Кардиомиопатия что это такое у детей

Кардиопатия у детей

С каждым годом врачи все чаще и чаще диагностируют у своих пациентов заболевания, поражающие сердечно-сосудистую систему. С течением времени постепенно увеличивается и количество таких патологий у подростков и детей. Основная масса отклонений от нормального развития приходится на долю кардиопатий. Данная патология подразумевает совокупность заболеваний, связанных с нарушением развития миокарда. В переводе с греческого языка понятие «кардиопатия» дословно можно перевести как «нарушение сердца». Поэтому нередко любую сердечную патологию медики относят к этому понятию. Однако, все же принято кардиопатией называть ряд детских отклонений, имеющих определенную классификацию. Каждое изменение развития миокарда имеет свои характерные особенности.

В зависимости от возраста, при котором обнаруживается данная патология, ее принято делить на приобретенную и врожденную. Врожденную кардиопатию диагностируют на первых неделях жизни ребенка. Такая патология чаще связана с врожденными пороками развития или с ревматоидными аутоиммунными заболеваниями новорожденных. Диагноз приобретенной кардиопатии врач может выставить ближе к подростковому возрасту. Это связано с тем, что в период с 9 до 12 лет ребенок активно растет. Нередко отклонения в развитии сердечно-сосудистой системы диагностируются в 15-16 лет. Это связано с изменением гормонального фона и половым созреванием. Чаще всего кардиопатия определяется при одном или нескольких следующих изменениях: аномалии развития крупных сердечных сосудов; увеличение межжелудочковой перегородки в сердце; нарушение сердечного ритма и проводимости нервного импульса; изменение электрической оси сердца; отклонения в развитии одного или обоих желудочков сердца; нарушение работы сердечных клапанов (их неполное открытие). Некоторые из вышеописанных изменений напрямую свидетельствуют о пороке развития сердца у ребенка. Иные являются общими признаками различных заболеваний. Именно по этой причине для достоверной постановки диагноза обязательно выполнение некоторых инструментальных исследований. Существует основные 4 вида кардиопатий у детей, которые классифицируются по варианту течения и причинам: Функциональная. Диспластическая. Дилатационная. Вторичная. Функциональная кардиопатия возникает в тех случаях, когда дети чрезмерно занимаются спортом и получают физические нагрузки выше возрастной нормы. Под их действием миокард пытается экстренно адаптироваться к такому режиму работы. В итоге возникают так называемые функциональные изменения в сердечной мышце. Ярким примером развития такой патологии являются регулярные занятия у спортсменов, которые проходят с нарушением режимов и регламентов. Суть заключается в том, что недостаточно квалифицированные тренеры и учителя физической подготовки заставляют детей выполнять большой объем работы, предварительно не подготовив детский организм к нему. Также подобная кардиопатия может наблюдаться у ребенка при его воспитании в неблагополучной семье. Диспластическая кардиопатия развивается как самостоятельное заболевание. Обычно патология не связана с какими-либо нарушениями других систем и органов в организме. Часть специалистов считают, что болезнь подразумевает наличие соединительной ткани в каком-либо участке сердца. Другая часть медиков такие изменения относит к функциональной кардиопатии. В детском возрасте не выставляется диспластическая кардиомиопатия в качестве самостоятельного диагноза. В некоторых странах данный термин все же используют, подразумевая под ним пролапс митрального клапана. Такая патология в своем большинстве вариантов не требует абсолютно никакого специального лечения. Понятие «диспластическая кардиопатия» используется еще и в том случае, когда в сердце обнаруживается какая-либо необъяснимая патология, причину которой понять невозможно. При таком варианте в качестве лечения обычно назначаются профилактические средства и манипуляции. Дилатационная кардиопатия – это расширение одного или нескольких отделов сердца. Такая патология развивается при действии на миокард токсинов, вирусов, бактерий. В результате при длительных воспалительных процессах снижается эластичность сердечной мышцы, вызывая расширение полости предсердия или желудочка. Доказана и наследственная теория возникновения этого заболевания, т.к. часто оно встречается у членов одной семьи из поколения в поколение. Вторичная кардиопатия развивается при наличии заболеваний, связанных не только с сердечно-сосудистой системой. Наибольшему риску, естественно, подвержены дети и подростки. Патология может появиться на фоне следующих болезней: воспалительные заболевания сердца (эндо- и миокардиты); заболевания легких (пневмонии, бронхиальная астма); нарушения обмена веществ; любые затяжные или хронические воспалительные заболевания. В последнем случае диагностировать патологию сердца достаточно просто, т.к. болеющий человек уже в момент лечения находится под постоянным контролем врача. Симптомы Основным проявлением кардиопатии у детей является болевой синдром. Ноющие или давящие ощущения чаще всего локализованы за грудиной в области сердца. Дискомфорт чаще кратковременный, хотя бывают случаи длительных болей. Другие симптомы полностью зависят от формы патологии и особенностей ребенка и его организма. При функциональной кардиопатии из-за того, что органы хуже обогащаются кислородом, могут возникнуть следующие симптомы: общее недомогание и слабость; повышенная утомляемость; одышка даже при небольших физических нагрузках. Диспластическая форма может сопровождаться нехваткой кислорода, приступами головокружения и ощущением нарушения нормального сердцебиения. При вторичной кардиопатии симптомы очень разнообразны, т.к. все проявления зависят от основного первичного заболевания.

