железо с кофакторами что это

Потребности в железе

Взрослым мужчинам и женщинам требуется только 8 мг /день. Женщины детородного возраста нуждаются в дозе 18 мг/сут, во время беременности потребность возрастает до 27 мг/сут.

Железо бывает двух видов: гемовое и негемовое. Гемовое железо содержится только в мясе, птице, рыбе и моллюсках. Негемовое железо содержится в растительных источниках, которые включают сушеную чечевицу, фасоль и горох; изделия из цельнозерновой муки; листовые зеленые овощи; сухофрукты; орехи и семена. Организм усваивает гемовое железо лучше чем негемовое, поэтому у вегетарианцев и тех, кто отказывается от мясной и животной пищи потребность в железе выше и составляет 32 мг/сут.

Необходимо включать богатые железом продукты в каждый прием пищи. Употребляя в пищу продукты с высоким содержанием витамина С, такие, как апельсины, клубника, помидоры, брокколи, цветная капуста, киви и цитрусовые соки — можно увеличить потребление железа. Такой же эффект дает использование посуды из чугуна или нержавеющей стали, железо может проникать из них в приготовленную пищу. Кофе и черный чай тормозят всасывание железа, поэтому лучше отложить их прием хотя бы на час от основного приема пищи.

Если организм не получает достаточного количества микроэлемента может развиться дефицит железа, который в легкой форме проявляется истощением запасов железа, в тяжелой форме — железодефицитной анемией.

Признаки железодефицитной анемии:

Лабораторные показатели обмена железа:

Трансферрин — это транспортный белок, который осуществляет перенос железа. Трансферрин транспортирует железо, всосавшееся в клетках кишечника, и железо разрушенных эритроцитов для повторного использования. В норме трансферрин насыщается железом только на 33%. При истощении запасов железа, синтез трансферрина активируется, а при увеличении — падает.

Ферритин — основная форма депонирования железа. Клетки печени, костного мозга, тонкого кишечника синтезируют ферритин, который связывает и хранит железо в нетоксичной для организма форме. В первую очередь при возрастающей потребности в железе, железо расходуется из тканей. На начальной стадии дефицита железа (прелатентной) необходимо оценивать уровень ферритина.

ОЖСС — общая железосвязывающая способность сыворотки. Это исследование позволяет определить степень так называемого Fe-голодания сыворотки крови. Второй показатель, после ферритина, который позволяет заподозрить дефицит железа.

Уровень гемоглобина оценивают совместно с уровнем железа сыворотки. Совместная интерпретация обоих результатов помогает провести дифференциальную диагностику анемий.

Все вышеперечисленные анализы необходимо сдавать натощак или спустя 6–8 часов после последнего приема пищи. Накануне сдачи крови желательно избегать чрезмерных физических и эмоциональных нагрузок, прием алкоголя.

Источник

Эффективность и безопасность препаратов трехвалентного железа в лечении железодефицитной анемии

Рассмотрено применение препаратов железа на основе гидроксид-полимальтозного комплекса в лечении железодефицитной анемии. Показано, то они сопоставимы по эффективности с солевыми препаратами железа, но при их использовании значительно реже возникают нежел

Application of iron preparations based on hydroxide-polimaltosis for complex treatment of iron-deficiency anemia is examined. It is stated that in terms of efficiency they can be compared with the salt preparations of iron, but with their use undesirable phenomena appears considerably more rarely.

В настоящее время фармацевтическая промышленность выпускает довольно большое количество препаратов железа для лечения железодефицитной анемии (ЖДА) и продолжается разработка новых препаратов. Возникла необходимость классифицировать препараты железа (рис. 1) и описать их свойства для того, чтобы облегчить выбор. В зависимости от способа введения в организм препараты железа делятся на пероральные и парентеральные (внутривенные, внутримышечные). Пероральные препараты могут содержать различные соли железа (молекулы небольшого размера) или гидроокись железа с полимальтозным комплексом (молекулы большого размера, более 50 кД). Пероральные препараты железа могут быть простыми, т. е. содержащими только соединение железа, или комбинированными с добавлением других веществ (аскорбиновой кислоты, фолиевой кислоты, витамина В₁₂, микроэлементов и других веществ). Комплексы железа для внутривенного введения могут содержать декстран (высокомолекулярный или низкомолекулярный), сахарозу или карбоксимальтозу.

Многие годы «золотым стандартом» среди пероральных препаратов железа являлся сульфат железа. Последний представляет собой солевой препарат железа, который недорог в производстве и, соответственно, имеет невысокую стоимость. Кроме того, оказалось, что сульфат железа обладает высокой всасываемостью в организме, которая выше, чем у глюконата, хлорида или фумарата железа. По этой причине в настоящее время выпускается большое количество препаратов железа, содержащих сульфат железа (Актиферрин, Гемофер пролонгатум, Сорбифер Дурулес, Тардиферон, Ферроплекс, Ферроградумет, Ферро-Фольгамма и др.) [1].

При использовании солевых препаратов железа возможно локальное раздражение слизистой оболочки желудка в месте растворения препарата и слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, где преимущественно происходит всасывание препарата. Процесс всасывания является пассивным, быстрым и дозозависимым. В связи с низкой молекулярной массой солевые препараты железа могут всасываться в большом количестве, приводя к опасным для организма концентрациям, что может вызвать интоксикацию и отравление. Диссоциация солей двухвалентного железа происходит в желудочно-кишечном тракте и сопровождается выделением свободных ионов железа. Следующим процессом метаболизма солевых препаратов железа является окисление, которое осуществляется также в желудочно-кишечном тракте и заключается в переходе двухвалентного железа в трехвалентное. Последнее поступает в кровь и в плазме связывается с транспортным белком — трансферрином и в виде этого комплекса (металлопротеина) направляется в костный мозг и органы депо железа (печень, селезенка). Возврат железа из этих органов осуществляется через лимфатическую систему. Нарушение процесса окисления приводит к высвобождению электронов, образованию свободных радикалов, активации перекисного окисления липидов, повреждению клеток паренхиматозных органов.

