зачем делают пересадку кала
Как и зачем пересаживают кал
Бактерий в нашем организме почти столько же, сколько и собственных клеток. Поэтому, когда с микробиомом кишечника что-то происходит, например погибают полезные бактерии, а их место заполняют вредные, это отражается на всем теле. Иногда это приводит к длительной диарее и даже смерти. Вот тут и помогает пересадка кала.
Кому нужна пересадка кала
Главное показание для пересадки кала — псевдомембранозный колит. Это воспаление толстой кишки на фоне длительного приема антибиотиков. Антибиотики убивают бактерии, но гибнут не только вредные, против которых их назначили, но и нейтральные тоже. Меняется состав микробиома, и условно-патогенная крошка-бактерия Clostridioides difficile, которая живет у большинства из нас, после массовой смерти своих соседей по кишечнику начинает усиленно размножаться, выделяя продукты своей жизнедеятельности, вредные для человека. Появляются симптомы псевдомембранозного колита: сильная диарея, боль в животе, лихорадка.
Чтобы избавить кишечник от заселения C.difficile, отменяют первые антибиотики и назначают новые. Бактерия образует устойчивые к ним споры, так что новый антибиотик ей по барабану. Остальные бактерии продолжают гибнуть, а для C.difficile раздолье: и еды много, и места много, так что ее численность продолжает расти.
Только в США в 2011 году с псевдомембранозным колитом столкнулись пятьсот тысяч человек, из которых тридцать тысяч погибли.
Так появилась идея пополнить микробиом кишечника бактериями, которые бы поставили выскочку C.difficile на место. Пробиотики для этого не подходят — их слишком мало, чтобы реально повлиять на микрофлору. А вот донорство разнообразных бактерий кишечника здорового человека больному (как переливание крови) — вполне.
Пересадка кала в медицине называется трансплантацией фекальной микробиоты. Систематический обзор с метаанализом 2017 года показал до 92% эффективности в прекращении диареи, вызванной C.difficile.
В 2013 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило его в качестве экспериментального лечения. Сейчас в мире есть уже три банка доноров кала, а сама процедура становится доступнее. Проводятся исследования, в которых трансплантацию успешно используют для купирования симптомов синдрома раздраженного кишечника, болезни Крона, язвенного колита и других желудочно-кишечных заболеваний, ожирения и даже аутизма.
Известно, что пересадка кала делает состав микробиома кишечника у детей, рожденных благодаря кесареву сечению, похожим на микробиом детей, рожденных естественным путем. Формирование уникальной микрофлоры малыша начинается с прохождения по родовым путям матери, и эта микробная колонизация влияет на здоровье в дальнейшей жизни.
Как проходит трансплантация
Трансплантацию проводят несколькими способами. Каждый из них начинается с того, что донор кала испражняется в стерильную емкость. В лаборатории кал очищают от остатков еды, пищевых волокон, добавляют физраствор и фильтруют через марлю, чтобы в смеси оставались только бактерии. Смесь замораживают для хранения, а когда она будет нужна, разводят в специальном растворе и делают капсулы. Пациент съедает капсулу, ее оболочка растворяется в ЖКТ и бактерии донора осваиваются в новом доме. Другой вариант: полученный раствор вводят в толстую кишку и там разбрызгивают по стенкам. Либо смесь поступает в ЖКТ по трубке через нос или рот.
Безопасность
У трансплантации фекалий есть свои риски. Хотя донорские образцы тщательно проверяют на наличие патогенов, всегда есть вероятность, что при тестировании пропустят какого-то инфекционного агента. В состав микробиома входит множество бактерий со своими особенностями, и неизвестно, как они себя поведут в ослабленном организме пациента.
В 2019 году трансплантация кала впервые привела к смерти пациента. Оказалось, что в материале донора была патогенная кишечная палочка, устойчивая к большинству антибиотиков, которая вызвала тяжелую инфекцию. А в 2020 году стало известно еще о четырех случаях инфицирования после пересадки: в организме пациентов появилась кишечная палочка, которая выделяла шига-токсины. Они привели к появлению лихорадки, диареи, боли в животе. Но, кажется, это единичные случаи и в целом процедура безопасна. По данным из Uptodate, нежелательные побочные эффекты встречаются крайне редко.
FDA немедленно отреагировало на эти случаи и ужесточило проверку донорских образцов, в том числе на патогены и устойчивость к антимикробным препаратам. Фекальная трансплантация — это новый метод, и, конечно, безопасность пациентов стоит на первом месте.
Трансплантация кишечной микробиоты, стоит ли ждать чуда у пациентов с синдромом раздраженного кишечника?
Результаты исследований свидетельствуют, что синдром раздраженного кишечника (СРК) ассоциирован с кишечным дисбиозом и трансплантация кишечной микробиоты может иметь положительный эффект.
Датские исследователи выполнили рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое с целью определить клинический эффект от трансплантации кишечной микробиоты у больных СРК.
Дизайн исследования
В исследование вошли 52 взрослых пациента с умеренно-тяжелой формой СРК. На скрининговом визите у пациентов оценивали анамнез, тяжесть симптомов и проводили забор образцов кала. Далее пациентов рандомизировали в группу трансплантации фекальной микробиоты или плацебо (капсулы) в течение 12 дней. Наблюдение за пациентами проводилось на протяжении последующих 6 месяцев.
