Карбоксиметилкрахмал натрия в таблетках для чего

Карбоксиметил­целлюлоза (Е466)

Карбоксиметилцеллюлоза, или натрийкарбоксиметилцеллюлоза – это пищевая добавка, которая имеет свойства загущать, эмульгировать, формировать, сохранять свежесть продуктов, и может использоваться вместо пищевых добавок, таких как желатин, агар и альгинат натрия. Впервые карбоксиметилцеллюлоза получена в 1918 году, коммерчески выпускается с 1920. В современных условиях синтезируется путем химических реакций из не пищевого природного сырья.

Физические свойства

В сухом виде карбоксиметилцеллюлоза представляет собой белый или слегка желтоватый, янтарный или сероватый порошок, без запаха и без вкуса. Карбоксиметилцеллюлоза легко растворяется в воде, но нерастворима в большинстве органических растворителей, таких как этанол, метанол или ацетон. Ее можно растворить в смесях, если содержание органического растворителя составляет менее 40%.

Карбоксиметилцеллюлоза гигроскопична, то есть имеет свойство удерживать влагу, также обладает превосходной водосвязывающей способностью. Количество поглощенной воды зависит от вязкости и типа замещения в реакции, а также от температуры. Чем ниже степень замещения и выше вязкость, тем выше водопоглощающая способность вещества. Гигроскопические свойства частично отвечают за успех КМЦ в качестве пищевой и лекарственной добавки.

Синтезирование карбоксиметилцеллюлозы

Карбоксимтилцеллюлоза синтезируется щелочно-катализируемой реакцией целлюлозы с хлоруксусной кислотой. Во время этой реакции полярные (органические кислоты) карбоксильные группы делают целлюлозу растворимой и химически реакционной. Функциональные свойства КМЦ зависят от степени замещения целлюлозной структуры (количества гидроксильных групп, участвующих в реакции замещения), а также длины структуры целлюлозной цепи и степени кластеризации карбоксиметильных заместителей.

Применение в качестве пищевой добавки

Карбоксиметилцеллюлоза содержится в:

Карбоксиметилцеллюлозы натриевую соль часто добавляют в продукты питания в качестве стабилизатора, как общепризнанный безопасный ингредиент. Используется для изготовления мороженого, благодаря способности удерживать смесь в определенной форме. Она также добавляется в качестве наполнителя, эмульгатора, укрепляющего и гелеобразующего агента, увлажнителя и загустителя.

Использование в качестве загустителя

Карбоксиметилцеллюлозу добавляют к некоторым продуктам в качестве загустителя и диспергатора. В качестве загустителя она облегчает равномерное диспергирование ингредиентов по всей смеси. Это помогает удерживать твердые вещества, взвешенные в жидкостях, и действует как эмульгатор, удерживая при этом лосьоны и кремы в нужной консистенции.

Она также является составной частью многих непродовольственных товаров, таких как слабительные средства, таблетки для похудения, краски на водной основе, моющие средства и различные бумажные изделия.

Добавление натрийкарбоксиметилцеллюлозы в жидкость изменяет её вязкость. Это свойство достигается тем, что карбоксиметилцеллюлозные молекулы связываются друг с другом, вода сжимает и разрывает облигации. Вязкость, или стойкость к разливанию жидкости зависит от количества добавленной карбоксиметилцеллюлозы натриевой соли. Карбоксиметилцеллюлозу можно использовать для изготовления густых, медленно выливающихся гелей, глазных каплей с эффектом искусственной слезы, также в нефтедобывающей промышленности в качестве ингредиента бурового раствора, где он действует как модификатор вязкости и удерживающий воду агент.

Безопасность карбоксиметилцеллюлозы

Карбоксиметилцеллюлоза обычно считается довольно безопасной пищевой добавкой. Известно о аллергической реакции данную пищевую добавку, которая наблюдалась у одной женщины в форме анафилактического шока, но это исключение. Она не имеет никакой питательной ценности или пользы для организма, поскольку не всасывается в пищеварительной системе, является балластным веществом, но может быть очень полезной пищевой добавкой для всех видов продуктов.