В процессе лечения ЖДА солевыми препаратами железа могут возникнуть следующие проблемы:

С целью преодоления указанных выше отрицательных свойств солевых препаратов железа и прежде всего улучшения переносимости был создан препарат железа на основе гидроксид полимальтозного комплекса (ГПК), который по своему строению молекулы напоминает молекулу ферритина [4] (рис. 2). Особенностями препаратов железа на основе ГПК являются: наличие в центральной части комплекса ядра из 260 атомов гидроокиси трехвалентного железа, содержание железа в котором составляет 27%, ядро окружено полимальтозой, молекулярная масса комплекса составляет 50 кД [5].

Препараты железа на основе ГПК обладают следующими свойствами и преимуществами перед солевыми препаратами железа [5]:

На сегодняшний день в арсенале врача имеются современные препараты трехвалентного железа на основе различных полисахаридных комплексов [1]: пероральные препараты железа на основе ГПК (Мальтофер, Мальтофер Фол, Феррум Лек); препараты железа на основе ГПК (Феррум Лек — раствор для внутримышечного введения); препараты железа на основе гидроксид сахарозного комплекса (Венофер — раствор для внутривенного введения); препараты железа на основе карбоксимальтозата (Феринжект) и другие.

Международной тенденцией является смена солевых препаратов железа на препараты железа на основе ГПК [6].

ЖДА — самое «благодарное» гематологическое заболевание и должна вылечиваться сразу и навсегда, что и наблюдается в большинстве случаев. Причинами неуспешного лечения ЖДА препаратами железа являются:

Лечение латентного дефицита железа (ЛДЖ), который рассматривается как предстадия ЖДА и характеризуется снижением запасов железа в депо при нормальной концентрация гемоглобина, проводится пероральными препаратами железа в 50-процентной дозировке в течение 2 мес [9]. Основная задача лечения ЛДЖ — пополнить запасы железа в депо и не дать этому состоянию перейти в ЖДА.

Лечение ЖДА осуществляется в 100-процентной расчетной дозировке [9, 10] солевыми препаратами, как рекомендуют эксперты Всемирной Организации Здравоохранения (таблица) и национальные пособия для врачей. Препараты железа на основе ГПК назначают из расчета 5 мг/кг элементарного железа в сутки в 1–2 приема. Лечение должно быть длительным, 3–6 месяцев, так как излечением от ЖДА следует считать восполнение запасов железа в депо (может контролироваться по нормализации сывороточного ферритина) и преодоление тканевой сидеропении, но не нормализацию концентрации гемоглобина.

Особенностью лечения указанных двух форм дефицита железа (ЛДЖ и ЖДА) является длительное применение пероральных препаратов железа, при котором часто возникают указанные выше нежелательные явления [11].

Показано, что препараты железа на основе ГПК обладают сходной с сульфатом железа биодоступностью [12], обладают стабильной структурой молекулы, имеют контролируемую абсорбцию железа из комплекса [13]. Метаанализ сравнительных исследований [14] подтвердил одинаковую эффективность препаратов железа на основе ГПК и сульфата железа в лечении ЖДА.

В литературе имеется большое количество работ, в которых сравнивается эффективность и переносимость различных солевых препаратов железа и препаратов железа на основе ГПК. Однако лишь недавно были опубликованы результаты рандомизированных исследований, которые являются наиболее доказательными в медицине. Например, в работе B. Yasa и соавт. [15] проведено сравнение эффективности лечения ЖДА и переносимости препаратов железа. Больные были рандомизированы на 2 группы: 1-я группа (52 пациента) получала лечение препаратом железа на основе ГПК в дозе 5 мг/кг в сутки в 1 прием, 2-я группа (51 больной) — сульфат железа в дозе 5 мг/кг в сутки в 2 приема. Эффективность лечения оценивали по приросту концентрации гемоглобина в двух точках — к концу 1-го и к концу 4-го месяцев лечения. Прирост концентрации гемоглобина у пациентов, которые получали препарат железа на основе ГПК, к концу 1-го и 4-го месяца в среднем составил 12 ± 9 и 23 ± 13 г/л соответственно (в обоих случаях р = 0,001 по сравнению с исходной концентрацией гемоглобина), а у пациентов, которые получали сульфат железа, — 18 ± 17 и 30 ± 23 г/л соответственно (в обоих случаях р = 0,001 по сравнению с исходной концентрацией гемоглобина). Статистически значимых различий между группами не получено. Переносимость препаратов оценивали с помощью регистрации нежелательных явлений (боли в животе, тошнота, запоры или сочетание этих симптомов). Нежелательные явления были зарегистрированы у 26,8% пациентов, которые получали препарат железа на основе ГПК, и у 50,8% пациентов, которые получали сульфат железа (р = 0,012).

Таким образом, препараты железа на основе ГПК сопоставимы по эффективности с солевыми препаратами железа, но при их использовании значительно реже возникают нежелательные явления, что обосновывает все возрастающий интерес врачей к препаратам этой группы.

Литература

* ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева МЗ РФ,
** ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

Источник

Роль эссенциальных микроэлементов в жизнедеятельности человека

Минеральный состав внутриклеточной жидкости строго поддерживается на определенном уровне.

Элементы вместе с водой являются строительным материалами, кофакторами и катализаторами биохимических реакций, стабилизаторами белков и ферментов, обеспечивая постоянство осмотического давления, кислотно-щелочного баланса, процессов всасывания, секреции, кроветворения, костеобразования, свертывания крови. Благодаря присутствию элементов осуществляется процесс мышечного сокращения, нервной проводимости и внутриклеточного дыхания. Химические элементы в организме находятся в виде различных соединений и солей, их влияние на организма обусловлено дозой элемента. Для каждого элемента существует свой физиологический рабочий диапазон концентраций, обеспечивающий нормальное протекание физиологических реакций в организме.

