Каннабиноидные рецепторы мозга за что отвечают
Эндоканнабиоидная система и каннабидиол
Сами эндоканнабиноиды функционируют как нейромодуляторы, которые высвобождаются постсинаптическими нейронами и связываются с пресинаптическими CB1R для того, чтобы смягчить высвобождение нейротрансмиттеров, таких как гамма-аминомасляная кислота (GABA), глутамат и дофамин (DA).
CB1R
За последнее десятилетие основной интерес исследователей был сосредоточен на CB1R, поскольку они играют определенную роль во многих физиологических функциях, включая управление эффектом психоактивным действием дельта 9-тетрагидроканнабинола (ТGK, фитоканнабиноида, присутствующего в каннабисе.
Эндоканнабиоидная система
Римонабант
Каннабидиол
Отметим, что эффективность каннабидиола может зависеть от ряда факторов, в том числе от последовательности введения (то есть от того, вводится ли CBD в сочетании, до или после употребления психоактивных веществ), и от соотношения доз. В исследованиях на животных CBD был эффективен в снижении самостоятельного введения этанола и при достаточно высокой концентрации (120 мг / кг, но не 60 мг / кг) ослаблял рецидив зависимости от алкоголя. В контролируемом плацебо исследовании курильщиков, тех, кто получил ингалятор CBD, значительно сократилось количество выкуриваемых сигарет по сравнению с группой плацебо, несмотря на отсутствие сообщений о разнице в тяге к табаку между группами. Доказательства эффективности CBD для использования стимуляторов неоднозначны.
Набиксимолы
Фармакологические подходы к лечению зависимости от каннабиса с помощью замены агонистов (т. е. дронабинола и набилона) имеют ограниченную эффективность. В ряде исследований на людях показано, что набиксимолы эффективны в сочетании с поведенческой терапией для снижения употребления каннабиса и ослабления выраженности абстинентного синдрома. Дальнейшие исследования типа «случай-контроль» указывают на то, что набиксимолы эффективны для снижения абстиненции, но не употребления каннабиса. Было отмечено, что хотя терапевтические средства могут помочь в краткосрочной отмене, маловероятно, что продолжающееся воздержание может быть достигнуто без «психосоциальной или клинической поддержки».
Каннабиноиды что это такое?
Вопрос о том, что такое каннабиноиды неразрывно связан с проблемой лечения наркозависимости. Вещества и соединения могут быть растительного и синтетического происхождение. Их влияние на организм во многом определяется выбором сырья и расчетом дозировки. В некоторых случаях они помогают организму в борьбе с серьезными нарушениями и симптомами многих заболеваний.
Бесконтрольный прием нарко содержащих препаратов способен вызывать формирование зависимости, негативно влиять на работу организма и приводить к психическим расстройствам. Наркоманам, употребляющим каннабиноиды, требуется комплексное лечение, направленное на устранение не только физической тяги к наркотикам, но и эмоционально-психологических изменений. На базе клиники «Возвращение» используются современные методы терапии и восстановления, применение которых обеспечивает эффективное устранение зависимости. Профессиональный подход к проблеме предусматривает контроль пациентов на этапе лечения и реабилитации, что в итоге обеспечивает достижение устойчивых результатов терапии.
Виды каннабиноидов
Для наркотического опьянения используются синтетические и натуральные каннабиноиды, которые практические не имеют отличий по характеру воздействия на организм человека.
Синтетические каннабиноиды
Синтетические каннабиноиды – препараты, которые содержат в своём составе тетрагидроканнабинол и другие сложные алкалоиды (например, метиловый эфир 3,3-диметил-2-бутановой кислоты, N-бензил-1-бутил-1Н-индазол-3-карбоксамид), способные оказывать выраженное психотропное воздействие. На их основе производятся разнообразные курительные смеси, спайсы, порошки, жевательные пасты и таблетки, которые принимаются с целью получения наркотического опьянения. В число известных препаратов входят Spice Egypt, Pep Spice, Arctic Synergy, Diamond и целый ряд других.
Фито каннабиноиды
Фитоканнабиноиды – вещества природного происхождения, которые получают из конопли и некоторых других растений. В качестве сырья для производства наркотических и лекарственных препаратов используются:
Источниками фитоканнабиноидов являются и другие растения: шалфей, рододентрон китайский, розмарин, тмин, базилик, орегано, лаванда, какао, эхинацея, лен и еще восемь сотен растений, в составе которых можно встретить соединения, которые содержатся в конопле. Но уровень содержания этих опасных веществ крайне незначительный.