У пациентов оценивали тяжесть симптомов через 1, 3 и 6 месяцев при помощи опросника IBS-SSS, а также оценивали качество жизни пациентов при помощи опросника IBS-QoL.
Результаты
Заключение
Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования свидетельствуют, что трансплантации кишечной микробиоты не способствует снижению тяжести симптомов СРК и улучшению качества жизни пациентов.
Изменение состава кишечной микробиоты недостаточно для клинического улучшения СРК.
Источник: Sofie Ingdam Halkjær, Alice Højer Christensen, Bobby Zhao Sheng Lo, et al. Gut, Published online August 4 2018.
Зачем делают пересадку кала
ФГБУ «Поликлиника №1» Управления делами Президента РФ
Межрегиональное общество специалистов доказательной медицины, Оренбург, Москва
Трансплантация фекальной микробиоты или пробиотики?
Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2017;6(3): 19-25
Никонов Е. Л., Аксенов В. А. Трансплантация фекальной микробиоты или пробиотики?. Доказательная гастроэнтерология. 2017;6(3):19-25.
Nikonov E L, Aksenov V A. Transplantation of fecal microbiota or probiotics?. Russian Journal of Evidence-Based Gastroenterology. 2017;6(3):19-25.
https://doi.org/10.17116/dokgastro20176319-25
ФГБУ «Поликлиника №1» Управления делами Президента РФ
В последнее десятилетие благодаря постоянно развивающимся молекулярно-генетическим методам оценки статуса микробиома появляется все больше доказательств значения бактерий-комменсалов для здоровья человека и роли кишечной микробиоты в патогенезе заболеваний желудочно-кишечного тракта. Большинство опубликованных к настоящему времени сообщений о применении трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) являются описаниями серий случаев и относятся к лечению инфекции Clostridium difficile (клостридиальная инфекция), воспалительных заболеваний кишечника и синдрома раздраженной кишки. Пробиотики имеют значительно более основательную доказательную базу, чем ТФМ и нашли более широкое применение в клинической практике для профилактики и лечения ряда заболеваний ЖКТ, преимущественно ассоциированных с инфекцией, а также патологических процессов, в патогенезе которых важная роль принадлежит иммунологическим расстройствам.
ФГБУ «Поликлиника №1» Управления делами Президента РФ
Межрегиональное общество специалистов доказательной медицины, Оренбург, Москва
В последнее десятилетие благодаря постоянно развивающимся молекулярно-генетическим методам оценки статуса микробиома появляется все больше доказательств значения бактерий-комменсалов для здоровья человека и роли кишечной микробиоты в патогенезе заболеваний желудочно-кишечного тракта.
Микробиота кишечника человека представляет собой сбалансированную и саморегулирующуюся микроэкологическую систему, в которой симбионтная микрофлора находится в динамическом равновесии, формирует микробные ассоциации и относится к важнейшим факторам, влияющим на здоровье человека [1].
К понятию «микробиота кишечника» относят всю совокупность бактерий, грибов, вирусов, одноклеточных и других микроорганизмов, населяющих все отделы кишечника, преимущественно толстой кишки [2].
Сложные и взаимовыгодные отношения человека с колонизирующими его желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) микроорганизмами формировались в течение тысячелетий в процессе их совместной эволюции [3]. При этом состав микробиоты каждого человека уникален и рассматривается как генетически обусловленный признак [4].
Функции микробиоты пищеварительного тракта человека достаточно полно изучены (а их описание широко представлено в научно-медицинской литературе) — главным образом это защита кишечника от колонизации оппортунистическими и патогенными микроорганизмами, обеспечение трофики кишечного эпителия, участие в регуляции энергетического гомеостаза и обмене веществ, обеспечение синтеза витаминов, метаболизма пищевых компонентов, холестерина, желчных кислот, регуляция моторики кишечника и содействие формированию иммунитета [5—10].
Дисбиоз и методы коррекции кишечной микробиоты
Баланс кишечной микробиоты является динамичным процессом, постоянно подверженным факторам, которые изменяют количество, структуру и разнообразие его микроорганизмов. Множество исследований продемонстрировали, что к таким факторам относятся генетика, диета, патогенные микроорганизмы, гигиена, радиация, старение, стресс, алкоголь, лекарственные препараты, особенно антибиотики, и другие [11].
Микробиота кишечника относительно устойчива к изменениям, и способность здорового организма к саморегуляции обеспечивает быстрое восстановление после ее кратковременных нарушений. Однако более глубокие изменения при одновременном воздействии нескольких факторов могут продолжаться длительно и приводить к дисбиозу — нарушению качественного и/или количественного состава микробиоты кишечника с развитием микробиологического дисбаланса между ее представителями [12].
Результаты современных исследований показали наличие дисбиоза у пациентов с некоторыми патологическими состояниями, такими как воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), синдром раздраженного кишечника (СРК), желудочно-кишечные инфекции, антибиотик-ассоциированная диарея, псевдомембранозный колит, целиакия, колоректальный рак, сахарный диабет 1-го и 2-го типов, ожирение, бронхиальная астма, ревматоидный артрит и некоторые неврологические заболевания. Однако пока неизвестно, вызывает ли дисбиоз все или часть этих заболеваний, или же нарушения кишечной микробиоты является их следствием [13].