Нарушенная экология, возросший темп жизни с неизбежным нарастанием стрессовых ситуаций, методы обработки продуктов питания, «убивающие» биологически активные вещества ведут к нарушению металло-лигандного гомеостаза и сдвигу равновесия в сторону увеличения или уменьшения концентрации элемента. Накопление элементов или их дефицит способствует активации альтернативных путей метаболизма, который в ряде случаев приводят к патологическим состояниям.

Химические элементы классифицируются в зависимости от их роли в организме. 98% тела человека состоит из органических элементов: H, C, N, O. Вместе с неорганическими элементами Na, Mg, K, Ca, P, S, Cl они составляют основу клеток и тканей, выполняя структурообразующую функцию. К эссенциальным или жизненно необходимым микроэлементам относятся Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Mo, Se, I, при их отсутствии нарушаются базовые реакции деления и размножение клеток. К условно-эссенциальным микроэлементам относятся Li, V, Cr, B, F, Si, As, их роль до конца не определена. Существуют также «токсические металлы», которые в минимальных концентрациях способны оказывать стимулирующее воздействие на организм, но в высоких концентрациях проявляют токсические эффекты.

Микроэлементы составляют лишь 0,02% организма, но способны изменять протекание важнейших биологических реакций. Анализ волос или мочи позволяет выявить избыточное накопление микроэлементов или их дефицит. Содержание микроэлементов в волосах отражает микроэлементный статус организма в целом, поэтому пробы волос являются интегральным показателем минерального обмена. Волосы помогают диагностировать хронические заболевания, когда они себя еще ничем не проявляют.

Железо (Fe)

Железо является жизненно необходимым элементом для организма. Железо входит в состав гемсодержащих белков (гемоглобин и миоглобин) и участвует в переносе кислорода. Железо также входит в состав цитохромов (сложные белки, относящиеся к классу хромопротеидов), участвующих в процессах тканевого дыхания.

Общее содержание железа в организме человека составляет 3-5 г. Из этого количества 57% находится в гемоглобине крови, 23% — в тканях и тканевых ферментах (ферритин и гемосидерин), а остальные 20% — депонированы в печени, селезенке, костном мозге, мышцах и представляют собой «физиологический резерв» железа. Железо существует в двух формах: окисленной (Fe3+) и воcстановленной (Fe2+). Восстановленная форма лучше усваивается организмом. Только 10 % поступившего железо всасывается в кишечнике.

Недостаток железа приводит к тяжелым расстройствам, наиболее важным из которых является железодефицитная анемия. Железодефицитная анемия может привести к сердечной недостаточности.

Избыточное накопление железа приводит к отложению металла в органах (печень, поджелудочная железа, суставы, сердце). Явления отравления железом выражаются рвотой, диареей, падением артериального давления, параличом ЦНС и воспалением почек. При лечении железом могут развиться запоры, так как железо связывает сероводород, что ослабляет моторику кишечника. Избыток железа в организме может привести к дефициту меди, цинка, хрома и кальция, а также к избытку кобальта.

Йод необходим на всех этапах жизнедеятельности. Период младенчества и раннего детства являются критическими в отношении дефицита йода. Йод входит в состав гормонов щитовидной железы тироксина (T₄) и трийодтиронина (T₃). Йод необходим для роста и дифференцировки клеток всех тканей организма человека, внутриклеточного дыхания, регуляции трансмембранного транспорта натрия и гормонов.

Общее количество йода в организме составляет 25 мг, из них 15 мг аккумулирует щитовидная железа. Значительное количество йода содержится в печени, почках, коже, волосах, ногтях, яичниках и предстательной железе.

При недостаточном поступлении йода у взрослых увеличиваются размеры щитовидной железы, замедляется основной обмен, наблюдается падение артериального давления. У детей недостаток йода сопровождается резкими изменениями всей структуры тела: ребенок отстает в умственном и физическом развитии.

Избыток йода в организме наблюдается при гипертиреозе. Развивается Базедова болезнь, сопровождающаяся экзофтальмом, тахикардией, раздражительностью, мышечной слабостью, потливостью, исхуданием, склонностью к диарее. Повышение основного обмена ведет к гипертермии, дистрофическим изменениям кожи и ее придатков, раннему поседению, депигментации кожи на ограниченных участках (витилиго), атрофии мышц.

Марганец (Mn)

Важен для репродуктивных функций и нормальной работы центральной нервной системы. Марганец участвует в синтезе нейромедиаторов, улучшает мышечные рефлексы, обеспечивает развитие соединительной и костной ткани, увеличивает утилизацию жиров, усиливает эффекты инсулина.

3–5 % поступившего марганца всасывается. Наиболее богаты марганцем трубчатые кости и печень, поджелудочная железа. Марганец содержится в клетках, богатых митохондриями.

При недостатке марганца нарушаются процессы окостенения во всем скелете, трубчатые кости утолщаются и укорачиваются, суставы деформируются. Нарушается репродуктивная функция яичников и яичек.

Избыток марганца усиливает дефицит магния и меди.

Медь принимает участие в поддержание эластичности связок, сухожилий, кожи и стенок легочных альвеол, стенок капилляров, а также прочности костей. Медь входит в состав защитных оболочек нервных волокон, участвует в процессах пигментации, так как входит в состав меланина. Медь влияет на углеводный обмен, посредством усиления процессов окисления глюкозы и торможения распада гликогена мышц и печени. Медь обладает противовоспалительными действиями, помогает при борьбе с бактериальными агентами. Медь является кофактором ферментов антиоксидантной защиты и помогает нейтрализовать действие свободных радикалов.

Общее содержание меди в организме человека составляет примерно 100–150 мг. Лучше всего организм усваивает двухвалентную медь. В тонком кишечнике всасывается до 95% меди, поступившей с пищей. Основное «депо» меди в организме — печень, поскольку синтезирует белок-переносчик меди церулоплазмин.