Диагностика кардиопатий у детей
При плановых осмотрах педиатр может заподозрить наличие каких-либо изменений в сердечно-сосудистой системе. Обычно он направляет ребенка на консультацию детского кардиолога. Если врач определяет симптомы, похожие на какую-либо кардиопатию, то планируется дальнейшая диагностика для назначения правильного своевременного лечения. Иногда случается так, что патология сердца выявляется при обращении к врачам по причине другого заболевания, не связанного с сердцем. Однако в любом случае кардиолог, скорее всего, назначит следующие исследования: УЗИ сердца; электрокардиографию; эхокардиографию. Обычно этих трех исследований достаточно для определения заболевания и выбора способа лечения. Дополнительно может быть назначена рентгенография грудной клетки при помощи которой определяется расширение желудочка (при дилатационной кардиопатии). Особенности заболевания у новорожденных Новорожденные также могут страдать кардиопатиями. Заболевание часто развивается на фоне перенесенного недостатка кислорода. Притом не важно, когда возникла гипоксия, во время родов или еще во время беременности. Из-за дефицита кислорода нарушается регуляция работы сердца с изменением вегетативной нервной системы. Дисфункция миокарда возникает из-за нарушения процессов энергетического обмена. В среднем, 50-70 % перенесших гипоксию новорожденных страдают кардиопатиями. Тяжесть патологии во многом зависит от продолжительности перенесенной гипоксии. Если нехватка кислорода наблюдалась и после рождения, то с большей долей вероятности развивается патология сердца, которую нужно потом специфически лечить. Обычно подобные кардиопатии сохраняются от месяца и до трехлетнего возраста примерно у трети заболевших детей. Лечение кардиопатий Вся терапия полностью зависит от формы патологии. Функциональная кардиопатия лечится физиотерапевтически. Для этого используется специальный аппарат, который при помощи интерференционных токов действует на организм. По своему принципу данная процедура является в большей степени профилактической, чем лечебной. По механизму действия она такая же, как подобные процедуры, которые проводят в санаториях. Происходит улучшение всех обменных процессов, в том числе и кровообращения. Снижаются некоторые болевые ощущения. При других формах применяется медикаментозное лечение. Притом схема терапии подбирается строго индивидуально. Это связано с тем, что понятие «кардиопатия» очень обширное. Оно включает в себя огромное количество абсолютно разных изменений в сердце. При лечении крайне важно, чтобы пациентом соблюдался правильный образ жизни и распорядок дня. Необходимы регулярные прогулки и сбалансированное питание. Все инфекционные заболевания, включая банальную простуду, нужно своевременно лечить. Любое проявление и симптом, похожий на признак сердечной патологии нельзя игнорировать ни в коем случае. Во время диагностированное заболевание и начатое лечение всегда имеет высокий шанс на благоприятный исход. Практически любая кардиопатия в детском возрасте имеет очень высокую вероятность полного излечения.

Источник

Кардиомиопатия у детей

Кардиомиопатия у детей — это полиэтиологическое невоспалительное заболевание миокарда, которое проявляется структурными изменениями сердечной мышцы и нарушениями кровообращения. Патофизиологически различают гипертрофические, рестриктивные и дилатационные варианты болезни. Основные симптомы: одышка и синкопальные состояния, боль в сердце, отеки и другие признаки сердечной недостаточности. С диагностической целью применяются инструментальные методы (ЭКГ, ЭхоКГ, рентгенография грудной клетки), общеклинические и биохимические анализы. План терапии кардиомиопатий состоит из лечебно-охранительного режима, кардиотропных медикаментов и кардиохирургической коррекции.

МКБ-10

Общие сведения

Кардиомиопатия (КМП) как проявление некоронарогенной патологии миокарда остается одной из наиболее сложных проблем в педиатрии и детской кардиологии. Частота встречаемости первичных форм составляет от 0,65 до 1,24 случаев на 100 тыс. детей. Такая неоднозначность эпидемиологических данных вызвана трудностями прижизненной и посмертной диагностики. Среди педиатрических пациентов, погибших от синдрома внезапной сердечной смерти, типичные для кардиомиопатий изменения в сердечной мышце находят у 20-40%.

Причины

Большое значение в этиологической структуре имеют наследственные факторы, поскольку до 60% случаев гипертрофических кардиомиопатий обусловлены генетическими мутациями с аутосомно-доминантным типом наследования. В отдельную группу выделяют первичные детские кардиомиопатии, причины которых пока не установлены. Вторичные формы патологии у детей имеют полиэтиологический характер. Они развиваются под влиянием следующих факторов:

Патогенез

Кардиомиопатии являются некоронарогенными патологиями, их развитие не связано с нарушениями кровоснабжения миокарда. В формировании структурно-функциональных изменений мышечных волокон сердца играют роль нарушения иннервации тканей, расстройства образования и утилизации энергии в клетках. Снижение энергообразования сопровождается выбросом реактивных молекул, повреждением клеточных мембран и активацией свободнорадикального перекисного окисления.

Развитие первичных форм кардиомиопатии в первую очередь связывают с расстройствами на молекулярном уровне, нарушениями экспрессии генов, которые кодируют структурные белки миокарда или регулируют его сократительную функцию. Независимо от патогенетических особенностей, при прогрессировании заболевания миокард не способен к адекватному сокращению и сердечному выбросу, в результате чего у детей формируется систолическая или диастолическая дисфункция.