Добавление карбоксиметилцеллюлозы натриевой соли в пищу может снизить стоимость производства продуктов питания, улучшить вкус пищевого продукта и увеличить его срок годности, так что это идеальная добавка в пищевой промышленности, которая может широко использоваться в производстве различных видов твердых и жидких напитков, консерв, конфет, тортов, лапши быстрого приготовления, полуфабрикатов, соевого молока и фруктового сока. Поэтому нет повода избегать карбоксиметилцеллюлозу, или ограничивать ее потребление.

Источник

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Торговое наименование препарата

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: топирамат 25 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный, тальк, магния стеарат;

плёночная оболочка: гипромеллоза, макрогол, титана диоксид.

действующее вещество: топирамат 50 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный, тальк, магния стеарат;

плёночная оболочка: гипромеллоза, макрогол, титана диоксид, краситель железа оксид желтый.

действующее вещество: топирамат 100 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный, тальк, магния стеарат;

плёночная оболочка: гипромеллоза, макрогол, титана диоксид, краситель железа оксид желтый.

действующее вещество: топирамат 200 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный, тальк, магния стеарат;

плёночная оболочка: гипромеллоза, макрогол, титана диоксид, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид красный.

Описание

Круглые, двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской, разделяющей выдавленные цифры 10 и 31 на одной стороне, и выдавленной цифрой 25 на другой стороне. Вид на поперечном разрезе: ядро таблетки и наружное кольцо оболочки белого или почти белого цвета.

Круглые, двояковыпуклые таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской, разделяющей выдавленные цифры 10 и 32 на одной стороне, и риской и выдавленной цифрой 50 на другой стороне. Вид на поперечном разрезе: ядро таблетки белого или почти белого цвета, наружное кольцо оболочки желтого цвета.

Таблетки по 100 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской, разделяющей выдавленные цифры 10 и 33 на одной стороне, и риской и выдавленной цифрой 100 на другой стороне. Вид на поперечном разрезе: ядро таблетки белого или почти белого цвета, наружное кольцо оболочки светло-желтого цвета.

Таблетки по 200 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки розового цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской, разделяющей выдавленные цифры 10 и 34 на одной стороне, и риской и выдавленной цифрой 200 на другой стороне. Вид на поперечном разрезе: ядро таблетки белого или почти белого цвета, наружное кольцо оболочки розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакодинамика:

Топирамат принадлежит к классу сульфаматзамещённых моносахаридов.

Точный механизм посредством которого топирамат оказывает противосудорожное и противомигренозное действия не известен. По результатам электрофизиологических и биохимических исследований на культуре нейронов выявлены три свойства которые могут вносить вклад в противосудорожную активность топирамата.

Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия возникающих на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении ГАМКА-рецепторов и повышает способность ГАМК увеличивать ток ионов хлора в нейроны таким образом топирамат потенцирует активность этого тормозного нейромедиатора.

Указанный эффект не блокируется флумазенилом антагонистом бензодиазепиновых рецепторов. Топирамат не увеличивает продолжительность нахождения каналов в открытом состоянии что отличает его от барбитуратов которые модулируют активность ГАМКА-рецепторов.

Поскольку противосудорожное действие топирамата значительно отличается от такового бензодиазепинов он способен модулировать действия подтипов ГАМКА-рецепторов не чувствительных к бензодиазепинам. Топирамат препятствует активации каинатом подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов глутамата не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов глутамата. Эти эффекты топирамата зависят от его концентрации в плазме в диапазоне 1-200 мкмоль/л с минимальной активностью в пределах 1-10 мкмоль/л.

В хорошо контролируемых исследованиях комбинации топирамата с другими противосудорожными средствами корреляция между его концентрацией и клинической эффективностью не выявлена.

Сведения о привыкании к топирамату отсутствуют.

