Кеппра или топамакс что лучше
Планирование и ведение беременности у женщин, страдающих эпилепсией
Вопросы планирования и ведения беременности при сопутствующей хронической соматической и неврологической патологии чрезвычайно актуальны с учетом того, что современный уровень развития медицины позволяет добиться стойкой ремиссии основного заболевания. И
Вопросы планирования и ведения беременности при сопутствующей хронической соматической и неврологической патологии чрезвычайно актуальны с учетом того, что современный уровень развития медицины позволяет добиться стойкой ремиссии основного заболевания. Идеальный вариант — когда напоминанием о заболевании является лишь регулярный прием медикаментов, а клинические проявления патологии практически отсутствуют. На этом фоне больная женщина стремится быть полноправным членом социума и ощутить в полной мере радость материнства. Очень важно, что современные технические возможности позволяют при помощи новых неинвазивных методик мониторировать развивающуюся беременность, объективно отслеживать комплекс морфометрических, функциональных и биохимических показателей, отражающих развитие беременности. Однако, в связи с решением женщины, больной эпилепсией, завести ребенка, у акушеров-гинекологов и врачей смежных специальностей часто возникает масса проблем.
Эпилепсия является хроническим заболеванием головного мозга, в лечении которого за последние годы достигнут определенный прогресс, в частности в области ведения беременности. Кафедра нервных болезней лечебного факультета совместно с Московским областным НИИ акушерства и гинекологии в результате совместных исследований выпустила методические указания по ведению беременности у больных эпилепсией женщин [2].
Практические неврологи и эпилептологи должны проводить постоянную, планомерную работу среди больных эпилепсией женщин, учитывая возможное их материнство. В своей работе вопросы контрацепции и беременности мы обсуждаем с больной девочкой и ее родственниками, начиная с пубертатного периода, для того чтобы они были полностью информированы о проблеме. Прежде всего обсуждаются вопросы контрацепции. Дело в том, что все препараты, обладающие энзиминдуцирующими свойствами (карбамазепин, фенобарбитал, гексамидин, бензонал, дифенин, этосуксимид) снижают эффективность гормональных контрацептивов, поэтому одновременный прием антиэпилептических препаратов (АЭП) и комбинированных эстрогенгестагенных гормональных контрацептивов в 8–10% случаев может приводить к возникновению нежелательной беременности [7]. В данной ситуации следует рекомендовать использовать барьерный метод контрацепции либо применять гормональные препараты с повышенным содержанием эстрогенов, однако данный аспект лучше обсудить с гинекологом-эндокринологом. Не снижают эффективность оральных контрацептивов такие препараты, как бензодиазепины, депакин, кеппра, ламиктал, топамакс (последний в терапевтической дозе до 200 мг/сут), поэтому их совместное назначение с гормональными контрацептивами не снижает эффективности последних.
Касаясь непосредственно проблемы беременности, прежде всего следует акцентировать внимание самой женщины и ее родственников на том, что беременность у больных эпилепсией должна планироваться.
Для успешного протекания беременности у больной эпилепсией женщины необходимо тесное сотрудничество невролога, акушера-гинеколога, генетика, терапевта, самой больной и ее родственников.
Задача невролога заключается в подборе рациональной лекарственной терапии, при которой должна быть достигнута медикаментозная ремиссия заболевания с использованием минимальной дозировки АЭП. В идеальном случае терапия должна проводиться при помощи одного АЭП (монотерапия), с использованием наименьшей суточной дозы. Следующим немаловажным фактором успешности и «безопасности» терапии является применение препаратов с контролируемым высвобождением активного вещества (депакин хроно, тегретол ЦР, финлепсин ретард). Благодаря отсутствию значительных колебаний концентрации АЭП в крови у дюрантных форм препаратов удается исключить пик концентрации, который наиболее неблагоприятно влияет в плане тератогенности, а при существенном падении уровня препарата в крови может развиться эпилептический приступ. Если у АЭП, при применении которого достигнута медикаментозная ремиссия заболевания, нет лекарственной формы с контролируемым высвобождением активного вещества, суточную дозу следует распределить на более частый дробный прием для исключения пиков концентрации в крови.
Основная цель медикаментозного лечения эпилепсии — достижение ремиссии заболевания. Однако это совершенно не означает, что больным эпилепсией женщинам нельзя беременеть при повторяющихся припадках. Дело в том, что фокальные без вторичной генерализации эпилептические приступы считаются безопасными для плода. Поэтому, если не удалось достигнуть полной ремиссии заболевания, но удалось исключить генерализованные судорожные припадки, можно считать, что задача подготовительного этапа неврологом частично решена. Следует помнить, что существует прямая зависимость между дозой АЭП и частотой врожденных уродств, а также между числом генерализованных припадков и частотой врожденных аномалий, следовательно, задача терапии заключается в достижении медикаментозной ремиссии при минимальной дозе АЭП. Если же удалось исключить генерализованные судорожные припадки, а дальнейшее наращивание дозы препарата не приводит к существенному эффекту, то следует ограничиться данной минимальной терапией.
