, то с развитием нервной системы всё более-менее понятно, к тому же имеет важное клиничсекое значение, в т.ч. для психиатрии. По этому поводу у нас есть хороший материал на данную тему.
Онтогенез делится на пренатальный и постнатальный периоды. Нервная система начинает закладываться уже со второй недели пренатального периода. Из внешнего зародышевого листка – эктодермы – формируется утолщение – первичная полоска. Под ней, между эктодермой и энтодермой мигрирует тяж клеток и образует нотохорд, который служит временным скелетом для зародыша. Эктодерма, окружающая нотохорд, утолщается и формирует нервную пластинку. Далее, клетки нервной пластинки делятся, образуя нервную бороздку и нервные валики. Со временем валики смыкаются над бороздкой, образуя нервную трубку – это процесс нейруляции.
Одновременно происходит погружение нервной трубки вовнутрь зародыша и формирование и нервных гребней по бокам вдоль нее. На головном конце нервной трубки образуются три первичных мозговых пузыря, из которых впоследствии формируется головной мозг, на каудальном же конце нервная трубка соединяется со спинным мозгом. Нервный гребень в последствии дает начало образованию периферической нервной системе. Ткани, образующие нервную бороздку, и, в последствии, нервную трубку, состоят из нейробластов и спонгиобластов, из первых образуются нейроны, из вторых — клетки глии.
На четвертой неделе беременности передний и задний первичные пузыри перешнуровываются, образуя в целом уже пять пузырей. Из заднего образуется продолговатый мозг, из четвертого — варолиев мост и мозжечок, из третьего – средний мозг, из второго — зрительные бугры, гипоталамическая область, паллидум (бледный шар), из переднего – полушария головного мозга и неостриатум (полосатое тело).
По завершении нейруляции часть клеток нервного гребня мигрируют в брюшную полость, формируя вегетативные узлы и мозговое вещество надпочечников. Другие клетки образуют ганглиозную пластинку, делящуюся на ганглиозные валики. Они дают начало спинальным ганглиям, периферическим ганглионарным нейронам симпатической нервной системы, шванновским клеткам, а также клеткам, образующим внутренние листки оболочек мозга. Клетки ганглиозных валиков дифференцируются сначала в биполярные, а затем в псевдоуниполярные чувствительные нервные клетки, центральный отросток которых уходит в ЦНС, а периферический — к рецепторам других тканей и органов, образуя афферентную часть периферической соматической нервной системы.
С пятого месяца пренатального развития начинается миелинизация нейронов, которая завершается в 5-7 лет.
Эмбриогенез головного мозга
Вскоре после формирования трех первичных пузырей начинают развиваться глаза.
В передней (ростральной) части мозговой трубки образуются два первичных мозговых пузыря – архэнцефалон и дейтерэнцефалон. В начале четвертой недели у зародыша дейтерэнцефалон делится на средний (mesencephalon) и ромбовидный (rhombencephalon) пузыри, а архэнцефалон превращается на этой (трехпузырной) стадии в передний мозговой пузырь (prosencephalon). В нижней части переднего мозга отрастают обонятельные лопасти, дающие начало обонятельному эпителию, луковицам и трактам. Из дорзолатеральных стенок образуется сетчатка, зрительные нервы и тракты.
На шестой неделе эмбрионального развития передний и ромбовидный пузыри делятся каждый на два.
Передний пузырь — конечный мозг — разделяется продольной щелью на два полушария, так же разделяется и полость, образуя желудочки. Из-за неравномерного разрастания мозгового вещества образуются извилины. Каждое полушарие делится на четыре доли, желудочки делятся также на 4 части: центральный отдел и три рога желудочка. Серое вещество, распложенное на периферии, образует кору полушарий, а в основании полушарий – подкорковые ядра.
1. olfactory 2. optic 3. oculomotor 4. trochlear 5. trigeminal sensory 6. trigeminal motor 7. abducens 8. facial 9. vestibulocochlear 10. glossopharyngeal 11. vagus 12. cranial accessory 13. spinal accessory 14. hypoglossal 15. cervical I, II, III and IV
Задняя часть переднего пузыря является теперь промежуточным мозгом. Боковые стенки его преобразуются в зоительные бугры – таламус. В вентральной бласти (гипоталамус) образуется выпячивание – воронка, из ее нижнего конца происходит нейрогипофиз.
Третий мозговой пузырь превращается в средний мозг. Его полость превращается в Сильвиев водопровод, который соединяет III и IV желудочки. Из дорзальной стенки развивается четверохолмие, из вентральной — ножки среднего мозга.
Ромбовидный мозг делится на задний и добавочный. Из заднего формируется мозжечок, а из добавочного – продолговатый мозг. Полость превращается в IV желудочек, который сообщается с Сильвиевым водопроводом и с центральным каналом спинного мозга.
Из клеток, расположенных в боковых частях мозговой трубки, образуется спинной мозг. Развивается он быстро и у трехмесячного зародыша почти сформирован. Полость мозговой трубки превращается в канал спинного мозга. Проходящая по боковым стенкам спинного мозга и стволового отдела головного мозга парная пограничная борозда (sulcus limitons) делит мозговую трубку на основную (вентральную) и крыловидную (дорзальную) пластинки. Из основной пластинки формируются моторные структуры (передние рога спинного мозга, двигательные ядра черепно-мозговых нервов). Над пограничной бороздой из крыловидной пластинки развиваются сенсорные структуры (задние рога спинного мозга, сенсорные ядра ствола мозга), в пределах самой пограничной борозды — центры вегетативной нервной системы.