При недостатке меди в организме наблюдаются: задержка роста, анемия, дерматозы, депигментация волос, частичное облысение, потеря аппетита, сильное исхудание, понижение уровня гемоглобина, атрофия сердечной мышцы. Избыток меди приводит к дефициту цинка и мoлибдена, а также марганца.

Молибден (Мо)

Способствует метаболизму углеводов и жиров, является важной частью фермента, отвечающего за утилизацию железа, в связи с чем помогает предупредить анемию. Принимает участие в обмене мочевой кислоты, включении фтора в состав эмали зубов, гемопоэзе.

Биодоступность молибдена составляет 50%. Молибден не депонируется в организме, а распределяется между клетками крови.

Селен (Sе)

Элемент антиоксидантной защиты, хорошо сочетается с витамином Е. Селен помогает поддерживать должную эластичность тканей. Селен усиливает иммунитет, поэтому активно используется в онкологической практике, в лечении гепатитов, панкреатитов, кардиомиопатий. Селен защищает организм от тяжёлых металлов.

Всасывается в тонком кишечнике, депонируется в почках, печени, костном мозге.

При дефиците селена в организме усиленно накапливаются мышьяк и кадмий, которые, в свою очередь, еще больше усугубляют его дефицит.

Избыток селена приводит к гепато- и холецистопатиям, изменениям работы нервно-мышечного аппарата (боли в конечностях, судороги, чувство онемения). Избыток может привести к дефициту кальция.

Цинк (Zn)

Цинк входит в состав более 300 ферментов, чем объясняет его влияние на углеводный, жировой и белковый обмен веществ, на окислительно-восстановительные процессы, регуляцию активности генов. Цинк связан с правильным функционированием репродуктивной, неврологической, иммунной систем, ЖКТ и кожи. Присутствие микроэлемента важно для нормального сперматогенеза, органогенеза, работы нейромедиаторов и панкреатических ферментов, правильного развития тимуса, эпителизации ран в процессе заживления и ощущения вкуса.

В организме содержится около 1,5–3 г цинка. Цинк всасывается в тонком кишечнике. Медь является антагонистом цинка, и конкурирует с цинком за всасывание в кишечнике. 99% цинка находится внутриклеточно, 1% — в плазме. Цинк присутствует во всех органах и тканях, но в большей степени цинк депонируют предстательная железа, семенники, мышцы, кожа, волосы.

Физиологическая потребность в цинке составляет: 12 мг/сут для взрослых, 3–2 мг/сут для детей.

При дефиците цинка наблюдается задержка роста, перевозбуждение нервной системы и быстрое утомление. Поражение кожи происходит с утолщением эпидермиса, отеком кожи, слизистых оболочек рта и пищевода, ослаблением и выпадением волос. Недостаточное поступление цинка приводит к бесплодию. Дефицит цинка может приводить к усиленному накоплению железа, меди, кадмия, свинца.

При цинковом отравлении наступает фиброзное перерождение поджелудочной железы. Избыток цинка задерживает рост и нарушает минерализацию костей.

Кобальт (Co)

Входит в состав витамина В₁₂, участвует в обмене гормонов щитовидной железы, подавляет обмен йода, регулирует гемопоэз, усиливает всасываемость железа.

В организме 1,5 г кобальта. Биодоступность кобальта 20%. В организм кобальт депонируется в печени, костной ткани и мышцах.

Физиологическая потребность в кобальте составляет: 10 мкг/сут для взрослых.

Кобальт содержится в печени, молоке, овощах.

Дефицит кобальта связан с В₁₂-дефицитной анемией, вегетарианством или паразитарной инвазией. Избыток кобальта наблюдается при интоксикации кобальта (вредное производство, разрушение ортопедических имплантантов).

Никель (Ni)

Никель пролонгирует эффекты инсулина, участвует в окислении аскорбиновой кислоты, ускоряет образование дисульфидных групп.

Никель всасывается в кишечнике, биодоступность от 1 до 10 %. Запасы никеля находятся в поджелудочной железе, легких, сердце.

Физиологическая потребность в никеле составляет: 100–200 мкг/сут для взрослых.

Богаты никелем чай, гречиха, морковь и салат.

Дефицит никеля не описан. Избыток никеля наблюдается при его токсическом поступлении, злокачественных новообразованиях легких, ожогах, инсультах и инфарктах. Избыток может проявлять потерей пигментацией кожи.

Источник

Анализ молекулярных механизмов воздействия железа (ii), меди, марганца в патогенезе железодефицитной анемии

1 Российский Сотрудничающий Центр Института Микроэлементов ЮНЕСКО, Москва, 2 ГОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия МЗРФ, 3 ГОУ ВПО Санкт-Петербургская государственная педиатрическая академия МЗРФ

Железодефицитная анемия (ЖДА), несмотря на свое название, не является результатом только дефицита железа. Любой микроэлемент, в том числе и железо, оказывает свои биологические функции в контексте многих других микроэлементов. Существует целый спектр микронутриентов, необходимых для полноценного усвоения железа организмом и проявления биологических эффектов железа. В настоящем исследовании проведен анализ патофизиологии ЖДА с точки зрения потребности в различных микронутриентах. Детализируется синергизм между железом, марганцем и медью на уровне молекулярных маршрутов и обсуждаются фармакологические особенности различных форм железа. Результаты дают обоснование для эффективного патогенетического лечения ЖДА и профилактики дефицита железа во время беременности.

Ключевые слова: патофизиология железодефицитной анемии, медь, марганец, молекулярные механизмы
Key words: pathophysiology iron deficiency anemia, copper, manganese, molecular mechanisms

Введение

Дефициты железа и йода наиболее широко распространены. Принято считать, что эти дефициты являются монодефицитами, т. е. обусловлены недостатком в основном только одного микроэлемента. Однако, в организме гомеостаз того или иного микроэлемента не существует в отрыве от гомеостаза многих других макро- и микроэлементов [1]. Например, невозможно добиться устойчивых результатов лечения йод-дефицита назначением только препаратов йода; селен, медь и железо необходимы для наиболее эффективной и безопасной терапии [2].