Генерализованные судорожные припадки сопровождаются грубыми аноксически-ишемическими нарушениями, в частности маточно-плацентарного кровообращения [3], поэтому их частое возникновение у больной является противопоказанием к беременности. Кроме того, противопоказаниями к беременности являются:
Беременность показана в случаях:
Вместе с тем прогноз исхода беременности в корреляции со сроками при однократных и редких генерализованных судорожных припадках до настоящего времени не изучен.
Задача акушера-гинеколога — добиться нормализации менструальной функции (до 40% пациенток с фокальной эпилепсией имеют различные отклонения длительности и характеристик менструального цикла). Следует проводить лечение анемии (по нашим данным, она наблюдается у больных с эпилепсией в 37,2% случаев) [8]. Предпочтительно использовать препарат ферро-фольгамма (по 1–2 капсуле 3 раза в сутки, курсами до 6 нед). При приеме препаратов, обладающих энзиминдуцирующими свойствами (карбамазепин, фенобарбитал, дифенин и др.), возможно повышение уровня ферментов (ЛДГ, АСТ, АЛТ, ГГТ и ЩФ). Рекомендуется использовать гепатопротектор эссенциале (по 2 капсулы 3 раза в сутки, курсами по 4 нед).
Задача генетика заключается в консультировании беременной с целью исключения наследственной патологии. При идиопатических генерализованных эпилепсиях вероятность наследования ребенком эпилепсии достигает 10%, при симптоматических парциальных — несколько выше, чем в популяции (2–3%).
Больная эпилепсией женщина должна осуществлять регулярный прием АЭП, приходить на осмотр к неврологу и акушеру-гинекологу в соответствии со схемой наблюдения. До зачатия и в период до 13 нед беременности пациентка должна принимать фолиевую кислоту в суточной дозе не менее 3 мг, обычно в составе комплексных поливитаминных препаратов.
Схема наблюдения за беременными, больными эпилепсией
При компенсированном состоянии эпилепсии с ремиссией эпилептических припадков регулярность наблюдения неврологом составляет 1 раз в 2 мес, акушером-гинекологом — согласно нормативам. При наблюдающихся парциальных припадках регулярность наблюдения неврологом — 1 раз в 1 мес; акушером-гинекологом — 1 раз в 2 нед. Больные эпилепсией должны знать, что им следует обращаться к эпилептологу при любом учащении эпилептических припадков. Причинами учащения либо утяжеления припадков могут быть недосыпание, соматическая патология, в том числе положительный водный баланс, нарушение медикаментозного режима и др.
ЭЭГ-исследование и определение концентрации АЭП проводятся при компенсированном течении эпилепсии 1 раз в 2 мес, при наблюдающихся припадках — при каждом обращении беременной к неврологу.
Концентрации гормонов фетоплацентарного комплекса (плацентарный лактоген, прогестерон, эстриол, кортизол) и a-фетопротеин исследуются начиная с конца первого триместра беременности и в дальнейшем не реже 1 раза в месяц.
Динамическое УЗИ плода проводится при постановке беременной на учет, в 19–21-ю неделю (для исключения аномалий развития плода) и в дальнейшем 1 раз в 4 нед. Начиная с 20-й недели беременности, учитывая высокий риск развития фетоплацентарной недостаточности, при УЗИ целесообразно проводить допплерометрическое исследование кровотока в артерии пуповины, аорте и средней мозговой артерии плода. При проведении УЗ-фетометрии необходимо учитывать факт возможного влияния на них АЭП.
С учетом определенного риска развития врожденной патологии (все противоэпилептические препараты считаются потенциально тератогенными) обязательным является консультация генетика до 17-й недели беременности и при показаниях дополнительно проводятся биопсия хориона, амниоцентез с определением концентрации a-фетопротеина в амниотической жидкости и цитогенетическим исследованием.
Начиная с 26-й недели беременности показано проведение кардиотокографического исследования с объективной оценкой показателей моторики матки и состояния плода.
Диагностика и лечение фетоплацентарной недостаточности проводится по стандартным схемам. С определенной осторожностью необходимо использовать пирацетам из-за возможного провоцирования припадков.
При компенсированном течении эпилепсии особенностей в проведении пренатальной подготовки нет. Показаниями к досрочному родоразрешению на фоне эпилепсии являются склонность к серийному течению припадков, эпилептический статус.
Особенности ведения родов и послеродового периода
Эпилепсия не является противопоказанием для родов через естественные родовые пути. Эпилептический статус, учащение эпилептических припадков в предродовом периоде, а также неблагоприятная отрицательная динамика состояния плода являются показаниями к проведению кесарева сечения.