Весь передний мозг развивается из крыловидной пластинки, поэтому в нем есть только сенсорные структуры.
После рождения ребенка начинается постнатальный онтогенез нервной системы. Головной мозг новорожденного весит 300—400 г. После рождения прекращается образование новых нейронов. К восьмому месяцу после рождения вес мозга удваивается, а к 4—5 годам утраивается. Масса мозга растет в основном за счет увеличения количества отростков и их миелинизации. После 50 лет мозг уплощается, вес его падает и в старости может уменьшиться на 100 г.
Молекулярная эволюция мозга — от обезьяны до человека
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Головной мозг, наверное, самый удивительный орган человеческого тела, устройство и функционирование которого до сих пор вызывает у ученых множество вопросов. Как формируется феномен сознания, что такое свобода воли с биологической точки зрения, как мозг воспринимает и интерпретирует слова и предложения? Такой список можно продолжать до бесконечности. Хотя этот орган у человека особенно интересен в своем современном состоянии, сегодня хотелось бы поговорить о пути, которым ему пришлось пройти, чтобы сделать нас самыми разумными существами на Земле, и посмотреть на этот путь глазами антропологов и молекулярных биологов.
Конкурс «био/мол/текст»-2019
Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2019.
Генеральный спонсор конкурса и партнер номинации «Сколтех» — Центр наук о жизни Сколтеха.
Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий выступила компания BioVitrum.
А давайте поговорим о мозге.
Сегодня ни один рассказ об эволюции человека не может обойтись без упоминания о головном мозге как органе, во многом определившем биологическое развитие нашего вида и его нынешнее положение в системе животного мира. Впрочем, такое внимание мозгу уделяли не всегда. Древние египтяне во время мумификации избавлялись от него, считая абсолютно бесполезным; греки полагали, что он лишь охлаждает кровь, идущую от сердца; и даже Чарльз Дарвин в своем труде «Происхождение видов путем естественного отбора» не уделил этому органу должного внимания [1]. Со временем, благодаря развитию науки, стало ясно, что именно мозгу мы обязаны своим интеллектом. Конечно, последний нельзя считать уникальным свойством вида Homo sapiens, поскольку другие животные также способны выполнять действия, которые можно назвать интеллектуальными. Разница — в уровне развития тех или иных когнитивных способностей.
Если рассматривать развитие такого мозга у человека с точки зрения эволюции, то оно было скорее необходимостью, нежели подарком судьбы. Дело в том, что имеющиеся в нашем арсенале способности — это именно те умения, которые были нужны нашим предкам, чтобы выжить в условиях окружавшего их мира. Ведь если посмотреть на нас со стороны, то можно заметить, что человек вовсе не «венец творения». Он не самый большой, не самый долгоживущий, не самый сильный, не самый быстрый, не самый зоркий и т.д. Да что говорить, если «большой» мозг человека большой только в сравнении с мозгами ближайших родственников — обезьян. Например, у синих китов масса мозга может достигать 6,8 кг! При этом они не изготавливают орудия труда, не строят зданий, не шьют одежду. Они не делают этого потому, что им не надо было развивать эти умения. Подобный пример иллюстрирует и тот факт, что увеличение размеров мозга человека по сравнению с его предками не может полностью объяснить появление наших интеллектуальных способностей. Сейчас уже ясно, что дела обстоят куда сложнее, а ответы стоит искать где-то в дебрях цитологии, биохимии и генетики.
Как изучают эволюцию мозга антропологи и каковы ее основные тенденции?
Антропологам удалось раздобыть множество останков гоминид, по которым можно установить объем мозга наших предков на разных этапах эволюции. Сами ткани органа, естественно, не сохраняются, а вот его «отпечаток» на внутренней поверхности черепа — да. Он называется эндокраном (рис. 1). Исследуя его, антрополог может судить о расположении крупных борозд и сосудов, определять позиции и размеры долей головного мозга и исходя из этого делать выводы о развитии интеллекта, локомоторных функций, органов чувств и т.д. [2]. Говоря об эндокране, стоит отметить, что это не идеальный слепок мозга хотя бы потому, что мозг отделен от черепа мозговыми оболочками. Сложности прибавляет и тот факт, что на подобном «слепке» почти невозможно определить отправные точки, в отличие от того же черепа, поэтому измерения эндокранов у разных ученых могут различаться.
Рисунок 1. Эндокран кроманьонца
И всё же, несмотря на все трудности, исследователям есть что сказать по поводу изменения размеров головного мозга и его частей. Например, известно, что отдельные доли коры (рис. 2) менялись в процессе эволюции быстрее остальных [3]. Чемпионом в этом отношении стала лобная доля, а если точнее — ее надкраевая часть, ответственная за основные процессы мышления, такие как самосознание, воля, способность общаться с прочими представителями своего вида, и частично ответственная за речь и другие процессы. Наибольшей ширины она достигла у неандертальцев, благодаря чему эти гоминиды, вероятно, проявляли заботу о пожилых беспомощных соплеменниках, не способных самостоятельно добывать пищу [4]. Второе место по темпам развития заняла теменная доля, к основным функциям которой можно отнести координацию работы органов чувств, пространственную ориентацию и пространственное воображение. Ну а третье — височная доля, где располагаются слуховые зоны и так называемая зона Вернике, благодаря которой мы воспринимаем речь на слух. Кроме того, височная доля ответственна за распознавание лиц людей, за способность отличать живые и неживые объекты друг от друга и за долговременную память. Что же касается затылочной области, то она занимается в основном восприятием и формированием зрительных образов, а мозжечок регулирует мышечный тонус, равновесие и координацию движений.