Зависимость от каннабиноидов
Научные исследования достоверно подтверждают наличие вероятных рисков формирования зависимости при длительном приеме препаратов с высоким содержанием каннабиноидов. Чаще всего это происходит при наличии индивидуальной склонности и восприимчивости рецепторов к психотропному воздействию наркотических веществ.
Даже при отсутствии ярко выраженных проявлений зависимости, люди, принимающие препараты из конопли, сталкиваются с выраженными психическими изменениями: апатией, появлением навязчивых мыслей и состояний, депрессией, тревожностью, раздражительностью. Среди характерных симптомов, развивающихся на фоне применения каннабиноидов, выделяются эмоциональная нестабильность, потеря аппетита, проблемы со сном и коммуникацией.
Бесплатная консультация нарколога
Соглашаюсь на обработку персональных данных
Физиологические эффекты каннабиноидов
К числу очевидных физиологических эффектов, которые вызывает прием каннабиноидов, следует относить появление отечности и покраснений слизистой оболочек глаз. На прием психотропных веществ реагируют кровеносные сосуды, которые заметно расширяются, вызывая симптоматическое изменение слизистых. Кроме того, происходит изменение реакции зрачков на воздействие света. Употребление наркотических препаратов может вызывать повышение давление, приступы тахикардии, провоцировать заторможенность реакций и речи. Прием высоких доз сопровождается нарушениями сна.
Психологические эффекты каннабиноидов
Употребление каннабиноидов вызывает психологические изменения в организме, которые проявляют себя появлением нарушений в различных сферах.
Поведенческие эффекты
Когнитивные эффекты
Употребление конопли или других каннабиноидов провоцирует когнитивные эффекты в виде таких проявлений:
Эмоциональные эффекты
Зачастую эмоциональные эффекты применения каннабиноидов характеризуют себя появлением положительных ощущений, таких как расслабленность, безмятежность, отсутствие переживаний, позитивное настроение, смешливость. Но может возникать и другая картина: появление маний, страхов, депрессии. Как правило, характер ощущений зависит от ожиданий, опыта приема, конкретной ситуации.
Каннабиноидные рецепторы мозга за что отвечают
Борьба с факторами риска атеросклероза является ключевой задачей современной кардиологии. Достаточно хорошо разработаны подходы к лечению артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД), атерогенной дислипидемии. Однако обращает на себя внимание отсутствие высокоэффективных и безопасных лекарственных средств для борьбы с избыточным весом и курением.
Целью настоящего обзора является обсуждение принципиально нового подхода к коррекции этих факторов – воздействия на эндоканнабиноидную систему (ЭКБС).
Ожирение и его медикаментозная коррекция
Оценить степень избытка жировой ткани у пациента можно на основании вычисления индекса массы тела (ИМТ; табл. 1). ИМТ определяется путем деления массы тела (кг) на возведенный в квадрат рост пациента (м).
Жировая ткань, ранее считавшаяся простым энергетическим депо, местом хранения жиров, способна синтезировать значительное количество активных веществ, таких как адипонектин, фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин–6, резистин [1]. Адипонектин является защитным веществом, участвующим в обмене жиров и глюкозы, повышающим чувствительность рецепторов к инсулину и улучшающим функцию эндотелия [2]. С его недостаточной продукцией в значительной мере связывают увеличение веса.
Лечение ожирения остается сложной проблемой, поскольку одним из его ключевых этапов является коррекция количества потребляемой пищи. Рекомендованная гипокалорийная диета ограничивает суточную калорийность для женщин 1000–1200 ккал, для мужчин – 1200–1600 ккал. Кроме того, необходима ежедневная 30–минутная физическая нагрузка средней интенсивности с возможным последующим ее увеличением.
Помимо первичной задачи снижения веса остро стоит вопрос поддержания достигнутых показателей. В настоящее время принята тактика длительного приема медикаментов во избежание повторного набора веса, часто встречавшегося ранее при коротких курсах лечения.
Препараты, подавляющие аппетит, реализуют свое действие на уровне ЦНС путем изменения концентрации нейромедиаторов (дофамина, норадреналина, серотонина) в синаптической щели. Возможны повышение секреции нейромедиаторов, снижение их обратного захвата или комбинация этих механизмов (табл. 2).