Медикаментозное ведение родов и их обезболивание при эпилепсии не отличаются от обычного.
Противопоказания к проведению эпидуральной анестезии очень редки, в частности при нарушении циркуляции спинно-мозговой жидкости вследствие перенесенной патологии с вовлечением ликвороциркуляторных пространств.
В связи с риском обострения эпилепсии в послеродовом периоде настоятельно рекомендуется соблюдение регулярности приема АЭП и режима отдыха.
Снижение потребности в АЭП после родов обусловливает вероятность их передозировки вплоть до развития интоксикации. Появление у родильницы сонливости, нистагма, атаксии требует срочного исследования концентраций АЭП. Интоксикация АЭП обусловлена относительным повышением концентрации АЭП вследствие снижения общей массы роженицы, кровопотери в родах, изменения абсорбции препаратов и некоторыми другими факторами. Обычно достаточно в послеродовом периоде возвратиться к суточной дозировке АЭП, применявшейся до беременности (в случаях, если суточная доза АЭП во время беременности повышалась).
Согласно рекомендациям международных экспертов, сразу после рождения ребенка ему необходимо внутримышечно ввести витамин К в дозировке 1 мг/кг веса [4].
При сохраняющихся парциальных припадках рекомендуется постоянное нахождение с роженицей кого-то из родственников.
Отказ от грудного вскармливания новорожденного совершенно не обоснован, так как во время беременности попадание АЭП в кровь ребенка обычно выше, чем с молоком матери. Кормление грудью необходимо осуществлять в положении лежа, для того чтобы в случае развития припадка избежать травмы.
Перечислим основные АЭП, применяемые при лечении беременных, больных эпилепсией.
Вальпроевая кислота. Среднесуточная дозировка может колебаться в пределах 600–3000 мг (15–30 мг/кг/сут и более), желательно использовать препарат c контролируемым высвобождением активного вещества депакин хроно и 2-кратный прием. По последним данным, полученным в результате популяционных исследований, дозировка вальпроевой кислоты до 1000 мг/сут не оказывает тератогенного действия [5]. Прием во время беременности вальпроевой кислоты приводит в 1–2% случаев к развитию у новорожденных дефекта нервной трубки (spina bifida aperta), а по некоторым данным, частота этой патологии даже достигает 2,5%. В результате высокого сродства препарата к транспортным протеинам концентрация его в грудном молоке достигает всего 2–3% — самый низкий показатель среди применяющихся в настоящее время АЭП.
Во время беременности суммарная концентрация вальпроевой кислоты сыворотки крови существенно не меняется. Назначение вальпроевой кислоты в первый триместр беременности из-за угрозы дефектов развития спинного мозга необходимо проводить с осторожностью, мониторируя маркеры дизонтогенеза ЦНС (a-фетопротеин, ацетилхолинестеразу) и проводя ультразвуковое исследование плода в более поздние сроки беременности.
Карбамазепин. Обычно взрослым препарат назначается в дозировке 400-2400 мг/сут (8–20 мг/кг/сут). Используется минимально эффективная доза при 3–4-кратном приеме во время беременности либо формы препарата с пролонгированным высвобождением активного вещества (тегретол ЦР, финлепсин ретард). Наши исследования показали, что использование карбамазепина в дозировке до 10 мг/кг часто бывает достаточным для компенсации эпилепсии и в то же время не отражается на показателях фетоплацентарного комплекса [6]. Прием карбамазепина во время беременности может приводить к порокам развития плода: врожденному вывиху бедра, паховым грыжам, гипоспадиям, врожденным порокам сердца и спинного мозга. Риск врожденного дефекта нервной трубки при приеме карбамазепина во время беременности достигает 0,5–1,0%. Сочетанное применение карбамазепина и вальпроевой кислоты во время беременности приводит к наивысшей частоте врожденных мальформаций, поэтому данного сочетания следует избегать.
Фармакокинетика карбамазепина во время беременности характеризуется относительной стабильностью свободной фракции препарата, и поэтому в большинстве случаев не возникает необходимости повышения дозы АЭП.
По последним данным, проникновение карбамазепина в молоко матери достигает 45% от содержания в крови.
Фенобарбитал. Препарат продолжает достаточно широко применяться в терапии эпилепсии. Его суточная дозировка обычно составляет 60–240 мг (1–3 мг/кг/сут) при 2-кратном приеме.
Относясь к категории АЭП, индуцирующих систему цитохрома Р-450, фенобарбитал, как и карбамазепин, снижает эффективность гормональных контрацептивов. По этой же причине препарат может приводить к дефициту у новорожденного витамина К.