Рисунок 2. Схема деления коры головного мозга человека на доли
Если говорить о развитии головного мозга в рамках антропогенеза, то стоит отметить, что у нашего общего с человекообразными обезьянами предка проконсула размер мозга был таким же, как у современных павианов [2]. Здесь важно обратить внимание на то, что ныне живущих шимпанзе, горилл и орангутанов нельзя считать нашими предками, поскольку они относятся хоть и к родственным, но независимым от нас эволюционным ветвям.
В дальнейшем в результате климатических изменений площадь лесов в Африке начала стремительно сокращаться. Нашим предкам пришлось приспосабливаться к жизни в саванне, что незамедлительно отразилось на развитии головного мозга. У ранних австралопитеков этот орган мало изучен, но ученые знают, что он весил около 350 г — сравнимо с мозгом современных шимпанзе — и обладал типичными обезьяньими чертами, включая суженную лобную долю небольшого размера и не выступающую затылочную. У грацильных австралопитеков (наших непосредственных предков) наблюдается увеличение общего размера мозга и удлинение теменной доли, которое, возможно, связано с повышением чувствительности передних конечностей, а также появлением способности делать целенаправленные броски, крайне важные для защиты от хищников. Здесь необходимо упомянуть, что грацильные австралопитеки, судя по особенностям строения их скелета, уже свободно могли передвигаться на двух ногах. Что же касается ранних Homo, то именно на этом этапе человеческой эволюции происходит резкий скачок в увеличении объема головного мозга, а если быть точнее — участков, ответственных у современных людей за речь и координацию движений рук. В целом увеличение мозга подразумевает повышение уровня интеллекта, поскольку увеличивается количество нейронов и связей между ними, а следовательно, улучшаются познавательные и прочие умственные способности. Однако важно помнить, что у современных людей эти параметры — размер мозга и интеллект — не всегда коррелируют. Также с этим периодом уже однозначно связывают появление способности к созданию примитивных орудий труда, относящихся к олдувайской культуре, в результате занятия нашими предками новой экологической ниши — древних падальщиков. Орудия труда нужны были для того, чтобы сдирать с костей куски мяса, оставшиеся на добыче крупных хищников.
Рисунок 3. Ашельское рубило
Позднее, у человека гейдельбергского (Homo heidelbergensis), продолжается увеличение размеров головного мозга; форма органа свидетельствует об усилении контроля за движениями, совершенствовании способности планировать и прогнозировать, а рельефность зоны Брока — о начале использования речи. Homo heidelbergensis так же, как и эректусы, использовали огонь, но уже были хорошими охотниками и, судя по всему, ввели погребальный культ.
Как известно, наибольших размеров мозг достиг у неандертальцев (Homo neanderthalensis), которых не считают непосредственными предками современных людей: они образуют собственную эволюционную ветвь, отделившуюся от гейдельбергцев и какое-то время сосуществовавшую с сапиенсами. Мозг Homo neanderthalensis отличается более развитыми подкорковыми центрами подсознательного контроля над эмоциями и памятью, однако в отношении координации движений неандертальцы явно должны были отставать от Homo sapiens. Также бросается в глаза малый размер лобной и теменной долей относительно затылочной. Неандертальцы строили жилища, хоронили умерших и, весьма вероятно, освоили речь.
Что же касается неоантропов («почти современных» людей), то здесь стоит отметить интересную тенденцию. Около 25–27 тысяч лет назад объем мозга стал уменьшаться, чего до этого не происходило [3]. Однако это вовсе не означает, что наши предки по каким-то причинам начали глупеть. Уменьшение мозга, скорее всего, компенсировалось усложнением его строения на клеточном уровне. Из характерных черт можно отметить увеличение лобной доли по сравнению с теми же неандертальцами, а по сравнению с современными людьми — увеличение затылочной доли, что объясняется большей зависимостью от факторов окружающей среды.
Говоря, что человеческий мозг до верхнего палеолита не уменьшался и строго следовал тенденции на увеличение, мы всё-таки держим в голове одно исключение — человека флоресского (Homo floresiensis), известного как «хоббит» (рис. 4). Предполагается, что он относится к ранней линии рода Homo, а его ближайший родственник — Homo habilis. Флоресский человек стал карликовым видом, вероятно, вследствие островной изоляции [7]. Объем мозга у него составлял всего 400 см 3 (меньше, чем у многих шимпанзе), однако этот человек, по-видимому, умел изготавливать орудия труда.
Рисунок 4. Реконструкция женщины Homo floresiensis
Молекулярная эволюция человека и проблемы ее изучения
Все данные, о которых мы говорили ранее, были почерпнуты главным образом из антропологических исследований. Но настало время взглянуть на эволюцию мозга несколько глубже: а что скажут гены?