Патоморфологически для различных вариантов кардиомиопатий характерны специфические изменения. Гипертрофическая форма проявляется утолщением стенки левого желудочка, межжелудочковой перегородки, реже — правого желудочка с хаотическим расположением мускульных волокон. У страдающих дилатационной кардиомиопатией расширяются сердечные полости. При рестриктивной КМП поражаются эндокард и миокард, вследствие чего ограничивается подвижность стенок сердца.

Классификация

К детской кардиологии используется деление кардиомиопатий по патофизиологическому принципу на 3 формы: гипертрофическую, рестриктивную и дилатационную, которые отличаются по клиническим критериям и инструментальным данным. По времени развития бывают врожденные и приобретенные формы болезни. В 1996 г. ВОЗ была принята расширенная классификация по этиологическому принципу, в которой выделены следующие кардиомиопатии:

Симптомы кардиомиопатии у детей

Дилатационная кардиомиопатия

Заболевание характеризуется бессимптомным началом. Постепенно у ребенка нарастают признаки астенизации: повышенная утомляемость, беспричинная слабость, склонность к дурноте и обморокам при нагрузках или в жарких помещениях. Пациент может жаловаться на перебои в работе сердца, ощущение замирания или сильного сердцебиения. При дилатационном варианте кардиомиопатии дети отстают в физическом и психическом развитии, у школьников снижается успеваемость.

При усугублении гемодинамических нарушений возникают симптомы сердечной недостаточности (СН). У детей появляется одышка, синюшность кожи пальцев рук и ног, возможны отеки нижних конечностей, усиливающиеся к вечеру. При декомпенсированной форме наблюдается увеличение живота из-за гепатомегалии и асцита, влажные хрипы в легких, сильные боли в области сердца.

Гипертрофическая кардиомиопатия

При этой форме патологии выделяют 2 варианта течения: бессимптомное, когда диагноз случайно устанавливается в ходе инструментального обследования, и манифестное. Во втором случае ребенок испытывает регулярные болевые ощущения в сердце, приступы головокружения и слабости, нередко заканчивающиеся синкопальным состоянием. О нарушениях кровообращения свидетельствуют одышка, отеки на ногах, акроцианоз.

Расстройства кровоснабжения органов ЖКТ сопровождаются диспепсическими симптомами, особенно у младенцев до года, что проявляется учащением стула до 10 раз в сутки. У детей любого возраста бывают поносы, боли в животе, рвота. При длительно недиагностированной болезни возможно появление запоров, которые вызваны ишемическим колитом.

Рестриктивная кардиомиопатия

Для этой формы заболевания характерна плохая переносимость физической активности, повышенная слабость и астенизация, которые проявляются с раннего возраста. Одышка беспокоит не только при активности, но и в покое. Отличительная особенность рестриктивной кардиомиопатии — отсутствие болей в сердце и обмороков, в отличие от других форм, для которых типичны синкопе. У детей рано определяются признаки право- и левожелудочковой недостаточности.

Осложнения

При любом виде кардиомиопатии у детей возникает тяжелая сердечная недостаточность, которая неуклонно прогрессирует без лечения. Гемодинамические расстройства ассоциированы с ишемией и поражением всех внутренних органов, нарушениями интеллектуального развития. Зачастую на фоне КМП формируются аритмии — пароксизмальная тахикардия, желудочковая экстрасистолия.

Кардиомиопатии относятся к жизнеугрожающим заболеваниям. Около 40% больных на протяжении 2 лет от момента подтверждения диагноза переживают декомпенсацию состояния, что требует от врачей неотложной хирургической коррекции патологии. При ранней антенатальной диагностике прерывают до 13% беременностей, если порок несовместим с жизнью. До 65% плодов с тяжелыми врожденными КМП погибают в перинатальном периоде.

Диагностика

Детский кардиолог получает ценную информацию при пальпации (изменение площади и силы верхушечного толчка), перкуссии (расширение границ сердечной тупости), аускультации (появление патологических шумов, акцентов тонов). По физикальным данным специалист не может поставить окончательный диагноз, поэтому назначается план комплексной диагностики, включающий:

Лечение кардиомиопатии у детей

Консервативная терапия

Для стабилизации состояния ребенка с кардиомиопатией прежде всего необходимы немедикаментозные методы. В диету добавляют продукты с высоким содержанием кальция и калия, исключают жирные блюда и концентрированные бульоны. При недостаточности кровообращения IIA и выше необходимо ограничить употребление жидкости для уменьшения отеков. Грудным детям рекомендуют лечебные смеси, чтобы устранить расстройства пищеварения.

Объем двигательной активности подбирают с учетом состояния. При ухудшении клинической картины следует соблюдать постельный или полупостельный режим. После исчезновения отеков и других проявлений сердечной недостаточности двигательную активность расширяют до общего или палатного режима. Для снижения физических нагрузок грудничков могут временно переводить на кормление сцеженным молоком с ложечки или зондовое питание.