По некоторым данным, во время беременности концентрация фенобарбитала снижается приблизительно у 1/3–1/2 всех больных, получающих монотерапию препаратом. В послеродовом же периоде, напротив, концентрация его может существенно возрастать. Поэтому, несмотря на длительный период полужизни препарата, рекомендуется следить за динамикой его концентрации во время беременности и в послеродовом периоде: учащение припадков, появление признаков передозировки либо побочных проявлений требует немедленной коррекции дозы.
Согласно последним данным, в материнское молоко поступает около 40% препарата, циркулирующего в крови матери. У новорожденных вследствие слабости ферментных систем печени период полужизни препарата может существенно варьировать от 75 до 275 часов, что необходимо учитывать при кормлении ребенка грудью. Применение фенобарбитала во время беременности может приводить как к седативным проявлениям у новорожденного (сонливость, слабое сосание груди, мышечная гипотония), так и к синдрому отмены, если по каким-либо причинам вскармливание грудным молоком не проводится либо прерывается.
Дифенин (фенитоин). В последние годы этот препарат применяется реже, однако в практической медицине продолжает использоваться достаточно широко. Суточная дозировка дифенина обычно составляет 200–600 мг (4–7 мг/кг/сут) при 2–3-кратном приеме. Относящийся к категории ферментиндуцирующих АЭП, он может приводить к дефициту у новорожденного витамина К.
Фармакокинетика фенитоина во время беременности характеризуется понижением концентрации преимущественно в третьем триместре беременности, особенно при сочетании с другими АЭП, поэтому может возникать необходимость в повышении дозы. В послеродовом же периоде доза фенитоина должна быть снижена до исходной.
В материнское молоко поступает до 20% препарата, циркулирующего в крови матери.
В настоящее время появляется все больше информации по использованию во время беременности препаратов последней генерации. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что основные неблагоприятные влияния «новых» АЭП при их применении во время беременности заключаются в замедлении роста и развития плода, а также в развитии пороков скелета в отличие от «старых» АЭП, применение во время беременности которых может приводить к порокам развития оро-лицевой области, врожденным порокам кардиоваскулярной и урогенитальной систем, а также к дефектам нервной трубки [1]. Следует помнить о том, что терапия двумя и более препаратами существенно увеличивает риск врожденных пороков развития, поэтому политерапии во время беременности следует избегать.
По предлагаемой методике за 15-летний период наблюдалось свыше 90 беременных, страдающих эпилепсией. В удовлетворительном состоянии родилось 92% детей. Эффективность предложенной методики ведения больных эпилепсией беременных позволяет рекомендовать ее к широкому применению в практическом здравоохранении.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
П. Н. Власов, доктор медицинских наук, профессор
МГМСУ, Москва
Кеппра или топамакс что лучше
Последние годы в мировой эпилептологии ознаменовались внедрением в практическую медицину целого ряда новых антиэпилептических препаратов (АЭП). Синтез новых АЭП стимулируется достаточно высоким процентом резистентных эпилепсий (20–30 %), значительной частототой политерапии этого заболевания (30–40 %) и, конечно, желанием создать АЭП, характеризующийся наилучшим соотношением эффективность/переносимость, широким спектром активности, простотой применения, отсутствием фармакокинетических взаимодействий и быстрым титрованием.
Российская эпилептология все шире взаимодействует с международной, участвует во многих проектах по изучению клинической эффективности вновь разработанных АЭП. Постоянно сокращается временной период от появления нового АЭП до внедрения его в России. Так, из разработанных за последнее время препаратов, к числу которых относятся ламотриджин (ЛТД, Ламиктал), фелбамат (ФБМ, Талокса), топирамат (ТПМ, Топамакс), габапентин (ГБП, Нейронтин), тиагабин (ТГБ, Габитрил), вигабатрин (ВГБ, Сабрил), окскарбазепин (ОКБЗ, Трилептал), зонисамид (ЗНС, Зонегран), леветирацетам (ЛТЦ, Кеппра), три (ЛТД, ТПМ и ЛТЦ) уже широко используются в России. Зарегистрирован Фармакологическим комитетом, но отсутствует в широкой продаже ВГБ, готовится к регистрации ОКБЗ. Клинический опыт применения ЛТД в России насчитывает уже более 10 лет, ТПМ – 3 года, ЛТЦ – около года. Основное внимание в данной статье сфокусировано на их клинической эффективности. В качестве первоисточников проанализированы результаты двойных слепых плацебо-контролируемых исследований за рубежом и открытых постмаркетинговых в России.
Клиническая эффективность препаратов последнего поколения изучается по сходному дизайну. На первом этапе препарат обычно используют при парциальной лекарственно-резистентной эпилепсии в дополнение к проводимой противоэпилептической терапии (в среднем – 2 препаратами). В последующем изучают эффективность в качестве монотерапии и в параллельных подгруппах с применением общепринятых и новых АЭП при впервые выявленной эпилепсии, оптимизируют суточные дозировки и кратность применения. Мета-анализ позволяет стандартизировать эффективность новых АЭП с учетом единого подхода [35].