Как известно, с момента отделения нашей эволюционной ветви от предков шимпанзе произошло около 16 миллионов генетических мутаций, и из них всего 10% пришлось на функциональные участки генома (1% — на области, кодирующие белки; 9% — на некодирующие регуляторные последовательности). Бόльшая часть мутаций нейтральна, поэтому бывает непросто вычленить из всего огромного количества изменений именно те, которые действительно повлияли на клеточную и анатомическую организацию [8].
Человеческий мозг, как мы уже выяснили, имеет долгую эволюционную историю, но особый интерес представляет отрезок времени после расставания с предками наших ближайших живых родственников — обыкновенных шимпанзе (Pan troglodytes) и бонобо (Pan paniscus). Генетические и фенотипические изменения, произошедшие с того момента, были уникальными для людей, и их можно определить как «специфичные для человека» (рис. 5).
Основными генетическими механизмами, обусловившими эволюцию головного мозга человека, были: нуклеотидные замены в кодирующих областях генома, приводящие к изменениям аминокислотных последовательностей белков; дупликации и делеции генов; мутации в некодирующих областях, особенно в цис-регуляторных последовательностях вроде энхансеров, ведущие к изменению экспрессии генов. Для человека и шимпанзе характерны еще и значительные эпигенетические различия (различия в работе генов, не связанные с изменением первичной структуры ДНК) — например, разное метилирование отдельных участков генома [1].
Рисунок 5. Генетические и фенотипические изменения в человеческой эволюционной линии
Здесь важно отметить, что изучать молекулярную эволюцию человека, особенно на уровне метаболитов, достаточно сложно по ряду причин [9]. Во-первых, по одной лишь последовательности ДНК нельзя однозначно судить о том, как работали гены у наших далеких предков, ведь некоторые из них могли быть неактивными в том или ином типе ткани, например, из-за тех же эпигенетических модификаций, которые мы по первичной структуре ДНК не распознаем. Во-вторых, изучить метаболизм таких веществ, как углеводы и липиды, у древних гоминид невозможно в принципе, поскольку палеоантропологическая летопись такую информацию не сохраняет. Сегодня можно сравнить эти параметры только у человека и современных человекообразных обезьян, которые отделены от нас несколькими миллионами лет самостоятельной эволюции. В-третьих, существует ряд практических и этических проблем, связанных с проведением экспериментов на людях и шимпанзе. Последнее, впрочем, иногда не сильно останавливает.
В 2019 году ученые из Китая создали трансгенных макак. Авторы c помощью лентивирусного вектора (основанного на дефектном вирусе иммунодефицита человека) внедрили человеческий вариант гена MCPH1 в эмбрионы макак резусов, находящиеся на ранних стадиях дробления. Эти эмбрионы затем подсадили самкам — суррогатным матерям. МСРН1 кодирует многофункциональный белок, играющий важную роль в формировании мозга в ходе эмбриогенеза: он регулирует деление нейроэпителиальных клеток — предшественниц нейронов коры [10]. Известно, что нокаут-мутации этого гена у мышей и обезьян приводят к микроцефалии. Кроме того, в эволюционной линии, ведущей от древних обезьян к человеку, в течение последних 25–30 миллионов лет белок-кодирующая часть МСРН1 быстро менялась под действием отбора, что привело к закреплению 40 с лишним аминокислотных замен в соответствующем белке. По сравнению с другими приматами у человека претерпели изменения и регуляторные области гена, в результате чего увеличилась его транскрипционная активность [11]. Поскольку целью китайского эксперимента было понять, что именно позволило нашим предкам развить мозг и интеллектуальные способности, недоступные нынешним обезьянам, ген МСРН1 в качестве объекта изучения подходил как нельзя лучше. Так во что же вылилось наделение макак его человеческим вариантом? Во-первых, у трансгенных обезьян (рис. 6) наблюдалась задержка дифференциации клеток и миелинизации нервных волокон, как это происходит и в эмбриогенезе человека. Во-вторых, по сравнению с дикими сородичами они демонстрировали лучшую кратковременную память и сокращенное время реакции.
Эксперимент подвергся резкой критике со стороны научного сообщества. Барбара Кинг, профессор антропологии в Колледже Уильяма и Мэри (США), назвала исследование этическим кошмаром [12].
Рисунок 6. Трансгенные макаки, в геномах которых находится человеческий вариант гена MCPH1
Чтобы правильно реконструировать причинно-следственные связи между генотипом и фенотипом в ходе эволюции человеческого мозга, необходимо учитывать ассоциации «генотип-фенотип» у человека, модельных организмов и других видов. Такие исследования нужно дополнять экспериментальными подходами, которые проверяют гипотезы опытным путем. Сегодня генетические и цитологические эксперименты, посвященные изучению функций человеческих генов и их эволюции, в основном проводят на клеточных культурах или же на стандартных лабораторных животных, таких как крысы и хорьки. Сложности добавляет и тот факт, что почти все процессы, связанные с развитием мозга, имеют полигенную природу, а следовательно, интерпретировать полученные результаты нужно крайне осторожно, проверяя корректность эксперимента и учитывая возможное влияние различных, в том числе и иных генетических, факторов.
Почему увеличились наши мозги и при чём здесь гены?
Если мы посмотрим на мозги мыши, обезьяны и человека с анатомической и цитологической точек зрения, то обнаружим в их строении довольно много общего. Казалось бы, разница только в размерах отдельных областей или же органа в целом, однако дьявол в деталях [13]! Несмотря на внешнее сходство, мозг человека сильно отличается от мозга шимпанзе именно за счет масштабных изменений метаболизма, обусловленных в том числе и генетически.