Детальные молекулярные механизмы биологического действия микроэлементов остаются вне внимания большинства исследователей [3]. В частности это касается этиологии и терапии железодефицитной анемии (ЖДА) и анемии беременных (АБ).

Упрощенный взгляд на этиологию и терапию ЖДА пренебрегает фактом, что на гомеостаз железа влияют более 200 белков и соответствующих генов, кодирующих эти белки [4]. При наличии у пациента определенных вариантов генов (генетических полиморфизмов или редких мутаций), гомеостаз железа значительно затрудняется. Поэтому у таких пациентов может быть повышенный риск возникновения ЖДА даже при нормальном потреблении железа.

Эти 200 и более белков гомеостаза железа не могут функционировать без соответствующих кофакторов (таких, как производные витаминов группы В, ионов меди, марганца, цинка и др.). Поэтому дефицит этих кофакторов, подобно генетическим факторам, также может способствовать функциональному дефициту железа.

Фармакокинетика и фармакодинамика усвоения железа изменяется в зависимости от дополнительных факторов. Например, совместный прием препаратов железа и цинка в растворе ухудшает усвоение и железа, и цинка [4]. Присутствие в пище фитатов, воспаление, дефицит меди и избыток кальция снижают усвоение железа [2].

ЖДА является комплексным патофизиологическим процессом и приводит к недостаточному поступлению кислорода к тканям. Железо необходимо для синтеза гема, входящего в состав гемоглобина — белка-переносчика кислорода. Помимо железа, в биохимических каскадах синтеза гема участвуют многие кофакторы (производные витаминов В6, РР и В5). Гемоглобин активен в составе эритроцитов, так что на анемию влияют интенсивность клеточных процессов гемопоэза и гемолиза. Медь и марганец — интегральные составляющие активных центров ферментов так называемой дыхательной цепи, т. е. ферментов, непосредственно вовлеченных в усвоение молекулярного кислорода. Медь и марганец также являются кофакторами ключевых белков гомеостаза железа, и гомеостаз железа сильно «обкрадывается» при дефиците этих микроэлементов. Иначе говоря, железо — безусловно важный, но не единственный фактор, определяющий возникновение и течение желе-зодефицитной анемии.

Еще в прошлом века стало известно, что для максимально эффективной терапии ЖДА необходимы не только железо, но и медь, марганец и аминокислоты. Много лет проводились фармакологические исследования по подбору наиболее эффектных пропорций Fe:Cu:Mn, например, в работе 1935—1936 гг. было проанализировано роль соотношения Fe:Cu при восстановлении гемоглобина при «пищевой анемии» [6]. Однако фундаментальные молекулярные механизмы, через которые осуществляется воздействие этих микроэлементов на патогенез ЖДА, не были исследованы.

Микронутриенты, поддерживающие функции железа на молекулярном уровне

Используемый в данной работе метод анализа функциональных взаимосвязей [7] основан на постоянно обновляющейся аннотации генома и позволяет проводить систематические анализы взаимодействий различных биологических лигандов (будь-то нутриенты, микронутриенты, лекарства, ксенобиотики и др.) друг с другом и с белками протеома человека. Разработанное нами программное обеспечение позволило проанализировать аннотацию генома и все имеющиеся электронные библиотеки белков. Метод позволил установить спектр микронутриентов, непосредственно необходимых для поддержания биологических эффектов железа и сформулировать соответствующие молекулярные механизмы, с указанием конкретных белков и генов (табл. 1).

Таблица 1. Микронутриенты необходимые для поддержания биологических функций железа

Витамины и их производные

В дальнейшем обсуждаются взаимосвязи микроэлементов с метаболизмом железа. Особое внимание уделяется взаимодействиям марганца и меди, так как это имеет особое значение для фармакотерапии анемических состояний.

Марганец — эссенциальный микроэлемент и кофактор более 200 белков. В клетках значительная часть запасов марганца сосредоточена в митохондриях, поэтому марганцем наиболее богаты печень, почки, плацента, поджелудочная железа, кишечник. Пищевыми источниками марганца являются чай, стручковые, орехи, клюква, черника. Марганец всасывается в кишечнике, всасыванию препятствуют соединения кальция, избыток железа, фосфаты, оксалаты. При дефиците железа, наоборот, биоусвояемость марганца повышается [2].

Адекватный уровень потребления марганца: 2 мг/сут. При недостаточном потреблении марганца и нарушениях гомеостаза этого элемента возникает дефицит марганца (рубрикация Е61.3 по МКБ-10).

Анализ функциональных взаимосвязей между функциями железа и марганца показал, что марганец влияет на функцию 22 белков, вовлеченных в гомеостаз железа. Эти белки можно сгруппировать в 5 биохимических функциональных групп. Каждый из этих белков связывает либо ион железа, либо гем, либо молекулярный кислород. Большинство белков вовлечены в ответ организма на состоянии гипоксии. Информация о белках и соответствующих генах суммирована в табл. 2.

Таблица 2. Функциональные группы Mn-зависимых белков, влияющих на биологические функции железа

Серин-треонин фосфатазы (S/T-фосфатазы, гены PPP1CA, PPP2CA, PPP2CB, PPP4C, PPP5C, PPP6C и т. д.) ферменты, гидролизующие фосфорилированные формы остатков серина и треонина белков. Так как фосфорилирование и дефосфорилирование аминокислотных остатков повсеместно используется в клетке как способ передачи сигнала, фосфатазы модулируют передачу самых различных сигналов, имеющих принципиальное значение для выживания клетки. Например, активность S/T-фосфатазы 1 необходима для деления клетки, метаболизма гликогена, мышечного сокращения и синтеза белка. Так как и марганец, и железо необходимы для активности S/T-фосфатаз, то дефицит этих элементов будет приводить к замедлению роста клеток, в т. ч. эритроцитов. Модель пространственной структуры S/T-фосфатаз показана на рис. 1 (см. обл. стр. 3).