В то же время, независимо от причинно-следственных отношений, восстановление состава и функциональной активности кишечной микробиоты является важной клинической задачей в лечении этих заболеваний. Средствами коррекции кишечной микробиоты при дисбиозе являются:
2) пробиотики — живые микроорганизмы, использование которых в необходимом количестве оказывает лечебно-профилактическое воздействие на организм человека [14];
3) пребиотики — специальные ингредиенты немикробного состава, которые избирательно стимулируют рост и развитие нормальной микрофлоры кишечника (инулин, лактулоза);
4) синбиотики — продукты, представляющие собой комбинацию пробиотиков и пребиотиков, которые оказывают взаимно усиливающее воздействие на функции желудочно-кишечного тракта и обмен веществ в организме человека [33];
5) трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) — введение фекальной суспензии, полученной от здорового человека, в ЖКТ другого человека с целью восстановления стабильной кишечной микробиоты [15].
В данном обзоре освещаются накопленные на сегодня научные доказательства, обосновывающие применение в гастроэнтерологии пребиотиков и ТФМ.
Трансплантация фекальной микробиоты
Применение фекалий в лечебных целях имеет давнюю историю. По сообщениям китайских исследователей [16], применение фекалий для лечения пищевых отравлений и тяжелой диареи практиковалось известным китайским врачом Ге Хонгом еще более 1500 лет назад. Позднее китайский врач и фармаколог XVI века Ли Шичжэнь применял различные препараты из фекалий для лечения диареи, запоров, болей в животе и рвоты. В XVII веке о применении фекальной трансплантации для лечения животных сообщал итальянский анатомом F. Acquapendente [17]. Потребление верблюжьих фекалий для лечения дизентерии было описано как немецкими солдатами во время Первой мировой войны, так и бедуинами [18].
В научной медицине первое сообщение о ТФМ появилось только в 1958 г., когда американский хирург B. Eiseman с соавт. описали успешное применение фекальных клизм в лечении четырех пациентов с тяжелым псевдомембранозным колитом [19]. Логическим обоснованием применения ТФМ было то, что большинство случаев псевдомембранозного колита развивались после лечения пероральными антибиотиками широкого спектра действия, что могло привести к избыточному росту в кишечнике устойчивых к антибиотикам патогенных бактерий.
К концу ХХ века были опубликованы исследования о применении ТФМ при целом ряде патологических состояний [20]. Большинство опубликованных к настоящему времени сообщений о применении ТФМ являются описаниями серий случаев и относятся к лечению инфекции Clostridium difficile (клостридиальная инфекция), ВЗК и СРК.
Инфекция Clostridium difficile
Инфекция C. difficile является наиболее распространенной инфекцией, связанной с оказанием медицинской помощи, т.к. обычно возникает на фоне применения антибиотиков из-за подавления ими кишечной микробиоты, приводя к развитию псевдомембранозного колита. В последние годы клостридиальная инфекция становится все более распространенной и все чаще приводит к серьезным последствиям. В США в 2011 г. зарегистрировано почти 500 тыс. случаев клостридиальной инфекции и примерно 29 тыс. связанных с ними случаев смерти. С появлением в начале 2000-х годов гипервирулентных штаммов клостридиальной инфекции она становится менее восприимчивой к стандартной терапии. Особенно опасна многократно рецидивирующая клостридиальная инфекция, развивающаяся примерно у четверти пациентов [21]. В этих обстоятельствах ТФМ все чаще используется для лечения многократно рецидивирующей клостридиальной инфекции.
В 2011 г. был опубликован систематический обзор E. Gough и соавт. [22], который включал информацию о 317 пациентах, получивших ТФМ по поводу рецидивирующей клостридиальной инфекции. У 92% пациентов произошло полное выздоровление (у 89% после однократной ТФМ и у 5% после повторной), а у 4% после ТФМ развился рецидив. В течение периода наблюдения зарегистрировано 13 (4%) летальных случаев, 3 (1%) из которых произошли по причине клостридиальной инфекции. Ни одно из исследований, включенных в этот систематический обзор, не являлось рандомизированным клиническим испытанием (РКИ).
Результаты первого РКИ эффективности ТФМ для лечения рецидивирующей клостридиальной инфекции были опубликованы E. van Nood и соавт. в 2013 г. [23]. В него включались пациенты как минимум с одним рецидивом клостридиальной инфекции, у которых сравнивалась эффективность дуоденальных инфузий донорских фекалий после лечения ванкомицином и промывания кишечника с лечением только ванкомицином или ванкомицином с промыванием кишечника. РКИ было методологически несовершенным, процедура «ослепления» не проводилась.