Считается, что биохимические механизмы, изменения в которых способствовали стремительному увеличению размера головного мозга, непосредственно участвуют в эмбриональном развитии этого органа.
В качестве примера можно привести «трио» генов NOTCH2NL [14]. Это «потомки» гена NOTCH2, который кодирует мембранный рецептор и работает в разных тканях, причем у всех эукариот. Около 14 миллионов лет назад этот ген претерпел частичную дупликацию, образовав псевдоген — нерабочий предшественник одного из NOTCH2NL. Примерно через 11 миллионов лет (судя по всему, в период существования грацильных австралопитеков), прямо перед тем, как начал резко увеличиваться человеческий мозг, копия второй части NOTCH2 встроилась в псевдоген, сформировав полноценный ген NOTCH2NL. Впоследствии этот активный ген удваивался еще несколько раз, благодаря чему появились три активных NOTCH2NL (A, B, C), расположенных друг за другом на одном плече человеческой хромосомы 1, и неактивная копия на другом плече (рис. 7).
Рисунок 7. Схема дупликаций гена NOTCH2
Важно отметить, что у горилл и шимпанзе не было восстановления псевдогена до рабочего NOTCH2NL и его последующих дупликаций, которые, соответственно, можно считать специфичными для человеческой линии.
Как известно, дупликация генов с дальнейшим разделением функций между копиями (паралогами) — один из главных способов появления новых признаков. Дело в том, что у новоявленного двойника есть, как правило, несколько вариантов эволюционного развития:
Так что же случилось с копиями NOTCH2? Известно, что Notch-сигнальный путь занимает центральное место в развитии мозга, определяя время начала и продолжительность пролиферации клеток-предшественниц и дифференцировки нейронов. Он особенно активен в наружной радиальной глие — клетках, предположительно генерирующих большинство корковых нейронов у приматов и способствующих утолщению коры у человека. Принцип Notch-сигнализации следующий. Нейрогенные клетки секретируют одновременно Notch-рецептор и его лиганд DLL (Delta-like ligand) — мембранные белки с экстраклеточным участком. Если рецептор и лиганд двух клеток взаимодействуют, то клетка — акцептор сигнала сохраняет способность к пролиферации, а клетка, которой принадлежит лиганд, запускает процесс дифференцировки [15].
Ученые, исследовавшие функции паралогов NOTCH2NL, обнаружили, что все копии активны в процессе развития мозга (B>A>C). Чтобы понять, как именно экспрессия паралогов NOTCH2NL влияет на развитие нейронов, в эмбриональные стволовые клетки мышей ввели плазмиду с человеческим геном NOTCH2NLA. Затем из них получили кортикальные органоиды — небольшие сгустки предшественников нервных и глиальных клеток, способных к дальнейшему развитию и образованию связей, как это происходит в настоящем эмбриогенезе (рис. 8) [16].
Рисунок 8. Шестимесячный кортикальный органоид, демонстрирующий разнообразие составляющих его видов нервных клеток
Оказалось, что предшественники нервных клеток, экспрессирующие NOTCH2NLA, продолжали делиться и не спешили переходить на следующую стадию развития, в отличие от контроля. Это говорит о том, что человеческий вариант гена откладывает их специализацию. В клетках мутантных кортикальных органоидов резко возрастала экспрессия генов, ответственных за негативную регуляцию нейронной дифференцировки. Клетки как бы задерживались при переходе на следующий этап развития и продолжали делиться, что приводило к общему увеличению количества нейронов в процессе эмбриогенеза. Дальнейшее исследование показало, что белок NOTCH2NL может как связываться с Notch-рецептором, так и блокировать DLL1, запуская тем самым сигнальный каскад Notch и тормозя процесс дифференцировки [17]. История с генами NOTCH2NL — это тот редкий случай, когда ученым удается проследить эволюционное событие, начиная от новшеств на генетическом уровне, продолжая изменениями на уровне биохимических механизмов и заканчивая их проявлением в фенотипе. Вероятнее всего, гены NOTCH2NL служили хорошим подспорьем для увеличения объема мозга, однако определенно сработали и другие механизмы.
Одним из них может быть изменение гена ADCYAP1, который кодирует полипептид 1, активирующий аденилатциклазу — фермент, задействованный в передаче сигнала внутри клеток. В структуре ADCYAP1 обнаружили следы положительного отбора [18] в человеческой эволюционной ветви. Продукт этого гена участвует в том числе и в регуляции перехода клеток-предшественниц от стадии пролиферации к стадии дифференцировки в ходе нейрогенеза.
Возвращаясь к «трио» NOTCH2NL, стоит отметить: по мнению Дэвида Хаусслера, одного из авторов работы [14], даже местоположение этих генов говорит о многом. Они находятся в том участке хромосомы 1, дупликацию которого ассоциируют с аутизмом и макроэнцефалией (патологическим увеличением объема мозга), а делецию — с шизофренией и микроэнцефалией (патологическим уменьшением объема мозга) [14].