Рис. 1. Пространственная структура S/T-фосфатаз (S/T-фосфатазы 1). Показаны атом марганца (фиолетовая сфера), атом железа (темнокрасная сфера) и молекула ингибитора (решетчатая модель) в активном центре фермента (модель на основе PDB 3E7A, 3E7B)

Гуанилат-циклазы (гены GUCY1A2, GUCY1A3, GUCY1B2, GUCY1B3) модулируют передачу сигнала от окиси азота (NO). NO, наименьшая из сигнальных молекул, диффундирует внутрь клеток гладкой мускулатуры и активирует гуанилат циклазу. Гуанилат циклаза производит циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) из гуанозинтрифосфата (ГТФ). Молекулы цГМФ активируют протеинкиназу G (PKG), фосфорилирующую белки, которые регулируют уровни кальция, чувствительность мышечной клетки к кальцию, гиперполяризацию клетки через калиевые каналы, актин, миозин, что и приводит, в конечном счете, к вазодилатации [8]. Менее известен факт, что гуанилат цикалазы также могут выступать как сенсор кислорода, тем самым непосредственно имея отношение к анемическим состояниям [9]. Для каталитической активности гуанилатциклаз необходим гем как кофактор; ионы марганца активируют фермент [10]. Пространственная структура полной молекулы гуанилат циклаз все еще не установлена.

Рис. 2. Молекулярные механизмы NO-опосредованной вазодилатации

Ион-транспортеры типа DMT (транспортер двухвалентных металлов, гены SLC11A1, SLC11A2) важны для транспорта двухвалентных ионов металлов и прежде всего Fe и Mn. Эти ионные транспортеры вовлечены в адсорбцию железа в дуоденальных энтероцитах и также в транспорт железа внутрь клеток-предшественников эритроцитов. DMT-транспортеры влияют на накопление железа и марганца в печени и других органах. Дефекты в генах транспортеров приводят к гипохромной анемии (код по OMIM 206100), характеризующейся сниженным содержанием гемоглобина в эритроцитах и малым размером последних. Модель пространственной структуры транспортеров показана на рис. 3 (см. обл. стр. 3).

Рис. 3. Пространственная структура молекулы DMT-транспортеров (модель на основе PDB 2a65). Ион железа (темно красная сфера) в канале транспортера

Малат дегидрогеназа (ген MЕ3) — один из ферментов, вовлеченных в аэробное клеточное дыхание. Этот фермент расположен в матриксе митохондрии и связывает две ветви метаболизма сахаров: гликолиз и цикл трикарбоновых кислот (т. н. «цикл Кребса»). Малат дегидрогеназа имеет НАДФ (никотинамид динуклеотид, производное витамина РР) и ионы марганца в качестве кофакторов и катализирует превращение малата в пируват — основой субстрат цикла трикарбоновых кислот. Уровни активности различных форм малат-дегидрогеназ могут уменьшаться при железодефицитной анемии [11]. Пространственная структура фермента представлена на рис. 4 (см. обл. стр. 3).

Рис. 4. Пространственная структура активного центра субъединицы малат дегидрогеназы (PDB 1PJ3). Ион марганца (фиолетовая сфера), молекула пирувата и молекула НАДФ (решетчатая модель слева от марганца)

Митохондральная пептидаза (ген MIPEP) регулирует импорт различных белков в митохондрии, в т. ч. белков гомеостаза железа таких, как феррохелатаза и др. Функцией этой пептидазы является протеолиз N-концевых октапептидов импортируемых белков, что приводит к приобретению этими белками полной биологической активности (так называемое созревание полипептидов). Этот фермент является регулятором уровней железа: инициируя созревание транспортных белков железа, стимулирует накопление железа в митохондриях. При избытке железа активность фермента падает; избыточное падение активности фермента приводит к потере митохондриями железа [12]. Активность фермента стимулируется ионами марганца, магния или кальция. Модель пространственной структуры фермента показана на рис. 5 (см. обл. стр. 3).

Рис. 5. Пространственная структура митохондриальной пептидазы MIPEP (модель на основе PDB 2O36). Вероятное расположение иона марганца (фиолетовая сфера) в активном центре фермента

Медь — эссенциальный микроэлемент, имеющий прямое отношение к процессам дыхания: один из ключевых ферментов «дыхательной цепи» переноса электронов, цитохром С оксидаза, содержит ион меди и гем в качестве кофакторов. Поэтому можно считать медь одним из основных физиологических синергистов железа. В организме человека содержится 70—100 мг меди, 30% от этого количества — в печени. Хорошими пищевыми источниками меди являются мясо и субпродукты, стручковые, зерновые, орехи, зеленые овощи. Молибден увеличивает потерю меди с мочой. Цинк в ионной форме может конкурировать с медью за всасывание. В эксперименте дефицит меди непосредственно приводил к железодефицитной анемии вследствие нарушения абсорбции железа [13].

Норма потребления меди — 0,2—1,5 мг/сут, в зависимости от возраста. При нормальном питании дефицит меди встречается редко и возникает лишь у людей с белковой недостаточностью при голодании или при энтеритах с синдромом мальабсорбции. Дефицит меди (диагнозы по МКБ-10 Е 61.0 «недостаточность меди», Е 83.0 «нарушение обмена меди») приводит к развитию анемии, демиелинизации нервных клеток и потере пигментации кожи и волос, нарушению формирования сердечно-сосудистой системы, скелета у плода.

Медь принимает участие в азотном обмене, входя в состав нитрат-редуктазного комплекса, участвует в процессах, которые обеспечивают ткани кислородом. Медь входит в состав десятков ферментов, задействованных в окислительно-восстановительных реакциях, поддержке состояния соединительной ткани, синтезе нейротрансмиттеров, активации пептидных гормонов, каскаде свертывания крови, всасывании железа и др. К наиболее известным медьзависимым ферментам относятся Cu/Zn-супероксид дисмутаза (антиоксидантный эффект), цитохром С оксидаза (перенос электронов в дыхательной цепи митохондрий), лизил оксидаза (модификация коллагена, соединительная ткань), дофамин-β-гидроксилаза (синтез катехоламинов), тирозиназа (синтез меланина, пигментация и защитные свойства кожи) и др.