Фармакокинетика:

По сравнению с другими противосудорожными средствами топирамату присущи длинный период полувыведения линейная кинетика преимущественный почечный клиренс низкая связь с белками плазмы и отсутствие клинически значимых активных метаболитов. Топирамату не свойственно мощное индуцирующее влияние на микросомальные ферменты печени его допускается принимать независимо от приема пищи мониторинг концентрации топирамата не требуется. По результатам клинических исследований взаимосвязь между плазменной концентрацией топирамата и его эффективностью или нежелательными реакциями не установлена.

Топирамат быстро и хорошо всасывается. После приема внутрь 100 мг топирамата средняя максимальная концентрация в плазме (С_mах) у здоровых добровольцев составляет 15 мг/мл и достигается в течение 2-3 ч (Т_mах). После приема 100 мг Немеченого топирамата 81% радиоактивности обнаруживается в моче.

Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность топирамата.

Около 13-17% топирамата связывается с белками плазмы. Места связывания топирамата на эритроцитах насыщаются при его концентрации в плазме более 4 мг/мл. Объем распределения обратно пропорционален дозе. После однократного приема в дозе 100-1200 мг средний объем распределения составляет 055-08 л/кг.

Величина объема распределения зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений наблюдаемых у мужчин что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин; указанное обстоятельство не имеет клинического значения.

Неизмененный топирамат и его метаболиты выводятся почками (не менее 81% от принятой дозы). В течение 4 дней с мочой выводится около 66% неизмененного 14 С-топирамата. После приема 50 и 100 мг топирамата два раза в сутки средний почечный клиренс составляет 18 и 17 мл/мин соответственно. Топирамат подвергается канальцевой реабсорбции что подтверждается результатами исследования на крысах при одновременном введении пробенецида: отмечалось значительное увеличение почечного клиренса топирамата. После приема внутрь общий плазменный клиренс топирамата у человека составляет примерно 20-30 мл/мин.

Топирамат обладает низкой межиндивидуальной вариабельностью плазменных концентраций т.е. имеет предсказуемую фармакокинетику.

При однократном приеме здоровыми добровольцами в дозах 100-400 мг фармакокинетика топирамата линейна плазменный клиренс остается постоянным а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе. Время достижения равновесной концентрации у пациентов с нормальной функцией почек составляет 4-8 дней. Средняя С_mах после многократного приема внутрь 100 мг у здоровых добровольцев составляет 676. Средний плазменный период полувыведения после многократного приема 50 и 100 мг топирамата дважды в день составляет 21 ч.

При одновременном применении топирамата в дозах 100-400 мг два раза в день с фенитоином или карбамазепином концентрация первого в плазме увеличивалась пропорционально дозе.

У пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) У пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени плазменный клиренс топирамата снижается в среднем на 26%. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью следует применять топирамат с осторожностью.

У пожилых пациентов без заболеваний почек плазменный клиренс топирамата не меняется.

Фармакокинетика топирамата у детей до 12 лет

Фармакокинетика топирамата у детей так же как у взрослых принимающих его в составе комбинированной терапии линейна при этом клиренс топирамата не зависит от дозы а равновесные концентрации в плазме возрастают пропорционально с увеличением дозы. Однако у детей клиренс топирамата повышен а период полувыведения более короткий. В связи с этим при одной и той же дозе в расчете на 1 кг массы тела концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже чем у взрослых.

У детей как и у взрослых противосудорожные средства индуцирующие микросомальные ферменты печени вызывают снижение равновесных плазменных концентраций.

Показания:

Эпилепсия

В качестве средства монотерапии: у взрослых и детей старше 3-х лет с эпилепсией (в том числе у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией).

В составе комплексной терапии: у взрослых и детей старше 3-х лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Мигрень

Профилактика приступов мигрени у взрослых. Применение топирамата для лечения острых приступов мигрени не изучено.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

— Детский возраст до 3-х лет (для данной лекарственной формы).

— Применение топирамата для профилактики приступов мигрени в период беременности а также у женщин с сохраненным детородным потенциалом не использующих надежные методы контрацепции.