Излечение после ТФМ было достигнуто у 81% пациентов по сравнению с 31% (p
Зачем делают пересадку кала
Поиск
Трансплантация фекальной микробиоты в современной клинической практике
О.Ю. КАРПУХИН, Э.Р. ХАСАНОВ, Б.Ш. БИКБОВ
Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49
Карпухин Олег Юрьевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры хирургических болезней № 1, тел. (843) 269-00-53, e-mail:[email protected]
Хасанов Эльдар Равилевич — студент педиатрического факультета, тел. (937) 528-02-59, e-mail: [email protected]
Бикбов Булат Шамилевич — студент педиатрического факультета, тел. (953) 495-99-63, e-mail: [email protected]
В статье представлен обзор отечественной и зарубежной литературы, посвященной использованию трансплантации фекальной микробиоты, оценке эффективности и безопасности использования метода при различных заболеваниях. Клиническое разрешение патологического процесса после применения метода трансплантации фекальной микробиоты отмечено при ряде заболеваний желудочно-кишечного тракта. Эффективность метода при болезни Крона была достигнута в 60,5 % клинических наблюдений, при псевдомембранозном колите — 90 %, а при синдроме раздраженного кишечника достигает 100 %. Эффективность метода констатирована также при метаболическом синдроме, хроническом запоре, ожирении. Кроме того, улучшение неврологического статуса отмечено при болезни Паркинсона, рассеянном склерозе и аутизме. Общее количество осложнений после проведения трансплантации фекальной микробиоты составило 28,5 %. Наиболее часто они проявлялись диспепсическими расстройствами (тошнотой, рвотой, диареей). Летальность, связанная с использованием метода, не превысила 0,01 %, и была обусловлена аспирацией донорского материала при рвоте в случае его введения peros. Трансплантация фекальной микробиоты –достаточно эффективный и безопасный метод лечения ряда патологических состояний человеческого организма, в патогенезе которых задействовано нарушение кишечной микрофлоры. В перспективе метод можно рассматривать в качестве альтернативы традиционным способам лечения, но для этого необходимо всестороннее его изучение с проведением многогранных клинических исследований.
Ключевые слова: трансплантация фекальной микробиоты, показания к применению, проведение процедуры, осложнения.
O.Yu. KARPUKHIN, E.R. KHASANOV, B.Sh. BIKBOV
Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
Transplantation of fecal microbiota in modern clinical practice
Karpuknin O.Yu. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Surgical Diseases No. 1, tel. (843) 269-00-53, e-mail: [email protected]
Khasanov E.R. — student of Pediatric Faculty, tel. (937) 528-02-59, e-mail: [email protected]
Bikbov B.Sh. — student of Pediatric Faculty, tel. (953) 495-99-63, e-mail: [email protected]
The article presents an overview of the Russian and foreign literature devoted to the fecal microbiota transplantation method, assessment of its efficacy and safety in the treatment of various diseases. Clinical resolution of the pathological process after application of this method was observed in a number of diseases of the gastrointestinal tract. Efficacy of the method in patients with Crohn’s disease was shown in 60.5 % of clinical observations, pseudomembranous colitis — 90 % and irritable bowel syndrome — 100 %. Moreover, the effectiveness of the method was also found in metabolic syndrome, chronic constipation, and obesity. Additionally, the neurological improvement was observed in Parkinson’s disease, multiple sclerosis and autism. The total number of complications after transplantation of fecal microbiota was 28.5 %. Most often, they manifested as dyspeptic disorders (nausea, vomiting, diarrhea). Mortality associated with the use of microbiota transplantation did not exceed 0.01 %, and was caused by aspiration the donor material by vomiting reflex in the case of microbiota introduction per os.
Transplantation of fecal microbiota is an effective and safe method for treatment the diseases with the violation of the intestinal microbiota in their pathogenesis. In the future, the method can been considered as an alternative to some traditional methods of treatment, but this requires a comprehensive study with multifaceted clinical research.
Key words: fecal microbiota transplantation, indications, procedure, complications.
Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) — метод лечения посредством введения раствора фекалий от донора в желудочно-кишечный тракт реципиента, имеющего показания для проведения данной манипуляции [1]. Использование фекальной микробиоты с лечебной целью имеет более чем тысячелетнюю историю. Еще в Древнем Китае в 4 веке н. э. известный китайский целитель Гэ Хун описал способ применения разбавленного фекального материала для лечения больных с пищевыми отравлениями и тяжелыми формами диареи. Несмотря на то, что фекальная суспензия вводилась через рот пациентам, до сих пор остается загадкой, сталкивался ли Гэ Хун в своей практике со случаями осложнений в виде тяжелой интоксикации, которая могла возникнуть в результате попадания большого количества патогенных бактерий и их токсинов в верхние отделы пищеварительного тракта. Однако следует заметить, что подобное лечение давало положительные результаты и считалось медицинским чудом того времени [2]. Первые упоминания о применении фекальной микробиоты в современной истории приходятся на вторую половину XX века. Так, в 1958 году трансплантацию фекальной микробиоты при помощи клизмы провела группа американских исследователей под руководством B. Eiseman четырем пациентам с псевдомембранозным энтероколитом [3]. Следует отметить, что трое из четырех пациентов находились в критическом состоянии, однако проведенное лечение уже после первого введения в течение нескольких часов привело к исчезновению тяжелой клинической симптоматики.