Анализ генома человека указал на существование 9 медьзависимых белков, которые относятся к четырем функциональным группам: цитохром С оксидаза, супероксид дисмутазы, металлоредуктазы STEAP и гефестин (табл. 3).

Таблица 3. Функциональные группы медь-зависимых белков, влияющих на биологические функции железа

Металлоредуктазы типа STEAP (гены STEAP1, STEAP2, STEAP3, STEAP4), впервые обнаруженные как трансмембранные эпителиальные антигены простаты (отсюда и сокращение STEAP), являются эндосомальными ферриредуктазами, которые необходимы для эффективной абсорбции железа посредством трансферрина. Эти металлоредуктазы восстанавливают железо Fe3+ в биологически полезное двухвалентное Fe2+ и регулируют поглощение железа и меди клетками-предшественниками эритроцитов. Металлоредуктазы также восстанавливают двухвалентную медь Cu2+ в одновалентную Cu1+, являющуюся сильным восстановителем [14]. Недостаток активности металлоредуктазы STEATP4 связан с резистентностью к инсулину [15] и артритом через регулировку провоспалительных цитокинов [16]. Кофакторами ферментов являются ФАД и НАД производные витаминов В2 и РР соответственно. Модель пространственной структуры металлоредуктаз показана на рис. 6 (см. обл. стр. 3).

Рис. 6. Пространственная структура металлоредуктаз STEATP (модель на основе PDB 1jay). Кофактор (НАД) и предположи тельное расположение иона меди (сфера)

Цитохром С оксидаза (гены MTCO1, MTCO2) компонент дыхательной цепи, катализирующей восстановление молекулярного кислорода до воды. В ходе этого процесса перенос электронов и протонов способствует синтезу АТФ в митохондриях. Электроны переносятся через гем и атом меди, являющиеся кофакторами цитохром С оксидазы. Падение активности цитохром С оксидазы (вследствие генетических дефектов или глубокого дефицита железа и меди) приводит к наследственной нейропатии Лебера (номер 535000 по OMIM), идиопатической сидеробластической анемии (OMIM 516030) [17] и миоглобинурии (OMIM 550500). Пространственная структура фермента показана на рис. 7 (см. обл. стр. 3).

Рис. 7. Модель пространственной структуры цитохром с оксидазы (на основе PDB 1v54). Атомы меди (розоватые сферы) и гем (решетчатая модель) в активном центре фермента.

Cu,Zn-супероксид дисмутазы (гены SOD1, SOD2) ферменты антиоксидантной защиты организма. Деградируя пероксидный и надпероксидный анионы, супероксид дисмутазы, наряду с каталазой, обеспечивают защиту организма от высокореактивных форм кислорода. Удаляя свободные радикалы, супероксид дисмутазы способствует нормализации процессов воспаления. Наоборот, дефицит активности дисмутаз вследствие генетических дефектов или дефицит цинка и меди приводит к амиотрофическому латеральному склерозу нейродегенеративному заболеванию моторных нейронов (MIM 105400). Помимо влияния на процессы воспаления, активность супероксид дисмутаз также влияет на гемолиз, анемию и клеточный гомеостаз железа [18]. Пространственная структура супероксид дисмутаз показана на рис. 8 (см. обл. стр. 3).

Рис. 8. Пространственная структура димера (комплекса двух субъединиц) Cu,Zn-супероксид дисмутазы 1. Ион цинка (серо-синяя сфера) и ион меди (сфера розового цвета) в активном центре фермента (PDB 2VR8)

Рис. 9. Модель пространственной структуры гефестина (на основе PDB 1kcw). Возможные расположения ионов меди в структуре фермента (розовые сферы)

Фармакотерапия ЖДА

Патогенетической основой терапией железо-дефицитной анемии являются препараты железа. Однако, как показывают приведенные выше результаты анализа, биологические функции железа могут тормозиться в отсутствии целого ряда микронутриентов (особенно Zn, Mn, Cu, Mo, Cr, I, витаминов С, В2, В6, Вс, В12), причем следует отметить особую роль меди и марганца.

Можно предположить синергизм, т. е. повышение эффективности при совместном применении железа и указанных микронутриентов. В то же время такие витамины, как В2, В6, С, необходимые для поддержания функций железа, присутствуют в большинстве витаминно-минеральных комплексов (ВМК), причем в достаточных количествах.

Несмотря на синергизм между микроэлементами на уровне физиологических систем и конкретных белков, существует также определенный фармакокинетический антагонизм между железом, цинком, медью, молибденом и марганцем. Марганец всасывается в кишечнике, всасыванию препятствуют соединения кальция, избыток железа, фосфаты и оксалаты. При дефиците железа, наоборот, биоусвояемость марганца повышается. Железо, медь, магний ухудшают всасывание цинка. Молибден увеличивает потерю меди с мочой, а цинк может конкурировать с медью за всасывание. Из этих фармакокинетических антагонизмов ясно, что наиболее приемлем совместный прием железа, меди и марганца (фармакокинетический антагонизм минимален), а цинк и молибден следует принимать отдельно от железа, меди и марганца.

При выборе препарата железа следует помнить о различии между трех- и двухвалентным железом: в растворе двухвалентное железо — восстановитель, трехвалентное железо — окислитель [19]. Двухвалентное железо (Fe2+) может отдать один электрон и превратится в трехвалентное (Fe3+). При нормальных условиях, +3 — высшая степень окисления железа в растворе, так что в организме трехвалентное железо никогда не может быть восстановителем. В то же время трехвалентное железо является акцептором протонов (т. е. окислителем) и восстанавливается до двухвалентного: Fe3++ е– = Fe2+ [20]. Это процесс можно проиллюстрировать с использованием схем распределения электронов по энергетическим уровням (рис. 10).