Медикаментозная терапия при кардиомиопатиях направлена на поддержание нормальной гемодинамики, ликвидацию симптомов, улучшение качества жизни ребенка. Этиотропное лечение не разработано. При вторичных формах важную роль играет диагностика и терапия основного заболевания. В протоколах лечения кардиомиопатии у детей используются:

Хирургическое лечение

Кардиохирургические операции показаны при тяжелой степени сердечной недостаточности, выраженном аритмическом и тромбоэмболическом синдроме, отсутствии эффекта от назначенной медикаментозной терапии. Для устранения СН имплантируют электрокардиостимуляторы с функцией кардиовертера-дефибриллятора. Поддержание кровообращения проводят путем установки механического желудочка. Перспективным направлением является трансплантация сердца.

Прогноз и профилактика

Кардиомиопатия — тяжелая прогрессирующая болезнь, которая имеет высокий риск летального исхода в течение 5 лет от постановки диагноза. Однако современные лечебные схемы и развитие детской кардиохирургии значительно повышают шансы ребенка на продление жизни и улучшение ее качества. Меры по специфической профилактике кардиомиопатий не разработаны.

Источник

Молекулярно-генетические аспекты диагностики гипертрофических кардиомиопатий у детей

Представлены современные данные об этиологии, генетической основе гипертрофических кардиомиопатий, показана связь между генетическими мутациями и патофизиологическими механизмами поражения сердца при данном заболевании, а также центральными клиническими с

The paper presents aetiological data and genetic bases of hypertrophic cardiomyopathies, the relation between genetic mutations and pathophysiologic mechanisms of cardiac affection in this disease, and central clinical syndromes is shown.

Гипертрофические кардиомиопатии (ГКМП) рассматриваются как гетерогенная группа заболеваний миокарда, которые сопровождаются механической дисфункцией сердца, гипертрофией миокарда или дилатацией камер и определяют высокий потенциальный риск внезапной смерти. Характерны специфические морфофункциональные изменения кардиомиоцитов и неуклонно прогрессирующее течение заболевания, которое в ряде случаев сопряжено с высокой угрозой развития тяжелых, жизнеугрожающих аритмий. Это одна из наиболее распространенных форм первичных кардиомиопатий [1, 2].

Патологический процесс может ограничиваться поражением сердца при первичных кардиомиопатиях или быть частью системного заболевания (вторичные кардиомиопатии) [3]. В случае старта заболевания в детском возрасте наиболее часто имеет место генетическая природа кардиомиопатии.

Внедрение в широкую врачебную практику современных визуализирующих методов: эхокардиографии (ЭХО-КГ), допплерографии, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОЭКТ) и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца, а также мониторирование электрокардио­графии (ЭКГ) сыграло решающую роль для раннего выявления больных, мониторинга их состояния и обоснования лечебной тактики [4, 42]. Современные подходы к лечению больных ГКМП помимо медикаментозной терапии включают хирургические методы [2]. Однако, несмотря на совершенствование диагностики и лечения, в данной группе пациентов сохраняется высокий риск внезапной смерти. «На самом деле нет никаких способов лечения гипертрофической кардиомиопатии. Вы можете лечить симптомы, такие как боли в груди или аритмию, однако это не повлияет на главную проблему», — заметил Кристин Сейдман (Christine Seidman) профессор медицины в Женском госпитале Брайтама и Центре медицинских исследователей Говарда Хьюза [5].

Морфологической основой ГКМП является массивная (более 1,5 см) гипертрофия миокарда левого и/или в редких случаях правого желудочка, чаще асимметричная — за счет утолщения межжелудочковой перегородки (МЖП), с развитием обструкции выходного тракта левого желудочка (ЛЖ) при отсутствии известных причин (артериальной гипертензии, пороков и специфических заболеваний сердца). Типичны морфологические изменения в виде аномалии архитектоники сократительных элементов миокарда (гипертрофия и дезориентация мышечных волокон), фибротические изменения мышцы сердца, уменьшение просвета мелких интрамиокардиальных сосудов вследствие их сдавления миокардиальными «мостиками» [6]. Гистологическая картина при ГКМП характеризуется увеличением размера и специфической дезорганизацией кардиомиоцитов, разрастанием межклеточных соединительнотканных структур и фиброзом различной степени выраженности [7]. Отмечаются существенные нарушения симпатической иннервации сердца, кроме того, кардиомиоциты обычно перегружены кальцием, что приводит к нарушению их способности к расслаблению [6, 5].

Возраст начала заболевания, выраженность и морфологический вариант гипертрофии стенок камеры ЛЖ, а также степень обструкции выходного тракта ЛЖ и выраженность нарушений сердечного ритма при ГКМП сильно варьируют. В результате фиброзных изменений, увеличения жесткости и толщины стенок снижается объем полости ЛЖ и нарушается ее наполнение — развивается диастолическая дисфункция, вследствие неполного смыкания створок клапана формируется митральная регургитация, прогрессирует ишемия миокарда. Как правило, сократительная способность при гипертрофии миокарда длительное время остается сохранной, однако у 5–10% пациентов заболевание прогрессирует до конечной стадии ГКМП, с усиливающимся снижением систолической функции и развитием сердечной недостаточности [1–3].