Что касается микроэнцефалии, то с этой патологией связывают также мутации ASPM и некоторых других генов [19]. «Поломки» в гене ASPM приводят к уменьшению площади коры головного мозга. Белок ASPM содержится в различных тканях организма, однако особую роль играет в делении клеток развивающегося мозга [20]. Исследования показывают, что он помогает поддерживать упорядоченное деление клеток-предшественниц, ведущее к образованию зрелых нейронов. Стимулируя их деление во время эмбриогенеза, этот белок помогает увеличить общее количество нейронов и размер мозга. Ген ASPM попал в поле зрения ученых потому, что частота фиксированных замен (мутаций, закрепившихся в популяции) в нём резко возросла у наших предков. Это может свидетельствовать о том, что он сыграл далеко не последнюю роль в формировании современного объема человеческого мозга.
Конечно, говоря о разных механизмах, способствующих наращиванию количества нервных клеток, важно помнить, что простого увеличения числа нейронов недостаточно для превращения обезьяньего мозга в человеческий. Более того, содержать множество клеток, сохраняя прежнюю организацию, просто невыгодно из-за дополнительных энергетических трат. Это означает, что помимо чисто количественных изменений необходимы и качественные, и именно от последних будет в большей степени зависеть развитие когнитивных навыков.
По следам исчезнувших гоминид
В геномах современных европейцев найдены единичные нуклеотидные замены, характерные для Homo neanderthalensis, которые, как считается, стали следствием межвидового скрещивания [21]. Но влияют ли эти замены на эволюционную историю человека, и если да, то как? Известно, что у Homo sapiens череп гораздо более округлый, чем у других гоминид (рис. 9). С чем связано подобное изменение и при чём тут молекулярная эволюция мозга и неандертальцы? С этим вопросом решили разобраться исследователи из Института эволюционной антропологии Макса Планка (Германия) [22]. Они изучили компьютерные модели эндокранов неандертальцев и современных людей и разработали единый показатель глобулярности («округлости мозга»), основанный на различиях в форме черепа гоминид.
Рисунок 9. Компьютерные томограммы черепов неандертальца и современного человека. а — Череп неандертальца из La Chapelle-aux-Saints с типичным удлиненным эндокраниальным отпечатком (красный). б — Череп современного человека с характерным глобулярным эндокраном (синий). Стрелки указывают на увеличенную заднюю черепную ямку (вместилище мозжечка) и на выпуклость теменных костей у современных людей по сравнению с неандертальцами.
У современных людей глобулярность возникает во время пренатального развития, когда быстро растущий мозг определяет форму костной оболочки. Поэтому появилось предположение, что эндокраниальная глобулярность отражает эволюционные изменения в раннем развитии мозга. Тем не менее такие отпечатки, как мы уже знаем, могут информировать об изменениях только внешней структуры органа, но не внутренней нервной организации.
Несмотря на то, что современные люди формой мозга и черепа явно отличаются от неандертальцев, ученые всё же обнаружили значительные различия в степени глобулярности у современных европейцев. Исследование геномов 4500 европейцев выявило в участках хромосом 1 и 18, ассоциированных с развитием более вытянутого мозга, типичные для неандертальцев нуклеотидные паттерны. Ученые предположили, что замены нуклеотидов, доставшиеся нам от неандертальцев и располагающиеся в некодирующих зонах ДНК, могут влиять на экспрессию каких-то генов. И действительно, обнаруженные замены оказались связанными с изменением активности двух генов, UBR4 и PHLPP1, которые во многом отвечают за такие важные аспекты развития мозга, как нейрогенез и миелинизация. UBR4 кодирует фермент, участвующий в биохимическом каскаде, который регулирует нейрогенез в развивающемся неокортексе. У людей мутации UBR4 зачастую ведут к псевдогенизации, то есть утрате им своей функции. Это позволяет предположить, что даже небольшие изменения в его экспрессии могут грозить серьезными последствиями для организма.
PHLPP1 кодирует отрицательный регулятор сигнального пути PI3K/Akt, который управляет миелинизацией. Сверхпродукция Akt у трансгенных мышей приводит к гипермиелинизации по сравнению с контрольными животными дикого типа. Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR в целом способствует росту мозга и развитию миелиновой оболочки. У носителей неандертальских нуклеотидных вариантов экспрессия гена PHLPP1 несколько выше в мозжечке, что снижает уровень его миелинизации. Это согласуется с меньшей глобулярностью эндокрана у людей с такими нуклеотидными паттернами. Однако сравнительные исследования показывают, что увеличение эндокраниальной глобулярности у современных людей по сравнению с неандертальцами нельзя считать простым результатом абсолютного разрастания мозжечка. Изменение формы эндокрана связано со сложными изменениями в относительных, а не абсолютных объемах различных структур мозга.
Таким образом, становится понятно, что глобулярность — это многофакторная особенность, обусловленная совокупным влиянием разных локусов, в то время как отдельные нуклеотидные замены сказываются на эндокраниальной форме незначительно. Вполне вероятно, что будущие геномные исследования на больших выборках позволят выявить дополнительные регуляторные каскады. Однако, по словам одного из авторов работы [22], Филиппа Гунца, «вероятность существования связи между эволюционными изменениями глобулярности мозга и механизмами, влияющими на базальные ганглии и мозжечок, выглядит интригующе». Обе структуры участвуют в обучении и координации движений, а базальные ганглии влияют и на такие процессы высшей нервной деятельности, как концентрация внимания и планирование.