Как правило, спектр побочных эффектов АЭП включает симптомы со стороны нервной системы (сонливость, утомляемость, головокружение, атаксия, нистагм, тремор), системные и соматические проявления (кожные высыпания, тошнота, рвота, изменение показателей белой крови и ферментных систем печени). Некоторые из них являются дозозависимыми: выраженность этих реакций пропорциональна суточной дозе АЭП с учетом дизайна и выборки проанализированных исследований [27]. Другую группу побочных эффектов составляют специфические проявления, присущие только определенному АЭП (например, ограничение полей зрения при применении ВГБ).
Несмотря на то что препарат применяется в Европе с 1991 г., а с 1994 г. используется в США, в России ЛТД стал первым представителем последней генерации АЭП. Он успешно прошел клиническое испытание (с 1994 г.) и в 1997 г. был лицензирован к широкому применению. К настоящему времени во всем мире накоплен опыт использования ЛТД у нескольких миллионов больных эпилепсией [29]. Первые публикации о препарате в России относятся к 1994 г. [1].
У ламотриджина широкий спектр действия. Основной противоэпилептический механизм реализуется через Na+-зависимые мембранные каналы и, возможно, также опосредуется Ca++-зависимыми каналами [17]. Препарат обладает линейной фармакокинетикой и существенно не влияет на концентрацию одновременно назначаемых АЭП. Однако использование ЛТД с энзим-индуцирующими препаратами сокращает период его полувыведения приблизительно в 2 раза, а назначение с препаратами вальпроевой кислоты (ВК) требует уменьшения дозы ЛТД в 2 раза из-за замедления его метаболизма. В исследовании Brodie M.J. и Yuen A.W. (1997) сочетанное назначение ЛТД и ВК позволило достичь максимального эффекта, и в настоящее время такая комбинация является общепризнанной [19]. Также имеется ряд публикаций об отсутствии влияния ЛТД на профиль женских половых гормонов, что обосновывает его применение у женщин [31].
Применение ЛТД в качестве дополнительного АЭП при резистентных формах парциальной эпилепсии в суточных дозах 300 и 500 мг снижало общую частоту припадков на 36 % и на 50 % урежало все виды пароксизмов у 34 % больных [30]. При этом суточная дозировка 500 мг оказалась более эффективной. Применение комбинированной терапии с введением ЛТД в дозе 50–200 мг/сут в схему лечения больных труднокурабельной эпилепсией (проанализировано 93 случая) позволило достичь ремиссии припадков у 17,2 % пациентов, у 48,4 % больных число припадков снизилось на 50 %, у 34,4 % – эффект был менее выражен [9].
Применение ЛТД в 26 случаях генерализованной, фармакорезистентной эпилепсии в суточной дозе 75 мг в сочетании с ВК и в дозе 150 мг в комбинации с энзим-индуцирующими препаратами позволило добиться снижения частоты генерализованных тонико-клонических припадков более чем на 50 % в половине наблюдений и абсансов в – 33 % [5].
Сравнение ЛТД (100–300 мг/сут) и КБЗ (300–1400 мг/сут) в качестве монотерапии при впервые диагностируемой эпилепсии на протяжении 2 лет выявило практически идентичную эффективность препаратов по показателям редукции общего числа припадков (39 и 38 %), парциальных (35 и 37 %) и генерализованных их форм (47 и 47 %) [180]. Препарат оказался достаточно эффективным в виде монотерапии у 357 больных, при этом были зарегистрированы побочные проявления в виде головной боли (22 %), астении (16 %), кожной сыпи (11 %), тошноты (10 %), головокружения (8 %) и сонливости (8 %) [18, 37]. В отечественном исследовании отмечается высокая эффективность ЛТД при использовании как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими АЭП [6]. При этом наряду с противоэпилептическим авторы наблюдали выраженный нормотимический эффект ЛТД.
Среди нежелательных побочных явлений при применении ЛТД самым грозным является осложнение со стороны кожи и слизистых оболочек – макуло-папулезные высыпания, возникающие обычно в первые 6 недель лечения и требующие немедленной отмены препарата. Для профиликтики данной реакции идиосинкразии рекомендуют строго следовать режиму титрования и не форсировать увеличение дозы, а также не использовать препарат в случаях предшествующего дерматологического заболевания. Не показан ЛТД и при тяжелой миоклонической эпилепсии в связи с возможным ухудшением общего состояния пациента.