В большинстве случаев ГКМП носит семейный характер и наследуется преимущественно по аутосомно-доминантному типу [5]. Как правило, причиной заболевания у всех членов семьи является одна и та же мутация, вероятность ее передачи потомкам составляет 50% без преимущественного поражения какого-либо пола. Некоторая часть спорадических случаев ГКМП, когда в семье нет больных родственников, развиваются в результате мутаций de novo. В этих случаях мутация, однажды возникнув, передается потомкам по законам менделевского наследования, с вероятностью 50%, и заболевание приобретает семейный характер [11].

По результатам ряда исследований ГКМП, распространенность известного фенотипа заболевания в общей популяции в разных странах мира является более высокой, чем считалось ранее, и составляет 0,2% (1:500 человек) [3]. ГКМП может диагностироваться в любом возрасте — от первых дней до последней декады жизни, независимо от пола и расовой принадлежности. Однако преимущественно заболевание формируется у лиц молодого трудоспособного возраста, в наиболее продуктивном периоде жизни, что подчеркивает социальное значение проблемы ранней диагностики заболевания и своевременного лечения больных. Ежегодная смертность больных ГКМП у взрослых больных составляет 1–3%, у детей и подростков достигает 4–6% [8].

Этиология

В настоящее время известно более 50 мутаций, ассоциированных с ГКМП, обнаруженных в локусах генов, кодирующих структуру и функцию сократительных белков миокарда. Генный дефект заключается в нарушении последовательности аминокислот или в замене одной аминокислоты на другую. Впервые аномальный ген ГКМП, локализующийся на 14-й хромосоме и получивший название FHC-1 (ген семейной гипертрофической кардиомиопатии), удалось идентифицировать J. Jarcho и соавт. в 1989 г. [3]. Наиболее частыми при ГКМП являются мутации гена тяжелых цепей β-миозина, гена сердечного тропонина Т, гена α-тропомиозина и гена белка С, связывающего миозин [12] (табл. 1).

Мутация гена тяжелой цепи β-миозина (MYH7) впервые была описана в 1990 г., после чего чуть меньше четверти столетия интенсивных поисков обнаружили весьма «обширную и ошеломительную гетерогенность генетического субстрата ГКМП» [13, 14].

Накопление информации о генетической основе ГКМП установило, что среди больных с позитивным генетическим тестом примерно в 70–80% случаев обнаруживаются мутации доказанной или сомнительной патогенности в двух генах — гене тяжелой цепи β-миозина (MYH7) и гене миозин-связывающего протеина С (MYBCP3), в то время как мутации других генов, включая тропонин Т, тропонин I, α-тропомиозин и кардиальный α-актин, ответственны за патологию у малой части больных (1–5%) [13–15]. Отмечено также, что у «генотип-позитивных» лиц гипертрофия ЛЖ может развиться к шестой или седьмой декаде жизни, а у части носителей мутаций ГКМП не возникает вообще [16, 17].

Описанные при ГКМП генетические дефекты характеризуются высокой популяционной специфичностью, разной степенью пенетрантности, выраженностью морфологических и клинических проявлений [18]. К наиболее частым причинам заболевания в странах Западной Европы и США относятся мутации в генах тяжелой цепи β-миозина и миозин-связывающего белка С, в России — мутации в гене тяжелой цепи сердечного β-миозина (β-МНС). Согласно данным банка образцов крови пациентов с ГКМП и их родственников в лаборатории медицинской генетики Российского кардиологического научно-производственного комплекса (РКНПК) МЗ РФ, мутации в гене тяжелой цепи β-миозина являются причиной 17% всех и 25% семейных случаев заболевания [18, 14].

Молекулярно-генетические методы исследования были признаны «золотым стандартом» диагностики гипертрофической кардиомиопатии, так как генетические мутации определяют фенотип, включая клинику начала болезни, так и особенности течения, вероятность жизнеугрожающих аритмий, неблагоприятного исхода и, следовательно, персонифицированный подход к стратегии ведения пациента [15, 17, 18, 43].

При полном скрининге всех известных генов, ответственных за развитие ГКМП, в 60% семейных случаев удается выявить соответствующие мутации. Аналогичный объем исследований у больных со спорадическими формами ГКМП позволяет установить молекулярную причину заболевания не более чем у 30% членов семьи [17].

Известны более 20 генов, кодирующих три функциональные класса белков, мутации в которых могут привести к заболеванию: белки миофиламентов, Z-дисков и вовлеченные в сигнальный путь регуляции Са 2+ — опосредованного высвобождения кальция (табл. 2) [5]. Интересно отметить, что гипертрофическая, рестриктивная и дилатационная кардиомиопатии являются аллельными заболеваниями. В большинстве указанных генов выявлены мутации, определяющие различные варианты ремоделирования сердца (структурные нарушения кардиомиоцитов и геометрические изменения камер) [19].

Известно, что генетический дефект возникает при мутациях в генах, каждый из которых кодирует компоненты белков кардиального саркомера и определяет развитие гипертрофии миокарда. В настоящее время идентифицировано около 1400 мутаций генов, ответственных за развитие данного заболевания [20]. Саркомерные белки миокарда представляют сложный комплекс толстых и тонких миофиламентов, циклическое движение которых друг относительно друга обеспечивает чередование мышечного сокращения и расслабления. Этот процесс жестко зависит от изменений концентрации кальция и обеспечивается за счет энергии, освобождающейся при гидролизе аденозинтрифосфата [21]. Большинство генетических изменений в генах саркомерных белков, способствующие ГКМП, обеспечивают синтез стабильного белка с точечными заменами одной аминокислоты на другую (миссенс-мутации) [18]. Предположительно, большинство этих мутаций реализуются по доминант-негативному механизму, при этом измененный белок синтезируется в значительном количестве, встраивается в саркомер и нарушает его функцию. Гипертрофия миокарда и ремоделирование желудочков могут рассматриваться как компенсаторный ответ на биофизическую и механическую несостоятельность саркомерного комплекса [15].