В последнее десятилетие метод ТФМ находит все более широкое применение в клинической практике. При этом спектр заболеваний не ограничивается патологией кишечника. При язвенном колите и болезни Крона изменение микробиоты кишечника непосредственно влияет на его функцию [4], в то время как пересадка фекальной микробиоты от здорового донора способствует ее восстановлению и сглаживанию симптоматики. В мультицентровом исследовании R.J. Colman (2014) обобщен опыт 18 клиник по применению ТФМ у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника. Проанализированы результаты 122 клинических наблюдений: 79 пациентов с язвенным колитом, 39 — с болезнью Крона и 4 — с неуточненным вариантом хронического воспаления кишечника. В целом 45 % пациентов достигли клинической ремиссии после одно- или двукратного проведения процедуры. При этом в подгруппе пациентов с язвенным колитом клиническая ремиссия достигнута в 22 % наблюдений, а при болезни Крона в 60,5 %. Вывод систематического обзора — метод ТФМ у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника безопасен, т. к. ни в одном из случаев не возникало серьезных осложнений и может рассматриваться в качестве одной из альтернатив лечения у данного контингента больных [5].
В 1978 году анаэробная, спорообразующая, грамположительная бацилла C.difficile впервые идентифицирована как причина псевдомембранозного колита [6]. За последние несколько десятилетий ТФМ получила широкое признание именно из-за эффективности лечения псевдомембранозного колита данным методом. Исследование, проведенное Van Nood E. с соавторами (2013), рассматривало лечение 43 пациентов с псевдомембранозным колитом посредством ТФМ. В рамках исследования были рассмотрены 3 группы пациентов: в первой при помощи назодуоденального зонда трансплантировали фекальную микробиоту донора, во второй назначали перорально ванкомицин в течение 2 недель, в третьей также назначали ванкомицин, но перед этим пациентам проводили промывание кишечника. В результате констатировали разрешение клинической симптоматики заболевания в течение 3 месяцев у 81 % пациентов первой группы, у 31 % – второй и лишь у 23 % — третьей. Исследование было прекращено досрочно, так как ТФМ была эффективнее, более чем в два раза в разрешении симптомов, чем антибиотикотерапия [7].
Установлено, что при синдроме раздраженного кишечника (СРК) изменения в составе микрофлоры запускают такие патологические механизмы, как висцеральная чувствительность и нарушение барьерной функции [8]. Поэтому одной из основных задач в лечении СРК становится нормализация кишечной микрофлоры. Активное применение пересадки фекальной микробиоты при СРК описано в ряде исследований и обзорных статей [9, 10]. В 1995 году данную методику AndrewsP. с соавторами применили в лечении 30 пациентов [9]. В результате у 18 (60 %) пациентов наблюдали улучшение клинической симптоматики: исчезновение абдоминального болевого синдрома, вздутия живота и нормализация частоты дефекаций. При этом в ходе повторных наблюдений спустя 9 и 19 месяцев эффект лечения сохранялся.
В 2010 году исследования с ТФМ проведено у 3 пациентов с хроническим запором, в последующем у них была ежедневная дефекация без приема слабительных [10].
В экономически развитых странах ожирение является одной из самых распространенных патологий среди населения. По данным OgdenC.L. c соавторами (2013), 35 % населения США в возрасте старше 20 лет страдает ожирением [11]. В России также наблюдается эта тенденция. Так, по данным Г.А. Мельниченко и Т.И. Романцовой, не менее 30 % россиян имеют избыточную массу тела, а 25 % из них страдают ожирением [12]. Исследование показывает, что при ожирении микробный состав кишечника претерпевает значительные изменения [13]. В частности, отмечен выраженный количественный сдвиг в соотношении бактерий семейства Firmicutesи Bacteroidetes [14]. Другое исследование констатирует повышенный уровень продуктов метаболизма бактерий в плазме у лиц с ожирением, что, вероятно, связано с увеличением проницаемости кишечной стенки [15]. Одной из наиболее частых причин развития ожирения является метаболический синдром или синдром резистентности к инсулину. Патогенез развития данного синдрома заключается в снижении чувствительности периферических тканей к инсулину, вследствие чего возникает гиперинсулинемия и изменение липидного, углеводного и пуринового обмена, А как результат — увеличение массы висцерального жира [16]. В 2004 году проводились исследования на лабораторных мышах, где тучным особям, имеющим метаболический синдром, трансплантировали фекалии от худых здоровых особей, а здоровым — от больных. Следует также отметить, что в микрофлоре кишечника у больных особей преобладали бактерии семейства Fermicutes, а количество бактерий семейства Bacteroidetes было снижено. Спустя месяц после проведения процедуры пересадки кала у ранее здоровых особей наблюдалось увеличение резистентности к инсулину и рост жировых тканей в организме на 60 %, в то время как у больных наблюдалась метаболическая перестройка, не повлиявшая, однако, на снижение жировой ткани особей [17]. Полученные результаты демонстрируют способность донорской микрофлоры изменять метаболический фенотип реципиента. Согласно литературным данным, ТФМ достаточно редко используется в клинической практике для коррекции метаболического синдрома. A. Vrieze с соавторами (2012) пересаживали фекальную микробиоту от здоровых доноров через дуоденальный зонд лицам, страдающим метаболическим синдромом на фоне сахарного диабета 2-го типа [18]. В исследовании сравнивали две группы пациентов: получавших фекальную микробиоту посредством аллогенной трансплантации (от здорового донора) и аутотрансплантации. В каждую группу входило по 9 пациентов. Несмотря на то, что никаких изменений индекса массы тела исследуемых спустя шесть недель после пересадки не было, следует отметить, что у больных после аллогенной трансплантации значительно повышалась чувствительность к инсулину, что установлено определением средней скорости элиминации глюкозы. Также у этих пациентов наблюдали восстановление многообразия видов кишечной микрофлоры. Полученные результаты обнадеживают в плане использования ТФМ у больных с метаболическим синдромом.