С ноября 1997 г. разрешен к использованию сибутрамин (Меридиа). В случае положительного эффекта его можно принимать длительно. Но если в течение первых 4 недель вес пациента не уменьшился хотя бы на 2 кг, вероятность его снижения в последующем крайне мала. Препарат не следует назначать больным АГ, ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, аритмией, а также имеющим в анамнезе инсульт [3].
С апреля 1999 г. разрешен к длительному применению орлистат (Ксеникал). При его приеме рекомендуется дополнительное назначение мультивитаминных комплексов с целью компенсации снижения абсорбции жирорастворимых витаминов в кишечнике.
Не получили разрешения к использованию при ожирении эфедрин в комбинации с кофеином, а также флуоксетин. Мазиндол, диэтилпропион, фентермин, бензфетамин и фендиметразин могут применяться только короткими курсами. Фитопрепараты для снижения веса не рекомендуются, т. к. могут оказывать неконтролируемый и потенциально неблагоприятный эффект.
Таким образом, проблема медикаментозной коррекции ожирения пока далека от решения.
Лечение никотиновой зависимости
По некоторым оценкам, около 70 % страдающих никотиновой зависимостью людей хотят бросить курить. Ежегодно около 30 % из них пытаются отказаться от этого патологического пристрастия. Абсолютное большинство таких попыток делается самостоятельно, без врачебных консультаций. При этом успех достигается только в 3 % случаев. Поскольку никотин обладает свойством подавлять аппетит, увеличение веса после отказа от курения (по разным наблюдениям от 4 до 20 кг) является одним из доводов для сохранения этой вредной привычки.
На настоящий момент существуют следующие лекарственные методы, облегчающие отказ от курения: заместительная никотинотерапия (жевательная резинка, назальный спрей, ингалятор, пластырь, таблетки), применение бупропиона.
Заместительная никотинотерапия увеличивает вероятность прекращения курения вдвое по сравнению с плацебо. Однако после завершения рекомендованного 12–недельного курса высока вероятность увеличения массы тела.
Препарат бупропион, использующийся в США с 1989 г. как антидепрессант, предположительно действует на дофаминовые и норадреналиновые рецепторы, а также является неконкурентным антагонистом Н–холинорецепторов [4]. Имеются данные о более эффективном действии бупропиона при попытке отказа от курения по сравнению с заместительной никотинотерапией [5]. Способность препарата предупреждать возрастание веса при прекращении курения достаточно кратковременна и спустя 2 года лишь на 20 % превышает эффект плацебо.
Конопля известна в течение тысячелетий. Это растение культивировалось во многих странах для получения масла и волокон. Кроме того, давно известны психотропные свойства конопли. В ней содержится более 60 каннабиноидов, главным из которых является d–9–тетрагидроканнабинол. Именно его исследования и привели к открытию ЭКБС, которая включает кроме эндоканнабиноидов их рецепторы, метаболические пути синтеза и деградации [6]. Постепенно складывается представление о физиологической роли ЭКБС.
Эндоканнабиноиды – высоколипофильные соединения, поэтому они не могут, подобно нейротрансмиттерам, депонироваться в везикулах.
Активацию ЭКБС вызывают боль и возбуждение. Эта система участвует в регуляции температуры тела, активности эндокринной системы, мышечного тонуса и артериального давления, уменьшает двигательное возбуждение, обеспечивает расслабление, подавление неприятных мыслей, стимулирует аппетит.
Регуляция поступления и усвоения пищи определяется сложным взаимодействием адипоцитов, мезолимфатической системы, гипоталамуса и ЖКТ. По–видимому, ЭКБС играет роль одного из ключевых регуляторов этого взаимодействия.
У больных с избыточным весом и курильщиков ЭКБС постоянно активируется избытком пищи и никотина. В ответ на систематическую выработку эндоканнабиноидов в ЦНС – на уровне гипоталамуса и дугообразного ядра – происходят патологическая активация аппетита и повышение потребности в никотине. На периферии в клетках жировой ткани активируются процессы липогенеза.
В эксперименте на грызунах ожирение вызывало постоянную активацию ЭКБС с повышением содержания эндоканнабиноидов на уровне гипоталамуса и мезолимбических структур, а в периферических тканях – активацию адипоцитов, что приводило к избыточному приему пищи и активному липогенезу.