Полученные данные свидетельствуют о том, что ЛТД эффективен при парциальных и генерализованных эпилепсиях в качестве дополнительного средства и при использовании в виде монотерапии. Препарат не влияет на гормональный фон женских половых гормонов. Очень важным свойством ЛТД является его нормотимическое действие.
Препарат введен в клиническую практику в начале 1990-х гг. и уже в 2001 г. был лицензирован к применению в России. К настоящему времени ТПМ во всем мире получали свыше 3 млн пациентов.
ТПМ обладает несколькими механизмами действия (блокада вольтаж-зависимых Na+-каналов, умеренная блокада Са++-каналов, ГАМК-потенцирование, антагонизм к каинатному подтипу глютаматного рецептора, блокада карбоангидразы – намного слабее, чем при применении ацетазоламида) и широким спектром антиэпилептической активности. Применение ТПМ в клинике характеризуется благоприятным фармакокинетическим профилем, включая быструю абсорбцию, длительный период влияния и минимальное взаимодействие с другими АЭП.
ТПМ применяли в качестве дополнительного АЭП в случаях парциальной резистентной эпилепсии у 743 пациентов в 6 исследованиях в суточной дозе от 200 до 1000 мг. Эффективность препараты в сравнении с плацебо по показателю медианы понижения частоты припадков в месяц составила для простых парциальных припадков 57 % (25 % в группе плацебо), сложных парциальных – 43 % (2 % – плацебо) и вторично генерализованных – 58 % (3 % – плацебо) [36]. Препарат был также эффективен в качестве дополнительного АЭП в терапии фармакорезистентных генерализованных тонико-клонических припадков без фокального начала у пациентов в возрасте 3–59 лет [16]. Полный контроль припадков при использовании ТПМ в дозах до 400 мг/сут достигался в 13 % случаев, снижение частоты более чем в два раза – в 56 %.
Использование ТПМ в комплексной терапии фармакорезистентной эпилепсии у взрослых (25 наблюдений) позволило добиться медикаментозной ремиссии на период до 3 месяцев у 11,4 % больных, 50 %-ное урежение припадков было достигнуто в 40 % случаев [5]. В другой сходной выборке (25 наблюдений) эффект при введении в схему лечения ТПМ был получен в 60–80 % случаев [3]. В исследовании К.Ю. Мухина и соавт. (2003) урежение приступов более чем на 50 % отмечалось при применении ТПМ у 46,5 % пациентов. При идиопатической генерализованной эпилепсии эффект был достигнут в 82 % случаев, полная ремиссия – в 45 %; при парциальной эпилепсии удалось добиться ремиссии и 50 %-ного урежения приступов у 67 % больных [8].
Монотерапию ТПМ изучали в 3 плацебо-контролируемых исследованиях, в 2 из которых анализировали впервые выявленные случаи заболевания. Назначение ТПМ в качестве монотерапии при парциальной эпилепсии (100 и 1000 мг/сут) показало его высокую эффективность и хорошую переносимость в максимальной дозе – у 23 % больных была достигнута медикаментозная ремиссия [38]. В данном исследовании все пациенты ранее получали традиционную терапию одним либо несколькими АЭП.
В качестве инициальной терапии ТПМ применяли у 252 пациентов в 2 группах сравнения (50 и 500 мг/сут). При массе тела пациента менее 50 кг применяли дозы 25 и 200 мг/сут. Ремиссии припадков при приеме препарата в дозе 500 (200) мг/сут удалось добиться в 54 % случаев против 39 % – при приеме ТПМ в дозе 50 (25) мг/сут (р = 0,02) [22].
Сравнение суточных дозировок 50 и 400 мг ТПМ (234 и 236 наблюдений в каждой группе) по показателю времени до возникновения первого припадка на фоне терапии показало достоверно лучшие результаты в группе больных, принимавших большую дозу препарата, как на протяжении плацебо-контролируемого периода, так и через 6 месяцев и 1 год [11].
Эффективность монотерапии ТПМ исследовали также в параллельных группах у больных с впервые выявленной эпилепсией: применяли ТПМ по 100 и 200 мг/сут, КБЗ по 600 мг/сут и ВК по 1250 мг/сут. Шестимесячная ремиссия была достигнута у 49 % больных, получавших ТПМ в дозе 100 мг/сут. Во всех остальных группах была отмечена сходная частота такой ремиссии – 44 % [34]. Сообщая о близкой эффективности 100 и 200 мг/сут ТПМ, авторы отмечают лучшую переносимость дозировки 100 мг/сут.
Приведенные исследования свидетельтвует о высокой эффективности ТПМ в качестве монотерапии начиная с дозировки 50–100 мг/сут. Это подтверждают и отечественные авторы [4], однако применяемые ими суммарные дозы были существенно ниже (50–200 мг/сут) по сравнению с зарубежными публикациями (400–500 мг/сут). Подчеркивая хорошую переносимость ТПМ, исследователи обращают внимание на лучший его эффект при вторично генерализованных припадках и меньший – в отношении сложных парциальных приступов. В другом российском исследовании авторы отметили терапевтический эффект ТПМ в 84,4 % случаев, причем наиболее эффективной монотерапия ТПМ была при лобной локализации эпилептического очага [2, 7].