Генетический скрининг

Большинство генетических форм ГКМП связаны с мутациями в генах миофиламентов (табл. 2). Мутации в двух генах — MYH7 и MYBPC3 — ответственны за 15–25% всех случаев заболевания. В настоящее время известны более 1000 мутаций, ассоциированных с ГКМП [3, 44]. Большинство мутаций редки, встречаются в малом количестве семей, поэтому для полного и достоверного описания конкретного генетического варианта заболевания больных, как правило, бывает недостаточно.

Сроки манифестации и выраженность гипертрофии миокарда значительно варьируют даже в пределах одной семьи, это затрудняет клиническую интерпретацию генетических находок. Тем не менее, известны некоторые мутации, ассоциированные с достоверно высоким риском ВСС и низкой выживаемостью, а также относительно мягкие, прогностически благоприятные варианты. Например, было показано, что предполагаемая продолжительность жизни пациентов — носителей мутаций p.Arg403Gln, p.Arg453Cys, p.Arg719Gln и p.Arg719Trp в гене MYH7 — составляет 40–45 лет, тогда как выживаемость носителей мутации p.Val606Met в том же гене практически не изменена [18]. Мутации p.Glu451Gln в гене MyBPC3 и p.Arg92Gln в гене TNNT2 также ассоциированы с неблагоприятным прогнозом и высоким риском внезапной смерти [3, 20]. Клиническая картина заболевания у пациентов, носителей двух и более мутаций, отличается более ранней манифестацией по сравнению с другими членами семьи, быстрым прогрессированием и высоким риском жизнеугрожающих аритмий [9].

По результатам молекулярно-генетических исследований, доля больных с двумя мутациями в заинтересованных генах составляет около 5% [18]. На долю мутаций в генах белков Z-дисков и белков, регулирующих кальциевый метаболизм, приходится не более 1% мутаций [22], поэтому данные гены редко включают в программы диагностического скрининга.

В 2011 г. было опубликовано первое международное руководство по генетическому тестированию при каналопатиях и кардиомиопатиях, уточняющее рекомендации по ДНК-диагностике ГКМП [23]. Расширенный или избирательный поиск мутаций в генах (MYBPC3, MYH7, TNNI3, TNNT2, TPM1) рекомендован всем пациентам, у которых установлен диагноз гипертрофической кардиомиопатии, основанный на данных персонального и семейного анамнеза, а также электрокардиографических и эхокардиографических критериях заболевания [17, 18]. Для правильной верификации диагноза был разработан алгоритм выявления ГКМП среди членов семей пробанда (согласно Европейским рекомендациям по ведению пациентов с ГКМП от 2011 г.).

Генетическое тестирование для постановки окончательного диагноза рекомендуется проводить всем больным ГКМП, так как мутации генов, кодирующих протеины саркомеров, идентифицируют у 60% пациентов с наследственными формами заболевания и у 40% — при спорадических случаях болезни [24]. Кроме того, обследование клинически благополучных членов семьи пробандов с ГКМП позволяет пересмотреть классификацию болезни в соответствии с вновь выявленными однонуклеотидными вариантами [6].

Тестирование, основанное на ДНК-анализе, нередко позволяет выявить новые типы последовательности аминокислотных остатков с невыясненной патогенностью (так называемые «варианты неопределенной значимости») [25]. Так, появляются мутации, приводящие к гипертрофии миокарда ЛЖ, не связанные с ГКМП. Для данных состояний не характерны обширные гистологические изменения в виде классических признаков неупорядоченного положения миофибрилл и кардиомиоцитов (феномен «disarray») и молекулярных нарушений (избыточного накопления гликогена в кардиомиоцитах). Если при гипертрофических кардиомиопатиях определяется более 5% вовлеченности ткани, то без ГКМП — только около 1% [24] (табл. 3).

Данные особенности обеспечивают более благоприятное течение указанных заболеваний.

Патогенетические механизмы

Последствия измененных биофизических свойств сократительных белков могут непосредственно влиять на производительность саркомеров, клеточную биологию миоцитов и энергетические процессы в миокарде. Благодаря наличию мутированных и нормальных белков в саркомерах, регулируемая сократимость может стать дезорганизованной. Биофизические изменения в мутированных саркомерах вызывают нарушения внутриклеточного обмена кальция (Са 2+ ), что, в свою очередь, сопровождается неоднородностью возникновения и проведения электрического импульса, предрасполагая к возникновению аритмий, что подтверждается экспериментальными и клиническими данными [26, 27]. Повышенная АТФ-азная активность из-за мутаций саркомеров может также обусловливать более высокую потребность миокарда в энергии, при неадекватном восполнении которой происходит ускоренная гибель миоцитов с образованием в миокарде фокальных рубцовых изменений [26].