В культуре адипоцитов, стимулированных эндоканнабиноидами, отмечались активный липогенез и снижение уровня адипонектина. Блокада эндоканнабиноидных рецепторов возвращала липогенез к исходному уровню, и уровень адипонектина повышался.
Постоянная активация ЭКБС вызывалась также длительным назначением никотина, причем местом реализации эффекта в ЦНС было дугообразное ядро. Выброс дофамина в ответ на очередную дозу никотина был фактором, обусловливающим устойчивую потребность в этом веществе.
Римонабант – первый антагонист каннабиноидных рецепторов
Максимальная концентрация римонабанта в плазме крови наблюдается через 1–3 часа после приема. Системное действие препарата в целом возрастает с увеличением дозировки. Период полувыведения колеблется от 6 до 10 дней у молодых лиц и увеличивается до 15 дней у полных и пожилых людей. Римонабант хорошо переносится в дозах до 300 мг (в качестве нагрузочной) и до 60 мг (в качестве поддерживающей).
Метаболизм римонабанта происходит с участием CYP3A4. Значимых взаимодействий римонабанта с часто назначаемыми лекарственными средствами (статины, антидиабетические препараты, оральные контрацептивы, варфарин, дигоксин) не зарегистрировано. Следует, однако, отметить, что эти данные получены в исследованиях у здоровых добровольцев. У больных такие взаимодействия специально не изучались [8].
Клинические исследования римонабанта
Римонабант активно изучался и продолжает изучаться в большом количестве доклинических и клинических исследований. В коротких исследованиях II фазы применение римонабанта в дозе 20 мг/сут в течение 7 дней вело к уменьшению аппетита.
К настоящему моменту опубликованы результаты шести многоцентровых исследований римонабанта, относящихся к III фазе: RIO–Lipids, RIO–Europe, RIO–NA, RIO–Diabetes, STRATUS–US, STRATUS–WW. Кроме того, продолжаются исследования STRADIVARIUS и Rimonabant to Reduce Alcohol Consumption.
Программа исследований III фазы RIO (Rimonabant In Obesity/ Overweight) объединила ряд проектов с участием 6600 пациентов (табл. 3). Во всех исследованиях препарат (20 мг/сут) или плацебо назначались совместно с гипокалорийной диетой.
В исследовании RIO–Lipids [9] приняли участие 1036 пациентов с избыточным весом или ожирением (ИМТ 27–40 кг/м 2 ) и сопутствующими нарушениями липидного спектра: повышенный уровень триглицеридов (ТГ) и/или повышенное отношение уровня общего холестерина к уровню липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Участники были распределены в группы плацебо и римонабанта в дозах 5 мг и 20 мг.
В исследование RIO–Europe [10] были включены 1507 больных с избытком веса или ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м 2 или ≥ 27 кг/м 2 при наличии сопутствующей патологии в виде нарушений липидного спектра, АГ) и распределены в группы плацебо и римонабанта в дозах 5 мг и 20 мг.
В обеих работах были получены сходные результаты: снижение веса и окружности талии, повышение уровня ЛПВП, снижение концентрации ТГ при применении римонабанта в дозе 20 мг (табл. 3). Согласно статистическому анализу, положительное влияние на ТГ и ЛПВП не зависело напрямую от степени потери веса. Кроме того, в обоих исследованиях отмечено повышение чувствительности к инсулину и снижение уровня глюкозы под влиянием приема римонабанта в дозе 20 мг. В исследовании RIO–Lipids под влиянием римонабанта наблюдалось статистически значимое повышение уровня адипонектина, а также снижение уровня лептина и С–реактивного белка.
Особенностью исследования RIO–Diabetes было включение в него 1045 больных СД типа 2. В течение как минимум 6 последних месяцев пациенты принимали гипогликемические препараты: 2/3 – метформин, остальные – производные сульфонилмочевины.
На фоне приема 20 мг римонабанта отмечалось снижение HbA1C на 0,6 %, тогда как в группе плацебо он увеличился на 0,1 %. Таким образом, разница составила 0,7 %. Согласно статистическому анализу, уменьшение HbA1C на 0,3 % связано со снижением веса, однако 0,4 %–ное уменьшение этого показателя достигается благодаря приему препарата.