Спектр побочных явлений при использовании ТПМ включает сонливость, головокружение, атаксию, ухудшение зрения, заторможенность, речевые нарушения, ухудшение памяти, парестезии, анорексию, которые отмечаются преимущественно при применении препарата в суточных дозировках 600–1000 мг в составе комплексной терапии. Монотерапия характеризуется меньшей частотой побочных явлений. Специфические побочные реакции проявляются дозозависимым понижением массы тела, нефролитиазом и парестезией. Снижение веса наблюдается преимущественно у лиц с избыточной массой тела за счет уменьшения объема подкожно-жирового слоя. Снижение массы тела пропорционально длительности применения препарата. Механизм этого явления связан предположительно с блокадой карбоангидразы, анорексией и изменением энергетических потребностей организма [12]. Для предотвращения нефролитиаза необходимо учытывать исходную почечную патологию, больные должны получать обильное питье и избегать сочетанного применения ТПМ с блокатором карбоангидразы ацетазоламидом (Диакарб). Снижение когнитивных функций, как правило, наблюдаются в период быстрого титрования дозы и может проявляться снижением концентрации внимания и ухудшением памяти. У подавляющего большинства больных данные симптомы не являются поводом к отмене терапии и проходят в процессе лечения [40].
Таким образом, ТПМ является высокоэффективным АЭП в терапии широкого спектра припадков (как парциальных, так и генерализованных тонико-клонических) как при использовании в качестве дополнительного препарата, так и в виде монотерапии. Благоприятная фармакокинетика и хорошая переносимость ТПМ при сопоставимой с ВК и КБЗ эффективности свидетельствуют о хороших перспективах его использования.
В эксперименте убедительно доказано наличие у ТПМ нейропротективных свойств, подтверждение которых в клинике требует дальнейших исследований.
Препарат является одним из последних синтезированных и внедренных в клиническую практику АЭП: в США ЛТЦ лицензирован в США с 1999 г., в России – с 2003 г. Несмотря на столь малый срок применения, число публикаций по препарату растет лавинообразно.
Леветирацетам представляет собой новый АЭП с уникальными свойствами: хорошо растворяется воде и, следовательно, быстро и полностью абсорбируется после перорального применения; имеет линейную фармакокинетику. Препарат не метаболизируется в печени, поэтому лишен аутоиндукции и не влияет на обмен других лекарств, чему также способствует слабое связывание с белками крови [28]. Уникальность ЛТЦ состоит в том, что он не влияет на традиционные мишени для “старых” и “новых” АЭП, не меняет электрофизиологические характеристики неизмененных нейронов in vitro и in vivo, однако подавляет эпилептические реакции патологически измененных (эпилептически перекодированных) нейронов in vitro/vivo. Таким образом, ЛТЦ, являясь высокоселективным АЭП, подавляет только эпилептические разряды [24]. Точные механизмы действия ЛТЦ пока не известны – предполагается, что препарат оказывает противоэпилептический эффект посредством влияния на ионные каналы (Са++, К+), возбуждающие и тормозные нейротрансмиттерные системы; постулируется отличный от других АЭП механизм [17]. Описаны специфические церебральные рецепторы к ЛТЦ [32].
Высокая эффективность препарата в наибольшей степени доказана у больных резистентной парциальной эпилепсией, у которых он применялся в качестве дополнительного АЭП. Накапливаются сведения об эффективности ЛТЦ при генерализованных припадках, а также при использовании в качестве монотерапии (как при впервые выявленном заболевании, так и при замене АЭП) [13, 21].
Эффективность ЛТЦ проанализирована на основании трех (1 американского и 2 европейских) двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований, включавших 904 больных резистентной эпилепсией в возрасте от 14 до 70 лет (в среднем – 37 лет) с частотой припадков 2–4 в неделю при длительности наблюдения 12–14 недель. Суточные дозы ЛТЦ составляли 1000, 2000 и 3000 мг. Во всех группах был получен достоверный эффект по сравнению с плацебо [33]. Снижение частоты припадков более чем на 50 % было достигнуто в 20,8–37,1, 35,2 и 39,4–39,6 % случаев при применении препарата в дозах 1000, 2000 и 3000 мг/сут соответственно. На высокую эффективность ЛТД в качестве дополнительного АЭП при резистентной парциальной эпилепсии указывают и другие авторы [20, 39].