Рис. 10. Окисление двухвалентного железа в трехвалентное

К сожалению, многие авторы [21] предоставляют достаточно подробный анализ железодефицитной анемии, включая этиологию и диагностику заболевания, и заявляют, что двухвалентное железо восстанавливается в трехвалентное. Цитируем дословно: «при своем восстановлении в трехвалентное железо в слизистой оболочке ЖКТ двухвалентные соли железа образуют свободные радикалы». Не верно и заявление авторов о том, что гидроксиды и оксиды есть наилучшие фармакологические формы железа.

Следует помнить, что при своем восстановлении в двухвалентное железо в слизистой оболочке ЖКТ трехвалентные соли железа образуют свободные радикалы, что может привести к развитию оксидативного стресса и, в частности, вызвать побочные реакции со стороны органов пищеварения (диспепсические явления, металлический привкус во рту, потемнение зубов и десен, тошнота, рвота, чувство переполнения желудка, запор, диарея). Исследования клеток в культуре показали, что уровни антиоксидантных ферментов супероксид дисмутаз и глутатиона были гораздо выше в клетках, обработанных двухвалентным, а не трехвалентным железом [22]. Кроме того, двухвалентное железо всасывалось более эффективно, чем трехвалентное (р Следует помнить о наиболее приемлемых фармацевтических формах железа и других микроэлементов. В большинстве биологически активных добавок и в минерализованных продуктах питания используется сульфат железа, который отличается низкой биоусвояемостью и способствует повреждениям сосудов и других тканей. Более того, сульфат железа вызывает желудочно-кишечные расстройства и врожденные аномалии у плода. Поэтому ВОЗ рекомендует беременным препараты на основе фумарата железа либо других безопасных органических солей железа [24]. Добавки с органическим железом глюконатом железа, фумаратом железа, цитратом железа не нейтрализуют витамин Е. Они представлены в различных дозировках, обычно до 320 мг. Эти формы не вызывают запора и легко переносятся при повышенной чувствительности. В настоящее время прослеживаются отчетливая тенденция удаления железа из витаминно-минеральных комплексов (особенно для пожилых пациентов) и применение специальных препаратов железа.

Препараты железа перорального применения более предпочтительны по сравнению с медикаментами парентерального введения. Терапевтический эффект от препаратов железа, назначаемых физиологически, т. е. реr os, наступает несколько позже, чем при назначении внутривенно или внутримышечно, но побочные эффекты при назначении внутрь возникают существенно реже.

Дозировка препарата имеет большое значение для эффективности и безопасности терапии. В рекомендациях ВОЗ указано, что профилактическое применение препаратов железа (60 мг/сут) необходимо всем беременным. Его необходимо начинать как можно раньше (не позднее третьего месяца) и продолжать до конца беременности. Если у женщины уже имеется анемия, то препараты железа целесообразно применять в лечебной дозе (120 мг). Однако, увеличение суточной дозы свыше 200 мг (в пересчете на элементарное железо) значительно повышает частоту и выраженность побочных реакций.

Клинические исследования сочетанных препаратов железа

Факты, касающиеся биологического синергизма между железом и определенными микронутри-ентами, представлены выше. Исследования, в которых проводилась терапия органическими препаратами двухвалентного железа и сочетанная терапия железом и другими микронутриентами (например, медью и марганцем [25], В12 и микроэлементами [26] и др.), показали высокую эффективность и безопасность органических солей и успех сочетанной терапии.

Исследование эффективности и переносимости питьевой формы глюконата железа (II) у 40 беременных, страдающих железодефицитной анемией (гемоглобин Препарат «Тотема» — сочетанная форма глюконата железа с глюконатом меди и глюконатом марганца. Применение препарата при предоперационной подготовке у 86 женщин с железодефицитной анемией (гемоглобин 88—100 г/л, уровень сывороточного железа — 8—12 мкмоль/л, цветовой показатель — 0,8—0,9), страдающих миомой матки, показало эффективность терапии при полном отсутствии побочных эффектов. Даже при сверхкоротком курсе (5 до 10 дней) уровень гемоглобина повышался на 12—15 г/л, уровень сывороточного железа — на 4—8 мкмоль/л. Короткие курсы приемы сделали показатели крови достаточными для производства оперативного лечения и, тем самым, устранения причины анемии [28].

Исследование эффективности и возможных побочных эффектов препарата «Тотема», назначаемого с целью коррекции железодефицитных состояний, у 20 беременных показало достоверное повышение уровня гемоглобина (р Заключение

Результаты проведенного в настоящей работе анализа физиологических синергизмов железа показывают, что по крайней мере 10 других микронутриентов необходимы для более эффективного проявления биологических эффектов железа: марганец, медь, молибден, хром, йод и витамины С, В2, В6. Результаты анализа позволяют предположить, что совместное назначение органических солей двухвалентного железа в сочетании с солями марганца и меди будет обладать минимумом фармакологического антагонизма и максимумом адсорбции в организме. В отличие от прооксидантного трехвалентного железа (и в особенности неорганических форм, таких, как сульфат железа), препараты органического двухвалентного железа (глюконат, фумарат и др.) не характеризуются какими-то ни было побочными эффектами. Результаты также позволяют рекомендовать дополнение курса фармакотерапии ЖДА стандартными витаминно-минеральными комплексами, так как последние содержат витамины С, В2, В6, необходимых для поддержания биологических функций железа. Следует также отметить, что анемия может быть вызвана множеством других причин (например, дефицитом фолатов), так что назначение препаратов железа должно проводиться только при подтверждении клинической симптоматики ЖДА лабораторными данными (уровни гемоглобина, ферритина, трансферрина, железа).

Источник

• ← железо при беременности 1 триместр что пить
• железо с чем усваивается а с чем нет →