По современным представлениям, существует тесная связь между мутациями белков саркомера и развитием морфологических изменений миокарда при ГКМП [45]. Мутации вызывают нарушения контрактильности миоцитов, что формирует электрическую неоднородность сокращения, диастолическую и затем систолическую дисфункции миокарда. Эти факторы создают неоптимальные условия для движения стенок желудочков, которые в итоге вызывают снижение ударного объема и активируют стресс-индуцированные трофические и митотические факторы (ангиотензин-превращающий фермент 1, ангиотензин II, инсулиновый фактор роста 1, трансформирующий фактор роста бета, фактор некроза опухоли aльфа, интерлейкин-6 и эндотелин-1). Указанные факторы способствуют увеличению входа Са 2+ в клетку и активации транскрипционных путей, что приводит к формированию различных гистологических и структурных фенотипов ГКМП, включая гипертрофию миокарда, разнонаправленное расположение миоцитов и интерстициальный фиброз [29, 30]. Понимание патогенетических механизмов ГКМП помогает клиницистам обеспечить раннюю диагностику комплекса нарушений, а также определиться с выбором правильной тактики лечения, что существенно улучшает прогноз пациентов.

Патофизиология

Дефект генов, кодирующих структуру миофибрилл саркомеров, приводит к дискоординации их деятельности с последующим формированием фиброза по ходу миофибрилл и утолщением кардиомиоцитов. Установлено, что хаотичность клеточной структуры возникает в областях, еще не имеющих признаков гипертрофии, эта беспорядочность становится аритмогенным субстратом развития желудочковых тахикардий и фибрилляций. Одновременно утолщается интима интрамуральных коронарных артерий, нарушается транспорт кислорода в утолщенный миокард и возникают ишемия, гибель клеток, склероз в местах повреждения. Стенки желудочков утолщаются, но внутренний размер камеры сердца остается неизменным или даже уменьшается [31].

Систолическая функция в течение длительного времени не изменяется, но при этом резко возрастает ригидность миокарда, повышается конечно-диастолическое давление в камере левого желудочка, что создает динамическую обструкцию, повышает давление в левом предсердии, малом круге кровообращения, а затем тормозит венозный возврат крови в правые отделы сердца. Кроме того, гипертрофированный миокард может анатомически суживать выходной тракт ЛЖ [29].

Степень обструкции варьирует в зависимости от толщины межжелудочковой перегородки, расположения митрального кольца, переднего систолического движения створок митрального клапана и интенсивности сокращения миокарда (поэтому препараты дигиталиса, усиливающие сокращение миокарда, у больных ГКМП противопоказаны).

Клинические наблюдения не выявили корреляции степени обструкции ЛЖ с риском внезапной смерти у больных ГКМП [11]. Однако при сокращении гипертрофированной верхней части межжелудочковой перегородки травмируется передняя створка митрального клапана с развитием опасного осложнения — инфекционного эндокардита створки [32]. Неблагоприятное течение болезни приводит к постепенной дилатации желудочков и снижению сердечного выброса, что клинически проявляется появлением синкопальных состояний и прогрессированием сердечной недостаточности [11, 33].

Генетическое разнообразие фенокопий гипертрофической кардиомиопатии

В отсутствие генетического подтверждения ГКМП остается диагнозом исключения — при отсутствии известных причин утолщения стенок сердца (длительной стойкой артериальной гипертензии, врожденного аортального стеноза, синдрома спортивного сердца и т. д.). В последние годы все большее распространение получают новые технологии секвенирования (NGS, New Generation Sequencing), которые позволяют одновременно анализировать большое количество генов. Первые результаты использования NGS в диагностике ГКМП привели к появлению большого количества новых данных: неописанных генетических вариантов, генов-кандидатов, расширению представлений о клинической вариабельности заболевания [14, 34, 35].

В результате анализа методами NGS расширенных панелей более сотни генов было показано, что не менее 5% больных с первичным диагнозом «гипертрофическая кардиомиопатия» являются носителями мутаций в генах, отвечающих за другие группы заболеваний (так называемые фенокопии) [14]. Существует большое количество наследственных болезней, при которых гипертрофия миокарда встречается как часть более широкого симптомокомплекса. В первую очередь к ним относятся многие прогрессирующие нервно-мышечные заболевания, наследственные болезни накопления и различные наследственные синдромы с вовлечением сердца [34, 35]. Большинство наиболее часто встречающихся фенокопий ГКМП, стартуют, как правило, в детском возрасте (табл. 4).

Обследование и лечение больных с гипертрофией миокарда требует согласованной работы мультидисциплинарной команды врачей: кардиологов, хирургов, неврологов, генетиков, биохимиков, врачей инструментальной диагностики [36].

Классификация

Классификация ГКМП основывается на наличии или отсутствии градиента давления в выходном тракте ЛЖ: обструктивная и необструктивная. Различают три гемодинамических варианта обструктивной ГКМП: с субаортальной обструкцией в покое (с базальной обструкцией); с лабильной обструкцией, характеризующейся значительными спонтанными колебаниями внутрижелудочкового градиента давления без видимой причины; с латентной обструкцией, которая вызывается только при нагрузке и провокационных фармакологических пробах (при приеме нитратов или внутривенном введении изопротеренола) [37].

В зависимости от значений градиента давления, согласно рекомендациям Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (P. Spirito, F. Girolami), выделяют четыре стадии ГКМП [38] (табл. 5).