При болезни Паркинсона констипационный синдром является неотъемлемой составляющей патологии и, как правило, предшествует началу двигательных расстройств более чем на 10 лет, что наводит на мысль о том, что пусковой механизм заболевания может быть связан с кишечником [19]. Так, в 2011 году A. Ananthaswamy привел следующее клиническое наблюдение: пациент с мелкоразмашистым тремором рук, микрографией, положительным симптомом «зубчатого колеса», а также хроническим запором в качестве лечения получал терапию, включающую антибиотики с целью разрешения запора. После проведенной терапии у больного восстановилась моторно-эвакуаторная функция желудочно-кишечного тракта, а в течение 10 месяцев нормализовался также и неврологический статус. Этот зарегистрированный случай лечения антибиотиками болезни Паркинсона позволил автору предположить, что в патогенезе заболевания немаловажную роль играет изменение кишечной микрофлоры [20]. Нормализация клинической симптоматики при восстановлении бактериальной микрофлоры толстой кишки у пациентов с болезнью Паркинсона указывает на возможность использования метода ТФМ в качестве альтернативы применению антибиотиков, т. к. безопасность использования пересадки микрофлоры выше, нежели назначение антибиотиков.
В исследовании T.J. Borody и соавторов утверждается, что патогенез рассеянного склероза связан с изменениями кишечной микрофлоры. У трех пациентов с рассеянным склерозом, перенесших лечение запоров посредством ТФМ, достигнута нормализация дефекации и практически полное исчезновение неврологической симптоматики [21].
Аутизм является еще одной нервно-психической патологией, в патогенезе которой участвует кишечная микрофлора, что подтверждено научным исследованием S.M. Finegold и соавторов. В рамках данного исследования при клиническом наблюдении больных аутизмом было описано наличие у них учащенной дефекации, консистенция стула была жидкой. Авторами было проведено исследование кишечной микрофлоры у данных пациентов. В результате было замечено, что семейства бактерий Clostridium и Ruminococcus в кале детей, страдающих аутизмом, превышали показатели количества этих же бактерий у здоровых детей из группы сравнения. Так, девять различных видов клостридий были обнаружены у детей с аутизмом, в то время как только три их вида — у здоровых детей. В дальнейшем авторы изучали микробиологический спектр биопсийного материала слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, взятого у детей больных аутизмом. В результате зафиксировано значительное превышение количества анаэробов и микроаэрофильных бактерий [22]. Основываясь на гипотезе, что патогенез аутизма включает изменение кишечной микрофлоры, O.C. Aroniadis, L.J. Brandt применен метод лечения с помощью ТФМ, и, как следствие, наблюдалось исчезновение симптомов расстройств аутистического спектра, быстро достигалась ремиссия [23].
Следует отметить, что помимо вышеперечисленных заболеваний существуют предпосылки использования ТФМ при онкологических заболеваниях, т. к. в ряде исследований показано влияние микробиоты на эффективность применения противоопухолевого лечения. Подобное влияние доказано в эксперименте на мышах: у особей, имевших признаки дезорганизации кишечной микрофлоры, вызванной приемом антибиотиков, наблюдалось снижение выработки фактора некроза опухоли и, как следствие, снижение эффективности противоопухолевой терапии, в то время как у особей с нормальной микрофлорой эффективность лечения прослеживалась [1].
Механизм действия трансплантированной кишечной микробиоты не совсем ясен и подлежит дальнейшему изучению. Отечественные исследователи под руководством И.Ю. Чичерина (2013) показали, что механизм стимуляции размножения собственной микрофлоры у реципиента связан не с прямым воздействием вводимой донорской микробиоты, а скорее с действием экзометаболитов вводимых бактерий. Среди метаболитов наибольшее влияние оказывают короткоцепочечные жирные кислоты, в особенности пропионовая кислота, которая обладает антибактериальными свойствами, способствует регуляции пролиферации эпителия, блокирует действие патогенов к слизистой, участвует в энергообеспечении эпителия и поддержании ионного обмена наряду с остальными кислотами. Также большое влияние оказывают бутират, поставляющий субстраты липогенеза, бета-аланин — субстрат для коферментов и γ-аминомасляная кислота с глутаматом, регулирующие моторную активность кишечника. Одной из задач данного исследования было изучение того, какие именно компоненты вводимой фекальной суспензии наиболее эффективны при лечении антибиотик-ассоциированного дисбактериоза: микробные клетки кишечной флоры донора или жидкая среда фекальной суспензии, содержащая продукты жизнедеятельности микроорганизмов. В итоге экспериментального исследования на лабораторных животных И.Ю. Чичерин пришел к выводу, что положительный эффект процедуры ТФМ обусловлен не самими микроорганизмами, а продуктами их жизнедеятельности. Данный факт объясняет случаи разрешения клинической симптоматики в течение считанных часов при первичном введении фекальной микробиоты реципиенту. Быстрый эффект ТФМ подтверждается положительным влиянием экзометаболитов и, как следствие, размножением собственной микрофлоры реципиента и отрицает размножение донорской микробиоты, поскольку за столь короткий период вводимые микроорганизмы не успевают размножаться, а часть из них подвергается элиминации [24].