Генетические основы когнитивных способностей
Сегодня особый интерес у исследователей вызывает аспект эволюции мозга, связанный с развитием когнитивных навыков человека. И это не удивительно, ведь именно когнитивным способностям мы обязаны тем, что можем называть себя полноценными людьми. К компонентам так называемой когнитивно-социальной ниши человека относят способность к кооперации, эгалитаризм, культуру, язык и теорию разума [23]. Некоторые из них в той или иной степени свойственны и человекообразным обезьянам, то есть наверняка достались нам по наследству от общих предков. Как уже было сказано, объяснить развитие подобных качеств исключительно увеличением объема мозга просто невозможно: у многих животных он гораздо больше нашего, однако не обеспечивает когнитивные способности человеческого уровня. Первые различия с обезьянами заметны уже на цитологическом уровне. Например, у людей в префронтальной коре содержится больше глиальных клеток, чем у других приматов. Эти клетки играют важную роль в формировании памяти, выполняя структурную и трофическую функции. Другие существенные изменения стόит искать на молекулярно-генетическом уровне. Например, экспрессия генов, кодирующих тромбоспондины — белки, ответственные за формирование новых синапсов и вырабатываемые незрелыми астроцитами (клетками глии), — у человека гораздо выше, чем у других приматов [1].
Часто в качестве возможных генетических детерминант когнитивных способностей рассматривают локусы ДНК, нарушения в которых приводят к развитию у современных людей неврологических заболеваний вроде шизофрении и аутизма. Изучение генетики таких расстройств связано со множеством трудностей, поскольку механизмы их развития крайне сложны, и не всегда бывает понятно, имеет ли то или иное генетическое изменение эволюционное значение [8].
К тому же, как мы уже поняли, чтобы восстановить эволюционное развитие мозга на молекулярном уровне, мало просто выделить группы генов, мутации в которых вызывают те или иные заболевания. В них должны быть следы движущего отбора, то есть действительно значимые изменения, произошедшие у наших непосредственных предков и поддерживаемые отбором.
В 2012 году ученые из США исследовали эволюцию гена SRGAP2, который участвует в развитии головного мозга [24]. У людей есть четыре неидентичных копии SRGAP2 (A–D) в разных локусах хромосомы 1. Сравнивая последовательности этих генов с последовательностями SRGAP2 орангутана и шимпанзе, у которых этот ген представлен в единственном варианте, биологи подсчитали, что в человеческой эволюционной линии около 3,4 миллиона лет назад SRGAP2 претерпел дупликацию. Благодаря ей помимо SRGAP2A (общей с другими приматами версии) мы обладаем и SRGAP2B. В дальнейшем дупликация SRGAP2B привела к возникновению SRGAP2C около 2,4 миллиона лет назад и SRGAP2D около миллиона лет назад (рис. 10). Изучение нервных клеток генетически модифицированных мышей и человека выявило, что SRGAP2A способствует созреванию дендритных отростков и замедляет миграцию нейронов в развивающейся коре, тогда как специфичный для человека SRGAP2C оказывает противоположное действие, способствуя дальнейшему образованию новых отростков. Эти результаты позволяют предположить, что появление гена SRGAP2C привело к увеличению числа дендритов, а следовательно, и количества нервных связей у предков человека. Такие изменения должны были стать хорошим подспорьем для развития когнитивных функций и пластичности мозга (способности перестраивать нервные связи в ответ на новый опыт). Сегодня известно, что у людей дендритов больше и расположены они плотнее, чем у других приматов и грызунов, а это играет далеко не последнюю роль в формировании мышления и памяти.
Рисунок 10. Эволюционная история гена SRGAP2
Человек отличается от других представителей животного мира еще одним признаком —способностью к членораздельной речи. Речь — это исторически сложившаяся форма человеческого общения, основанная на использовании специальных языковых конструкций. Мы уже знаем, какие зоны коры головного мозга отвечают за эту функцию, но какие же генетические изменения способствовали ее становлению?
Особого внимания здесь заслуживает ген FOXP2, «поломки» в котором вызывают расстройства речи [25], [26]. Этот ген крайне консервативен: он кодирует транскрипционный фактор, мышиная и обезьянья «версии» которого различаются лишь одной аминокислотой, в то время как обезьянья и человеческая — аж двумя! Считается, что мутации именно этого гена позволили нашим предкам сделать уже имевшуюся у них звуковую коммуникацию более членораздельной, что оказалось выгодным селективным преимуществом. Необходимо отметить, что белок FOXP2 — важнейший регулятор активности множества генов, участвующих в развитии и работе мозга. В одном исследовании сравнили обыкновенных предшественников нервных клеток человека с трансгенными, несущими «шимпанзе-версию» FOXP2. Оказалось, что в контрольных культурах (с человеческим FOXP2) экспрессия 61 гена была выше, а 55 — ниже, причем одни гены служили прямой мишенью этого транскрипционного фактора, а другие — опосредованной. В дальнейшем ученым удалось немного распутать этот «клубок» метаболических каскадов. Выяснилось, что FOXP2 регулирует экспрессию гена PPP2R2B, мутации которого приводят к расстройству речи, и гена AMT, ответственного за синтез аминометилтрансферазы. Этот фермент участвует в разрушении глицина — аминокислоты, выполняющей функцию нейромедиатора в головном мозге [27]; ее разрушение крайне важно для нормального функционирования нервных клеток. FOXP2 тоже подвергался движущему отбору в человеческой эволюционной ветви. Среди опосредованных эффектов FOXP2 числится и контроль работы мышц, участвующих в формировании речи. Интересно, что неандертальцы обладали современным человеческим вариантом FOXP2, и этот факт считают веским доказательством их владения речью.