— Дефицит сахаразы/изомальтазы непереносимость фруктозы глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

Почечная/печеночная недостаточность нефроуролитиаз (в т.ч. в прошлом и в семейном анамнезе) гиперкальциурия.

Беременность и лактация:

Топирамат проявлял тератогенные свойства у мышей крыс и кроликов. У крыс топирамат проникал через плацентарный барьер.

Специальных контролируемых исследований в которых топирамат применялся бы для лечения беременных женщин не проводилось. Топирамат может причинить вред плоду при применении у беременных женщин. Данные учета беременностей свидетельствуют что у младенцев подвергавшихся воздействию топирамата внутриутробно в течение первого триместра беременности имеется повышенный риск развития врожденных пороков развития (например черепно-лицевые дефекты такие как расщелина губы или неба гипоспадия и аномалии развития различных систем организма). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом так и при его применении в рамках политерапии.

Данные одного из реестров беременности показали что при монотерапии топираматом частота возникновения значительных врожденных пороков развития увеличивается примерно в три раза по сравнению с группой сравнения не принимавшей противоэпилептические препараты.

Кроме того показано что риск развития тератогенных эффектов ассоциированных с приемом противоэпилептических препаратов выше в случае применения комбинированной терапии чем в случае применения монотерапии. Риск наблюдался при приеме всех доз и сообщалось что эффекты зависят от дозы. У женщин получавших топирамат у которых был ребенок с врожденным пороком развития по-видимому существует повышенный риск развития мальформации при последующих беременностях при приеме топирамата. Существует повышенный риск преждевременных родов и преждевременного родоразрешения связанных с использованием противоэпилептических препаратов включая топирамат.

По сравнению с группой пациентов не принимающих противоэпилептические препараты данные учета беременностей при монотерапии топираматом свидетельствуют об увеличении вероятности рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г). Один из регистров беременностей показал увеличение относительного числа младенцев недоразвитых для своего гестационного возраста (НГВ: определяется как масса тела при рождении ниже 10-го процентиля с корректировкой по гестационному возрасту и стратификацией по полу) среди младенцев подвергавшихся воздействию топирамата внутриутробно. НГВ наблюдается при применении любых доз с дозозависимым эффектом. Распространенность НГВ больше среди женщин получавших более высокие дозы топирамата во время беременности. Кроме того распространенность НГВ среди женщин которые продолжали применение топирамата в поздних сроках беременности больше по сравнению с женщинами которые прекратили его прием до третьего триместра. Долгосрочные последствия НГВ не определены. Причина уменьшения массы тела при рождении и НГВ не установлена.

Во время терапии топираматом женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции.

Применение топирамата при беременности у женщин с неконтролируемой эпилепсией оправдана лишь в том случае когда потенциальная польза от применения препарата для матери превышает возможный риск для плода.

Применение топирамат для профилактики приступов мигрени противопоказано в период беременности а также у женщин с охраненным детородным потенциалом не использующих надежные методы контрацепции.

При лечении и консультации женщин обладающих детородным потенциалом лечащий врач должен взвесить соотношение пользы и риска лечения и рассмотреть альтернативные возможности лечения.

Если топирамат применяется во время беременности или если пациентка забеременела в период приема этого препарата ее следует предупредить о потенциальном риске для плода.

Ограниченное число наблюдений за пациентами позволяет предположить что топирамат экскретируется с грудным молоком у женщин. Сообщалось о диарее и сонливости у грудных детей чьи матери получают лечение топираматом. Поэтому врач должен принять решение об отказе от грудного вскармливания или о прекращении приема препарата с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и важности приема лекарственного средства для матери.

При исследовании у животных не было обнаружено влияния топирамата на фертильность. Эффект топирамата в отношении фертильности у людей не установлен.

Способ применения и дозы:

Общие рекомендации

Лечение рекомендуется начинать с приема низких доз препарата Торэпимат® с последующим постепенным титрованием до эффективной дозы.

Лекарственный препарат Торэпимат® принимают внутрь независимо от приема пищи.

Парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки а также припадки на фоне синдрома Леннокса-Гасто

Применение в комбинации с другими противосудорожными препаратами у взрослых пациентов

Рекомендуется начать лечение с низкой дозы с последующим постепенным подбором эффективной дозы. Подбор дозы начинают с 25-50 мг на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать с интервалом в 1-2 недели на 25-50 мг (суточную дозу делят на два приема).

При подборе дозы и темпах ее увеличения следует руководствоваться клинической реакцией пациента. У некоторых пациентов противосудорожный эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки. Для достижения оптимального эффекта лечения препаратом Торэпимат® не обязательно контролировать его концентрацию в плазме.

Данные рекомендации по дозе применимы ко всем взрослым пациентам включая пожилых людей при отсутствии у них заболевания почек (см. «Особые указания»).

Комбинированная противосудорожная терапия у детей старше 3-х лет

Рекомендуемая суммарная суточная доза препарата Торэпимат® в качестве средства дополнительной терапии составляет от 5 до 9 мг/кг в 2 приема.

Подбор дозы необходимо начать с 25 мг (или менее основываясь на начальной дозе 1-3 мг/кг/сут) на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать с интервалом в 1-2 недели на 1-3 мг/кг/сут (суточную дозу делят на 2 приема).

При подборе дозы следует руководствоваться клиническим эффектом.

Суточная доза до 30 мг/кг/ обычно хорошо переносится.

Эпилепсия (в том числе впервые диагностированная)

Монотерапия: общие положения

При отмене сопутствующих противосудорожных препаратов с целью монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту судорог. В тех случаях когда нет необходимости резко отменять сопутствующие противосудорожные препараты по соображениям безопасности рекомендуется снижать их дозы постепенно уменьшая дозу сопутствующих противоэпилептических препаратов на одну треть каждые 2 недели.

При отмене препаратов являющихся индукторами микросомальных ферментов печени концентрации топирамата в крови возрастают. В таких ситуациях при наличии клинических показаний может потребоваться снижение дозы препарата Торэпимат®.

Лечение следует начинать с дозы 25 мг препарата Торэпимат® перед сном в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25 или 50 мг (суточную дозу делят на два приема). Если пациент не переносит такой режим повышения дозы можно увеличить интервалы между повышениями дозы или повышать дозу более плавно.

При подборе дозы следует руководствоваться клиническим эффектом. Начальная доза при монотерапии топираматом у взрослых составляет 100 мг/сут а максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг в 2 приема. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии переносят монотерапию топираматом в дозах до 1000 мг в сутки.

Данные рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым включая пожилых пациентов без сопутствующей почечной недостаточности.

Детям в возрасте старше 3-х лет в первую неделю лечения следует давать топирамат в дозе 05-1 мг/кг массы тела перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 05-1 мг/кг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). Если ребенок не переносит такой режим повышения дозы то можно увеличить интервалы между повышениями дозы или повышать дозу более плавно.

Величина дозы следует и скорости ее повышения определяется клиническим результатом. Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей в возрасте старше 3-х лет составляет 100 мг/сут составляет 100-400 мг/кг/сут.

Детям с недавно диагностированными парциальными припадками можно назначать до 500 мг/сут.

Мигрень

Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг принимаемая в 2 приема. Лечение следует начинать с дозы 25 мг перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают с интервалом в 1 неделю на 25 мг в сутки. Если пациент не переносит такой режим повышения дозы то можно увеличить интервалы между повышениями дозы либо повышать дозу более плавно.

При подборе дозы следует руководствоваться клиническим эффектом. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные суточные дозы топирамата но не более 200 мг в сутки.

Особые группы пациентов

Пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью может понадобиться снижение дозы.

Рекомендуется применение половины рекомендуемой начальной и поддерживающей дозы.

Поскольку топирамат удаляется из плазмы при гемодиализе в дни проведения гемодиализа следует назначать дополнительную дозу препарата Торэпимат® равную примерно половине суточной дозы. Дополнительная доза должна быть разделена на две дозы принимаемые в начале и после завершения процедуры гемодиализа. Дополнительная доза может варьировать в зависимости от характеристик оборудования используемого при проведении гемодиализа.