Требования к донорам при пересадке фекального материала весьма высоки. Донор должен дать информированное согласие и предоставить подробную выписку из медицинской карты с подробной информацией обо всех перенесенных ранее заболеваниях, предоставить результаты бактериологического анализа кала и серологического тестирования. При этом доноров в основном выбирают из людей, которые имеют родственную связь с реципиентом (члены семьи, близкие родственники). Имеется множество подтверждающих мнений о том, что фекальный материал, взятый от родственников реципиента, как правило, дает большую эффективность в сравнении с теми случаями, когда материал берется от неродственных доноров [25, 26].
Полученный от донора материал можно длительно хранить в замороженном виде, так как использование размороженного кала в приготовлении фекальной суспензии абсолютно не сказывается на эффективности действия микробиоты [27]. Данный факт позволил в 2013 году открыть в Медфорде, штат Оригон (США), банк человеческих фекалий OpenBiome, который поставляет донорский материал 185 медицинским учреждениям по всей стране [28].
Лабораторное обследования донора включает общий клинический и биохимический анализ крови, обследование на сифилис, анализы на носительство вируса гепатитов А, В и С, иммунодефицита человека (ВИЧ), цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барра, Т-лимфотропного вируса человека [25, 30, 31].
Фекальный материал донора исследуется на наличие токсинов А и ВC.difficile (с помощью полимеразноцепной реакции), на наличие бактериальных семейств (Salmonella, Shigella, Campylobacter, EsherichiacoliO157, Staphilococcusaureus, Yersinia,Helicobacterpylori, Vibrioparahaemolyticus etcholerae),Candidaalbigans, ротовирусов, антигена Криптоспоридий, яйца глист и лямблии [29, 31]. Анализы донора должны быть сделаны не позже 1–2 недель до проведения процедуры трансплантации фекальной микробиоты. Если у донора за данный период времени появляются жалобы на наличие поноса, то процедуру не проводят. Кроме того, донор не должен употреблять продукты, на которые у реципиента аллергия, за 5 дней до процедуры.
Одним из немаловажных моментов в технике трансплантации фекальной микробиоты является подготовка фекального материала. Большинство специалистов, имеющих дело с пересадкой кала, утверждают, что оптимальная масса фекалий, необходимая для последующей трансплантации, 50–60 грамм на 200–300 мл разбавителя [32]. Данные конкретные показатели связаны с использованием ТФМ при рецидивирущей клостридиальной инфекции, т. к. по результатам данных исследований использование фекалий 60 гр [27]. Некоторые специалисты, практикующие ТФМ, используют в качестве разбавителя физиологический раствор, другие — дистиллированную воду или молоко, однако преимущество той или иной субстанции не доказано [27].
Перед проведением забора материала донору дается сухое, чистое судно, несколько емкостей для сбора кала и одноразовый шпатель. Донору заранее объясняется, что кал следует собирать с поверхности, не касаясь ложечкой стенок судна [32].
Что касается объемов вводимой готовой фекальной суспензии, то большие объемы (250–500 мл) используют для ректального введения (через колоноскоп или посредством клизмы), а небольшие (50–75 мл) вводят через верхние отделы желудочно-кишечного тракта (с помощью назогастроэнтерального зонда) [30, 32].
В настоящее время стандартизированного метода подготовки донора и реципиента к ТФМ нет, и описанные ниже требования к участникам процедуры основаны на опыте отдельных клиницистов, имеющих дело с пересадкой кала [33]. Донору в период после скрининга и непосредственно перед проведением процедуры рекомендуется избегать возможности любого инфицирования. Одним из активно обсуждаемых вопросов, касающихся требований к реципиентам, является вопрос о целесообразности проведения курса антибиотикотерапии перед процедурой. Безусловно, необходимость антибиотикотерапии во многом зависит от ряда факторов: тяжести заболевания, состояния микрофлоры кишечника, сопутствующих заболеваний и т. д. Специалисты утверждают, что при хронических воспалительных заболеваниях кишечника, псевдомембранозном колите перед ТФМ курс антибиотикотерапии необходим [30]. Однако экспериментальные исследования на животных показали, что предварительное использование антибиотиков перед ТФМ зачастую приводит к серьезному дисбалансу микрофлоры кишечника. В случае проведения антибиотикотерапии реципиентам назначали 125 мг ванкомицина четыре раза в сутки, в течение 7 дней. Пациенты принимали препарат за 9 дней до проведения процедуры ТФМ так, чтобы интервал между курсом антибиотикотерапии и ТФМ составлял 2 дня [26]. Кроме того, за день до процедуры пациентам назначали слабительные средства на основе полиэтиленгликоля с целью удаления антибиотика и фекалий [32].