При всех дозировках (1000–3000 мг/сут) ЛТЦ хорошо переносился. Снижение дозы либо отмена препарата в связи с побочными явлениями потребовалось у 15 % больных, принимавших ЛТЦ, и у 11,6 % – в группе плацебо. Преимущественно отмечались сонливость, головокружение, тошнота, инсомния, невротизация, астения, головная боль, атаксия, но их частота не отличалась достоверно от таковой в группе плацебо [23]. При длительном приеме ЛТЦ (до 8 лет) в качестве дополнительного АЭП также не выявлись признаки интоксикации и серьезные отклонения лабораторных показателей [25].
Мы располагаем собственным опытом применения ЛТЦ (1000–3000 мг/сут) в качестве дополнительного средства при парциальной лекарственно-резистентной эпилепсии у 14 пациентов в возрасте старше 18 лет за период наблюдения более 3 месяцев. В 13 случаях частота припадков снизилась на 50 %, и только в одном наблюдении – менее чем на 25 %. Ни в одном наблюдении препарат не был отменен из-за побочных явлений. Двое больных до назначения ЛТЦ прошли предоперационное обследование у нейрохирурга с перспективой последующего хирургического лечения. После назначения препарата у одного из них частота припадков снизилась более чем на 50 %, у другого – более чем на 75 %. Полной ремиссии припадков удалось добиться в случае симптоматической височной эпилепсии с грубыми структурными изменениями после герпетического энцефалита. Более чем в половине случаев после добавления в схему лечения ЛТЦ было отмечено улучшение в эмоционально-волевой сфере: улучшилось настроение, больные стали более инициативными, существенно повысилась работоспособность.
Препарат оказался высокоэффективным в качестве дополнительного средства при генерализованной резистентной эпилепсии у 25 взрослых пациентов. В 68 % случаев было достигнуто улучшение, из них в 16 % – полная ремиссия заболевания [26].
Хотя ЛТЦ пока не лицензирован в качестве монотерапии, к настоящему времени опубликован ряд исследований, свидетельствующих о его высокой эффективности как препарата выбора, клинически и статистически подтвержденной при сравнении с применявшимися ранее АЭП [13]. Первоначально ЛТЦ использовали в качестве дополнительного АЭП при парциальной резистентной эпилепсии (505 пациентов). Впоследствии, по достижении медикаментозной ремиссии, 49 больных продолжали получать ЛТЦ как монотерапию на протяжении от 3 месяцев до 5,5 лет, припадки при этом отсутствовали. В другом исследовании ЛТЦ применяли у 13 больных с впервые диагностированной фокальной эпилепсией. В 46 % случаев была достигнута ремиссия, в 38 % – частота приступов снизилась более чем на 50 %. У 2 пациентов препарат был отменен в ранние сроки титрования дозы из-за развития раздражительности [10]. В тех случаях, когда потребовалась отмена ЛТЦ, у больных еще до назначения препарата были отмечены психические нарушения. В плацебо-контролируемых исследованииях частота поведенческих расстройств, депрессий и психозов при приеме ЛТЦ достоверно не повышалась [15].
Препарат позволял добиться ремиссии припадков на период свыше 9 месяце и при первично генерализованной эпилепсии (абсансы, миоклонические и генерализованные тонико-клонические приступы и их сочетание), резистентной к лечению (одним или несколькими АЭП). Во всех 3 наблюдениях ремиссия была достигнута при монотерапии ЛТЦ в суточной дозе 625–1500 мг [21].
Уникальность механизмов действия ЛТЦ, благоприятная фармакокинетика, высокая эффективность и хорошая переносимость препарата, а также широкий спектр активности выводят его в разряд высокоперспективных АЭП. Препарат эффективен как в качестве дополнительного средства, так и при монотерапии.
Таким образом, расширение спектра АПЭ существенно увеличивает возможности медикаментозной терапии эпилепсии, в т. ч. ее труднокурабельных форм. Все имеющиеся в российской аптечной сети АЭП последнего поколения (ЛТД ТПМ и ЛТЦ) оказались эффективными как в комбинации с другими АЭП, так и в качестве средств монотерапии. Различная химическая структура, множественные синергичные механизмы действия, линейная фармакокинетика, простота применения, отсутствие необходимости исследования концентрации препарата в крови, высокая эффективность и хорошая переносимость “новых” АЭП способствует тому, что их все шире внедряют в практическую эпилептологию. Следует отметить, что ни один из перечисленных АЭП не является “золотым стандартом” в терапии эпилептических припадков, однако знание их положительных и отрицательных качеств позволяет врачу оптимимизировать противоэпилептическую терапию и избежать дискредитации этих препаратов в результате их неправильного применения. Основные положительные и нежелательные свойства ЛТД, ТПМ и ЛТЦ отражены в таблице. Дальнейшие исследования позволят уточнить место каждого АЭП новой генерации в терапии эпилепсии.