У 52,7 % больных, принимавших римонабант в дозе 20 мг в течение года, уровень HbA1C был ниже 7 % (целевой уровень по рекомендациям Американской диабетической ассоциации), в то время как в группе плацебо число таких пациентов составляло 26,8 %. Частота выявления метаболического синдрома (МС) после года терапии римонабантом в дозе 20 мг уменьшилась с 79 до 64 % (в группе плацебо – до 73 %).
В исследование RIO–NA [11] вошли лица старше 18 лет, критериями включения были: ИМТ ≥ 30 кг/м 2 или ≥ 27 кг/м 2 при наличии сопутствующей патологии; стабильность веса (колебания ≤ 5 кг в течение последних 3 месяцев); следование диетическим рекомендациям в ходе подготовительного этапа на фоне приема плацебо; отсутствие СД. Особенности включенных пациентов:
Целью исследования в течение первого года было сравнение двух доз (5 мг и 20 мг) римонабанта с плацебо и между собой.
После недельного скриннингового периода всем пациентам в течение 4 недель назначалась гипокалорийная диета, а также плацебо слепым методом. Далее пациенты рандомизировались в три группы: плацебо, римонабант 5 мг и римонабант 20 мг в соотношении 1 : 2 : 2, и получали данную терапию в течение года.
В последующем пациенты, принимавшие римонабант, были повторно рандомизированы и либо продолжали прием той же дозы препарата, либо начинали принимать плацебо. Группа, принимавшая плацебо в течение первого года, продолжала его прием на протяжении второго года.
Основными критериями оценки были абсолютное изменение веса в течение года и профилактика повторного набора веса после рерандомизации на втором году исследования. Кроме того, регистрировали потерю веса (> 5 %, > 10 %) на фоне приема препарата, окружность талии, изменение параметров метаболизма (ЛПВП, ТГ, уровень инсулина натощак), выраженность МС.
Снижение веса в группе, принимавшей римонабант, спустя год было достоверно более выражено по сравнению с плацебо. Эти данные были сопоставимы с полученными в предыдущих исследованиях (RIO–Lipids, RIO–Europe).
Уровни ЛПВП и ТГ были вторичными конечными точками исследования. Спустя год был отмечен позитивный эффект в группе римонабанта 20 мг, причем он наблюдался независимо от уровня снижения веса.
В группе пациентов, принимавших римонабант в дозе 20 мг, отмечалось снижение уровня инсулина натощак в среднем на 2,8 мМЕ/л и инсулинорезистентности на 0,8 %. Согласно статистическому анализу, этот эффект также не зависел от степени снижения веса. Клинические проявления МС в соответствии с критериями NCEP ATP III достоверно уменьшались в группе пациентов, принимавших римонабант 20 мг, с 34,8 до 21,1 % (р
Нейрохимия колыбели
Рис. 1. Тихое покачивание — это комфортное состояние для маленьких детей, так как на протяжении всей беременности плод постоянно качается в околоплодной жидкости, заполняющей матку
Почему маленького ребенка укладывают в колыбель, в покачивающуюся кроватку? Некоторые врачи решительно выступают против этой древней практики, и все же дети самых разных народов проводят первые месяцы жизни при постоянном раздражении вестибулярного аппарата (рис. 1). Все матери знают, что покачивание успокаивает младенца. Да и малыши постарше, годовички, тоже любят, когда их носят на руках. Конечно, играют роль и тепло тела матери, и ее воркование, создающие чувство защищенности, но очевидно, что успокаивает ребенка и само по себе ритмическое движение. Уставший на прогулке ребенок просится «на ручки». Но для комфорта недостаточно оказаться на руках у родителя, надо, чтобы тот шагал. Если родитель сядет или почему-то остановится, сразу начинаются хныканье и требования продолжать движение. Не случайно во многих культурах матери привязывают малыша к спине, пока занимаются домашними делами.
Малыши в восторге, когда их подбрасывают и ловят, а дети постарше обожают качели, карусели и катание с гор. Да и многие взрослые не прочь прокатиться на американских горках, а то и «покрутить» на заснеженном склоне. Какие же процессы в нашей центральной нервной системе связаны с седативным (меньше движения), анксиолитическим (меньше тревоги), анальгетическим (меньше боли) и эйфорическим результатами ритмической стимуляцией вестибулярного аппарата?
В середине ХХ века все перечисленные эффекты связывали с активностью катехоламинергических (норадренлин, дофамин) систем мозга. После открытия в 1970-е годы эндогенных опиатов душевный подъем, вызванный умеренными физическими нагрузками, стали увязывать с этими веществами — эндорфинами и энкефалинами. В наши дни все больше внимания уделяют еще одному животному аналогу растительных психоактивных веществ — эндогенным каннабиноидам.