Пациентам с печеночной недостаточностью топирамат следует применять с осторожностью.

Побочные эффекты:

Частота развития нежелательных реакций классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто: ≥ 1/10; часто: ≥ 1/100 и **

** = повышение концентрации в плазме у единичных пациентов

↓ = снижение концентрации в плазме

НИ = не исследовалась

Прочие лекарственные взаимодействия

Дигоксин. В исследовании с применением однократной дозы AUC дигоксина в плазме при одновременном приеме топирамата уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этой находки неизвестна. При назначении или отмене топирамата пациентам принимающим дигоксин необходимо уделить особое внимание мониторингу плазменной концентрации последнего.

Средства угнетающие ЦНС. В клинических исследованиях последствия одновременного приема топирамата с алкоголем или другими средствами угнетающими ЦНС не изучались. Одновременное применение топирамата с алкоголем или другими средствами угнетающими ЦНС не рекомендуется.

Зверобой продырявленный. При одновременном применении зверобоя продырявленного и топирамата может отмечаться снижение плазменной концентрации и эффективности последнего. Клинические исследования направленные на изучение такого взаимодействия не проводились.

Пероральные контрацептивы. В исследовании фармакокинетического лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев с пероральными контрацептивами в котором применялся комбинированный препарат содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг) топирамат в дозах 50-200 мг/сут (в отсутствие других лекарственных препаратов) не оказывал статистически значимого влияния на среднюю AUC отдельных компонентов пероральных контрацептивов.

В другом исследовании при приеме топирамата в дозах 200 400 и 800 мг/сут в дополнение к вальпроевой кислоте у пациентов с эпилепсией отмечалось статистически значимое снижение содержания этинилэстрадиола (на 18 21 и 30% соответственно).

В обоих исследованиях топирамат (в дозе 50-200 мг/сут у здоровых добровольцев и 200-800 мг/сут у пациентов с эпилепсией) не влиял на экспозицию норэтистерона. Несмотря на дозозависимое снижение экспозиции этинилэстрадиола в дозах 200-800 мг/сут (у пациентов с эпилепсией) топирамат в дозах 50-200 мг/сут (у здоровых пациентов) не оказывал клинически значимое влияние на его экспозицию. Клиническая значимость описанных изменений не известна.

У пациентов принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом следует принимать во внимание риск снижения контрацептивной защиты и усиления «прорывных» кровотечений. Пациентам принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии «прорывных» кровотечений.

Литий. При одновременном применении топирамата в дозе 200 мг/сут и лития у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC последнего на 18%. У пациентов с биполярным расстройством применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития однако при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

Рисперидон. Исследования лекарственного взаимодействия проведенные с однократным и многократным приемом топирамата здоровыми добровольцами и пациентами с биполярным расстройством дали одинаковые результаты. При одновременном приеме топирамата в возрастающих дозах: 100 250 и 400 мг/сут AUC рисперидона принимаемого в дозах 1-6 мг в сутки снижается на 16 и 33% соответственно (при дозах топирамата 250 и 400 мг/сут). Тем не менее различия в общей AUC между лечением одним рисперидоном и рисперидоном в сочетании с топираматом были статистически незначимы. Фармакокинетика общей антипсихотической фракции (рисперидона и 9- гидроксирисперидона) изменялась незначительно фармакокинетика 9- гидроксирисперидона не изменялась. Существенных изменений системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не происходило. При добавлении топирамата к терапии рисперидоном (1-6 мг/сут) нежелательные реакция регистрировались чаще чем при лечении топираматом (250-400 мг/сут): 90 и 54% соответственно. Наиболее частыми нежелательными реакциями при добавлении топирамата к рисперидону являлись: сонливость (27 и 12%) парестезии (22 и 0%) и тошнота (18 и 9%).