С расстройствами речи нередко сочетаются языковые нарушения вроде дислексии (в узком смысле это сильные затруднения с освоением навыка чтения). Ее могут вызывать мутации разных генов, в числе которых DYX1C1, DCDC2, ROBO1, KIAA0319 [28]. Последний отвечает за правильную миграцию нервных клеток в процессе формирования коры головного мозга, а также за их адгезию. В гене KIAA0319 идентифицировали несколько сайтов, демонстрирующих признаки движущего отбора, два из которых специфичны для человека и один для гориллы (поскольку обезьяны не умеют читать, этот факт вызывает определенные вопросы). Характерные для Homo sapiens изменения KIAA0319 находят и у неандертальцев с денисовцами, что позволяет предположить распространение соответствующих изменений фенотипа еще у древних гоминид.
А что если отвлечься от ДНК и взглянуть на проблему с другой стороны?
Чтобы понять, как происходила эволюция на молекулярном уровне, совершенно недостаточно исследовать одну лишь ДНК, поскольку в метаболизме клеток принимают участие не только белки, но и другие молекулы.
Липиды — один из важнейших метаболитов в организме человека и основной компонент нервной системы. Регулируя физико-химические свойства мембран, они играют ключевую роль в передаче нервных импульсов и выполняют множество других функций, без которых мозг не мог бы нормально работать [29]. Поэтому стоило бы ожидать, что изменение липидного состава так или иначе сказалось на эволюции головного мозга человека. В 2015 году ученые из Китая и России (сколтеховская группа Филиппа Хайтовича) с помощью масс-спектрометрии исследовала липидόмы (совокупности липидов) разных зон коры больших полушарий и мозжечка, почечной корковой зоны и бедренной мышцы человека, шимпанзе, макаки и мыши [30], [31]. Исследование преследовало цель выявить особенности состава липидов, характерные исключительно для людей. В результате выяснилось, что, несмотря на существенные индивидуальные различия в выборке, каждая область человеческого мозга демонстрирует разный липидный состав, и он в любом случае заметно отличается от такового почки и мышцы.
Что касается других животных, то у них липидомы нервной и прочих тканей тоже различались, однако у людей эта разница была самой выраженной. На втором месте по этому показателю расположились шимпанзе, а на последнем — мыши. Сильное различие липидных профилей нервной и других тканей предполагает, что эти молекулы играют важную роль в работе мозга и вообще, вероятно, во многом определяют уникальные структурные и динамические свойства разных тканей.
Ученые также обнаружили, что липидный состав тканей достаточно консервативен в пределах вида и различается тем сильнее, чем больше эволюционное расстояние между видами. Другие особенности эволюции липидомов подтверждают эту идею. Степень отличия липидома мозга от липидомов двух других тканей положительно коррелирует с анатомической и функциональной сложностью мозга у анализируемых видов млекопитающих.
Кроме того, в эволюционной линии человека по сравнению с шимпанзе наблюдали трехкратное ускорение темпа изменения липидома в неокортикальных областях мозга (но не в мозжечке). Это специфичное для человека ускорение характерно исключительно для липидов, входящих в состав нервной ткани. Быстрая эволюция липидного профиля мозга позволяет предположить, что эти молекулы способствовали утолщению неокортекса и появлению новых, в том числе уникальных для человека, когнитивных функций. Хотя перечисленные выше свойства липидома не читаются на уровне транскриптома (мРНК), всё же прослеживается корреляция между изменениями концентраций липидов и изменениями синтеза ферментов их метаболизма.
Несмотря на то, что сегодня исследование липидов всё еще представляет собой методологическую и аналитическую проблему, полученные результаты демонстрируют, что понимание функций мозга, его специфики и дисфункций у человека не может быть полным без знания липидной организации нервной ткани.
От древних останков и молекул к вопросам эволюционной психологии
После прочтения этой статьи у многих может создаться обманчивое впечатление, что реорганизация тканей мозга и обретение новых когнитивных возможностей произошли внезапно в результате счастливых мутаций. Конечно, нуклеотидные замены, дупликации и делеции — это всё относительно хорошо, но они были бы совершенно бесполезны, если бы нужные из них не закреплялись в популяции естественным или половым отбором, потому что давали своим носителям преимущество перед сородичами. Другими словами, все умственные способности, которыми мы обладаем, можно назвать адаптациями наших предков к изменяющимся условиям среды.
Эволюционная психология (междисциплинарная наука, изучающая психологию человека через призму эволюционного подхода) рассматривает человеческое познание как продукт постепенной генно-культурной и техно-социальной коэволюции [32]. Сегодня мы знаем, что многие когнитивные процессы не уникальны для человека. Создавать примитивные орудия и решать простые логические задачи способны не только шимпанзе или макаки, но и вороны и попугаи, что открывает совершенно иные горизонты для изучения происхождения нашего мышления. Современные исследования выявляют как глубокие сходства, так и разительные различия между человеческим и нечеловеческим разумом, и теперь уже ясно, что эволюция наших когнитивных способностей началась в более «животном» контексте и была гораздо более постепенной, чем предполагалось ранее.