Система эндогенных каннабиноидов
В 1988 году обнаружили, что действующее вещество конопли дельта-9-тетрагидроканнабинол (ТГК) связывается в центральной нервной системе животных со специфическими рецепторами (Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 5, 605–613). А в 1992 году из ткани мозга выделили и охарактеризовали вещество, связывающиеся с теми же рецепторами, что и растительный ТГК (Devane et al., Science, 1992, 258, 1946–1949). Вещество назвали анандамидом, от санскритского «ананда» — блаженство, поскольку широко известно, что препараты конопли уменьшают тревогу, вызывают эйфорию, снимают двигательное возбуждение и ослабляют боль. Позднее было выделено другое вещество (2-АГ) с такими же свойствами (рис. 2).
Эти два вещества — главные эндогенные каннабиноиды, или эндоканнабиноиды. В тканях животных обнаружено два типа рецепторов эндоканнобиноидов — тип 1 характерен для ЦНС, а тип 2 — для периферических тканей (о втором мы больше говорить не будем).
Рис. 2. Несмотря на значительные различия растительного и эндогенных каннабиноидов, связываются они с одними и теми же рецепторами, расположенными в ЦНС и в периферических тканях животных
Открытие эндоканнобиноидной системы (ЭКС) придало новый импульс исследованиям каннобиноидов, как растительных, так и животных. Ведь если аналоги растительных веществ синтезируются в ЦНС и активно взаимодействуют с нейронами, значит, они имеют физиологическое значение, одурманивающее действие конопли — только «подражание» каким-то естественным процессам. Но главная причина, по которой ЭКС интересна для фундаментальной науки, это принципиально новые механизмы — молекулярно-клеточные и системные, — которые обнаружили в процессе ее изучения.
Во-первых, если все медиаторы выделяются упакованными в везикулы (мембранные шарики), которые раскрываются в синаптическом пространстве, то каннабиноиды формируются непосредственно из компонентов наружной части мембраны нейрона. (Мембрана любой клетки — это, как известно, билипидный слой, и родство гидрофобных эндогенных каннабиноидов с ее компонентами, в общем, неудивительно.) Во-вторых, каннабиноиды выделяются из постсинаптической мембраны — из мембраны принимающей клетки, а не из пресинапса.
Однако не это поразило исследователей. Многие традиционные медиаторы проявляют биологическую активность в межнейронном внесинаптическом пространстве. В этом случае они выступают уже не как медиаторы, а как локальные гормоны — распространяются в пределах небольших клеточных ансамблей и быстро инактивируются, меняют на какое-то время нейрональную активность, позволяют этим группам клеток на некоторое время отключаться от общей сети ЦНС. Это отключение играет важную роль на разных этапах функционирования памяти.
Удивительным оказался механизм действия ЭКС — она осуществляет отрицательную обратную связь в синапсе (рис. 3). Ранее такое считалось невозможным. Полагали, что сигнал всегда передается только от пресинаптической мембраны к постсинаптической. Оказалось, что в районе синаптических окончаний ГАМК-эргических нейронов (хотя не только ГАМК-эргических) расположены рецепторы ЭКС. А каннабиноиды выделяются из постсинаптической мембраны и могут действовать не только на синаптические участки мембраны, но и на сому (тело) нейрона. Связываясь со своими рецепторами на ГАМК-эргическом нервном окончании, они подавляют выделение ГАМК, основного тормозного медиатора ЦНС. Происходит ретроградное подавление торможения. Это новый, ранее не известный механизм функционирования нервной системы.
Как эндоканнабиноиды выключают торможение?
Если на принимающий нейрон приходят одновременно сигналы возбуждения (глутамат) и торможения (ГАМК), тормозящий сигнал может «пересилить» — принимающий нейрон не возбудится, как это показано на верхнем рисунке. Однако изменения уровня кальция в постсинаптическом нейроне (почему уровень кальция изменяется — это отдельный вопрос) могут стимулировать выработку эндоканнабиноида 2-АГ. Он выделяется из мембраны постсинаптического нейрона и диффундирует к пресинапсу. Связываясь со своими рецепторами СВ-1, эндоканнабиноиды тормозят выброс ГАМК. В результате прекращается тормозное воздействие на постсинаптический нейрон, и он может ответить на возбуждающий сигнал. Это явление названо депрессией торможения, вызванной деполяризацией, — depolarization-induced suppression of inhibition (DSI).