Гидрохлоротиазид. Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и одновременном применении гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 ч) и топирамата (96 мг каждые 12 ч). Результаты исследований показали что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение Стах топирамата на 27% и его AUC на 29%. Клиническая значимость результатов этих исследований не установлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам принимающим топирамат может потребовать коррекции дозы последнего. При сопутствующей терапии топираматом равновесные фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению. По результатам лабораторных исследований установлено что снижение плазменного содержания калия при одновременном применении топирамата и гидрохлоротиазида выше чем при монотерапии последним.

Метформин. Лекарственное взаимодействие оценивалось у здоровых добровольцев получавших метформин или комбинацию метформина и топирамата. Результаты исследований показали что при одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение С_mах и AUC_0-12ч последнего на 18 и на 25% соответственно тогда как клиренс метформина при этом снижается на 20%. Топирамат не влияет на Т_mах метформина. Клиническая значимость изменения фармакокинетики метформина под влиянием топирамата не известна. При одновременном приеме с метформином общий плазменный клиренс топирамата снижается. Значимость указанного явления не известна. Клиническая значимость влияния метформина на фармакокинетику топирамата не изучена.

При добавлении или отмене топирамата пациентам получающим метформин следует тщательно контролировать их состояние в целях надлежащего контроля сахарного диабета.

Пиоглитазон. Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Было выявлено уменьшение равновесной AUC_t пиоглитазона на 15% без изменения равновесной С_mах. Эти изменения не были статистически значимыми. Для активного гидроксиметаболита пиоглитазона также было выявлено снижение равновесных С_mах и AUC_t на 13 и 16% соответственно а для активного кетометаболита снижение равновесных С_mах и AUC_tсоставило 60%. Клиническая значимость этих данных не установлена. При одновременном применении топирамата и пиоглитазона следует тщательно контролировать их состояние для надлежащего контроля сахарного диабета.

Глибенкламид. Проведено исследование фармакокинетического лекарственного взаимодействия глибенкламида (5 мг/сут) в равновесном состоянии применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг/сут) у пациентов сахарным диабетом 2 типа. При применении топирамата AUC_24ч глибенкламида снижалась на 25%. Системная экспозиция 4-транс-гидроксиглибенкламида (Ml) и 3-цис- гидроксиглибенкламида (М2) также снижалась (соответственно на 13 и 15%). Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии.

При назначении топирамата пациентам получающим глибенкламид (или назначении глибенкламида пациентам получающим топирамат) следует тщательно контролировать их состояние для надлежащего контроля сахарного диабета.

Другие формы взаимодействия

Лекарственные препараты предрасполагающие к развитию нефролитиаза

При одновременном применении топирамата с лекарственными препаратами предрасполагающими к развитию нефролитиаза может повышать риск возникновения мочекаменной болезни. При лечении топираматом следует избегать применения лекарственных препаратов предрасполагающих к развитию нефролитиаза поскольку они могут вызывать физиологические изменения способствующие образованию мочевых конкрементов.

Комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у пациентов хорошо переносящих каждый препарат в отдельности сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это нежелательное явление не обусловлено фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата (изолированно или в комбинации с другими препаратами) не установлена.

При одновременном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35 °С) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала одновременного приема вальпроевой кислоты и топирамата так и при увеличении суточной дозы последнего.

Дополнительные исследования лекарственных взаимодействий

В целях оценки потенциально возможных вариантов лекарственного взаимодействия между топираматом и другими лекарственными препаратами был проведен ряд клинических исследований. Ниже представлены изменения С_mах и AUC вследствие таких взаимодействий. Во втором столбце (концентрация добавляемого лекарственного препарата) описывается направление изменения концентрации лекарственного препарата указанного в первом столбце при одновременном его применении с топираматом. В третьем столбце (концентрация топирамата) описывается направление изменения концентрации топирамата под воздействием добавляемого лекарственного препарата.

Резюме фармакокинетических исследований лекарственного взаимодействия

Добавляемое ЛС

Концентрация добавляемого ЛС а

Концентрация топирамата a

Источник