ТФМ проводят как через верхние отделы желудочно-кишечного тракта (при помощи назогастрального зонда; фиброгастродуоденоскопа; капсул, содержащих лиофилизированные материалы донора), так и через нижние (с помощью клизмы или колоноскопа). Но зачастую, при введении микробиоты через верхние отделы пищеварительного тракта при помощи назогастрального или назодуоденального зонда могут возникать серьезные осложнения при попадании большого количества патогенных бактерий в верхние отделы пищеварительного тракта, а также бронхолегочные осложнения при рефлекторном забросе фекальной донорской суспензии в дыхательные пути [33]. В связи с этим, ректальный способ введения материала является более предпочтительным, так как доставляет микрофлору донора в кишечник реципиента напрямую. На сегодняшний день около 75 % трансплантаций фекальной микробиоты производят через нижние отделы желудочно-кишечного тракта и лишь 25 % — через верхние [32]. Результаты анализа вариантов проведения процедуры пересадки микробиоты показывают, что наиболее эффективным считается путь введения perrectum [27]. В свою очередь, из всех способов введения микробиоты через нижние отделы желудочно-кишечного тракта специалисты предпочитают колоноскопию, так как при введении микробиоты при помощи клизм субстрат, как правило, достигает лишь левого изгиба ободочной кишки, тем самым увеличивая риск неудержания пациентом фекального материала [33]. При колоноскопии же фекальный субстрат доводится до терминального отдела слепой кишки, а распределение его в кишечнике дозируется [34]. Проведенное в 2012 году исследование показало, что у 77 пациентов с рецидивирующей клостридиальной инфекцией использование трансколоноскопической ТФМ было весьма успешным (купирование симптоматики у 91 % пациентов) [30]. Следует отметить, что L.J. Brandt, T.J. Borody, J. Campbell (2011) предложили рассматривать ТФМ через колоноскоп в качестве терапии первой линии для лечения клостридиальной инфекции [35]. Во многом успех трансколоноскопического введения микробиоты связан с равномерным распределением донорского материала по стенкам толстой кишки, начиная с илеоцекального угла. Туда через биопсийный канал колоноскопа вливается порядка 60 мл фекального материала, затем, продвигаясь в каудальном направлении, вводят по 30 мл на каждые 5–10 см восходящей ободочной кишки. Следует отметить, что большая глубина введения способствует повторному прохождению введенного материала из проксимальных отделов в дистальные, что ведет к последовательному «орошению» стенок толстой кишки и не вызывает у пациента сразу после введения позыва на дефекацию, т. к. вливание материала прекращается на уровне печеночного изгиба [34].
После трансколоноскопического введения фекального материала пациенту рекомендуется удерживать его внутри в течение 4 часов, для предупреждения возникновения позывов к дефекации в редких случаях используют противодиарейное средство лоперамид [31].
В систематическом обзоре возможных осложнений ТФМ, написанном группой ученых под руководством Sinan Wang,было рассмотрено 1 089 различных клинических случаев пересадки проведения ТФМ за период с 1998 по 2015 г. Время наблюдения за состоянием пациентов колебалось от 2 недель до 68 месяцев (5 лет 8 мес.), возрастной диапазон — от 1 года до 95 лет. Из 1 089 наблюдений у 831 пациента имела место рецидивирующая клостридиальная инфекция (у 106 из них на фоне язвенного колита и болезни Крона), у 235 пациентов имели место только хронические воспалительные заболевания кишечника, у 1 — недифференцированный колит на ранней стадии заболевания, у 9 — антибиотик-ассоциированная диарея, у 13 — синдром раздраженного кишечника. По результатам проведенного статистического исследования общий процент осложнений в группе из 1 089 наблюдений составил 28,5 % (310/1089). Случаи осложнений у пациентов только с клостридиальной инфекцией наблюдались в 28,0 % (233/831), при иной патологии (хронические воспалительные заболевания, синдром раздраженного кишечника, антибиотик-ассоциированная диарея и ранний недифференцированный колит) в 29,8 % (77/258). Летальные исходы составили 1,01 % (11/1089), из них: пневмония при аспирации донорского материала в ходе проведения процедуры peros — 3 случая, облитерирующий бронхиолит — 1, перитонит — 2, септический шок с развитием полиорганной недостаточности — 1, несвязанные с проведением ТФМ причины смерти — 4. По результатам обзора, чаще осложнения возникали при введении микробиоты через верхние отделы желудочно-кишечного тракта, чем через нижние (43,9 % против 20,6 %). Предположительно причиной осложнений при введении материала peros был рвотный рефлекс, приведший к забросу микробиоты в респираторные пути. Осложнения ТФМ характеризовались как развитием симптоматики в виде диспепсических расстройств (тошноты, рвоты, диареи), интоксикации (лихорадки), запора и абдоминалгии, так и конкретных нозологических форм: аппендицита — 9, инфекции мочевых путей — 5, цитомегаловирусного колита — 2 [36].
Выводы. Высокий уровень эффективности и безопасности позволяют рассматривать пересадку фекальной микробиоты в качестве нового метода лечения для широкого спектра патологий, чей патогенетический процесс связан с дисбактериозом кишечника. Следует также отметить, что несмотря на положительные результаты при пересадке донорской микробиоты, процесс ТФМ нуждается в дальнейшем изучении, т. к. многие вопросы данной процедуры остаются непознанными до сих пор. Основной проблемой в проведении ТМФ следует считать отсутствие стандартизированного подхода к проведению процедуры и подбору доноров. Одним из перспективных направлений в будущем является приготовление лиофилизированных капсул, содержащих донорские фекальные суспензии для более удобного способа введения, решающего помимо патологических проблем эстетические проблемы.