Механизм появления градиента давления в полости ЛЖ — обструкция, возникающая под влиянием ряда факторов: уменьшения размера выносящего тракта в диастолу и гипертрофии стенок ЛЖ, обычно затрагивающей переднебазальные отделы; переднего смещения митрального клапана в сторону полости ЛЖ с уменьшением его полости и увеличением размеров его створок. Значительный вклад в процесс ремоделирования ЛЖ вносят гипердинамический тип сокращений, вызывающий высокоскоростной поток через суженный выносящий тракт, вследствие чего митральные створки притягиваются к МЖП, создавая эффект Вентури; а также первичные нарушения в геометрии ЛЖ, затрагивающие папиллярные мышцы и митральный клапан, увеличивающие натяжение сухожильных створочных хорд [3, 7, 39].

Симптомы болезни разнообразные и малоспецифичные, связаны с гемодинамическими нарушениями, ишемией миокарда, патологией вегетативной регуляции кровообращения и нарушением электрофизиологических процессов в сердце. Диапазон клинических проявлений крайне велик: от бессимптомных до неуклонно прогрессирующих и трудноподдающихся медикаментозному лечению форм, сопровождающихся тяжелой сердечной недостаточностью, в том числе осложненных инфекционным поражением клапана [8]. В ходе диагностики ГКМП рассматриваются факторы риска внезапной смерти, определяющие необходимость интервенционных методов лечения (табл. 6).

Лечебная тактика

Основу медикаментозной терапии ГКМП составляют препараты с отрицательным инотропным действием: β-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов. Предпочтение отдается β-блокаторам без внутренней симпатомиметической активности (пропранолол) [40]. Применение блокаторов медленных кальциевых каналов при гипертрофической кардиомиопатии основано на снижении уровня свободного кальция в кардиомиоцитах, способствующего нивелированию асинхронности их сокращения, улучшению расслабления миокарда и снижению его сократимости, торможению процессов гипертрофии миокарда. Среди блокаторов кальциевых каналов препаратом выбора, благодаря большей выраженности отрицательного инотропного действия и оптимальному профилю фармакологических свойств, является верапамил (Изоптин, Финоптин) [20].

Следует отметить, что β-адрено­блокаторы (за исключением соталола) и антагонисты кальция обладают слабой антиаритмической активностью, в то время как частота опасных желудочковых и суправентрикулярных аритмий у больных ГКМП чрезвычайно велика. Поэтому применение антиаритмических препаратов у этой категории больных сохраняет актуальность, среди которых хорошим спектром эффективности и безопасности обладает дизопирамид. Все большее распространение получают инвазивные методы лечения (чрез­аортальная септальная миэктомия, вальвулопластика или протезирование митрального клапана, чрескожное иссечение межжелудочковой перегородки, двухкамерная электрокардиостимуляция и др.) [40].

Стратегия лечебных мероприятий при ГКМП достаточно сложна и предполагает индивидуальный анализ всего комплекса клинических, анамнестических, гемодинамических показателей, мониторинг функций сердца и профилактику тромбоэмболических и инфекционных осложнений [3, 5, 20]. Особое место в определении заболевания занимает молекулярно-генетический анализ, поскольку продолжается активный поиск инновационных методов лечения пациентов с ГКМП, включая инновационные способы терапии с учетом особенностей генетических мутаций [41].

Первичная гипертрофическая кардиомиопатия у детей

Согласно результатам исследования G. S. Soor и соавт., первичная гипертрофическая кардиомиопатия (ПГКМП) встречается у детей с частотой 5 случаев на 1 миллион. Заболевание диагностируется преимущественно на первом году жизни или в подростковом периоде в зависимости от степени прогрессирования заболевания, наличия или отсутствия обструкции выводного тракта левого желудочка. Мальчики болеют в 2 раза чаще, чем девочки [3].

У 35% новорожденных и пациентов первого года жизни ПГКМП протекает бессимптомно, поводом для обследования является наличие при аускультации систолического шума в области сердца, у 25% — признаков сердечной недостаточности II–III степени [39]. У детей старше одного года заболевание может протекать бессимптомно и выявляться случайно при проведении медицинского осмотра или вследствие возникновения жалоб на предобморочные или обморочные состояния, боль в области сердца, сердцебиение, одышку и быструю утомляемость при физической нагрузке, которые являются поводом для углубленного обследования. После появления обструкции выводного отдела левого желудочка наблюдается быстрое прогрессирование симптомов заболевания. ПГКМП в 40–49% случаев носит семейный характер, при этом у 70% родителей и их детей обнаруживаются идентичные формы заболевания [20, 38, 39].

Заключение

ГКМП характеризуется ранним началом заболевания, выраженной гипертрофией миокарда левого желудочка, прогрессирующим течением заболевания, в большинстве случаев имеют место семейные формы гипертрофической кардиомиопатии. Для ранней диагностики семейной формы ГКМП необходимо тщательное клинико-инструментальное обследование больного (пробанда) и его прямых родственников, включая обязательный молекулярно-генетический анализ, направленный на поиск мутаций в генах, кодирующих белки сердечного саркомера. Своевременная молекулярно-генетическая диагностика гипертрофических кардиомиопатий создает возможности персонифицированного подхода к ведению больных разного возраста и улучшения их прогноза.

Литература

ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ, Красноярск

Источник