И это еще не все! Работа ЭКС продемонстрировала новый системный механизм нашего мозга. Как известно, среди психотропных эффектов ЭКС имеется анксиолитический — уменьшается чувство тревоги. Но ведь уменьшение тревоги вызывают различные лиганды, активирующие рецепторы ГАМК/А (что вполне логично). Однако при активации ЭКС ГАМК-эргическая система тормозится, а чувство тревоги не усиливается, напротив, ослабляется вплоть до полного исчезновения. Подчеркнем, что не только у человека, у которого чувство тревоги определяют с помощью психологических тестов и опросников, — и у лабораторных животных после активации ЭКС ослабляются те формы поведения, которые принято трактовать как показатели тревоги. Следовательно, в нашем мозге, в мозге человека и других животных, существует еще одна система регуляции уровня тревоги помимо систем ГАМК/А-рецепторов и эндогенных опиатов. Вот что крайне интересно и перспективно практически.
Бег активирует эндоканнабиноидную систему
Не так давно появились работы, свидетельствующие о ведущей роли ЭКС в удовольствии, получаемом после продолжительного бега. «Эффект марафонца» хорошо известен. Длительный бег создает у человека приподнятое настроение, эйфорию. Это настолько нравится некоторым людям, что они продолжают бегать длинные и сверхдлинные дистанции и в таком возрасте, когда их сердечно-сосудистая система уже не выдерживает таких нагрузок — марафонцы-любители регулярно гибнут на дистанции. Очевидно, что у людей формируется настоящая зависимость от бега. Раньше этот феномен связывали с активацией эндогенных опиатов — эндорфинов и энкефалинов. Однако теперь накоплено достаточно данных для утверждения, что основную роль в формировании зависимости от беговых нагрузок играет ЭКС.
Хорошо известно, что беличье колесо является аппетентным стимулом для лабораторных мышей и крыс; любят они побегать в колесе, если простыми словами. Каковы же мозговые механизмы влечения мышей к бегу? После бега в колесе анксиолитический и анальгетический эффекты проявлялись у мышей и после блокады опиатных рецепторов, а вот блокада рецепторов ЭКС резко ослабляла эти эффекты (Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 2015, 112, 42, 13105–13108, doi: 10.1073/pnas.1514996112). Следовательно, анксиолитический эффект бега связан с работой ЭКС, а не эндогенных опиатов. Удаление рецепторов ЭКС уменьшает спонтанную двигательную активность мышей (Biological Psychiatry, 2013, 73, 9, 895–903, doi: 10.1016/j.biopsych.2012.10.025). Возможно, что мыши с удаленными или заблокированными рецепторами эндоканнобиноидов, то есть с «выключенной» ЭКС, получают мало удовольствия от бега. Это предположение подтверждается тем, что активация рецепторов ЭКС снижает и время, которое мыши проводят в колесе, и скорость их бега (Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 2012, 101, 4, 528–537, doi: 10.1016/j.pbb.2012.02.017). Если эмоциональный фон улучшается введением агонистов рецепторов ЭКС, действующих аналогично эндоканнабиноидам, — то много бегать ни к чему, и так настроение отличное. Впрочем, оговоримся, что снижение двигательной активности мышей в колесе после активации ЭКС может быть проявлением седативного эффекта каннабиноидов.
Можно считать твердо установленным, что длительный бег человека и мышей приводит к активации ЭКС. Но ведь при беге происходит ритмическое колебание головы, в которой расположен вестибулярный аппарат, воспринимающий и передающий в мозг информацию об ускорениях нашего тела. Может быть, эйфорию вызывают не мышечные нагрузки, или гипервентиляция легких, или другие физиологические изменения при беге, а постоянное раздражение вестибулярного аппарата? Такое предположения не лишено оснований. Например, после бега увеличивается содержание в плазме крови анандамида у человека и у собак, но не у хорьков (Journal of Experimental Biology, 2012, 215, 1331–1336; doi: 10.1242/ jeb.063677). Авторы этой работы полагают, что межвидовые различия в активации ЭКС связаны с различиями локомоторного (двигательного) поведения. Но возможно, видовые особенности активации ЭКС связаны с биомеханикой бега — у коротконогих хорьков вертикальное смещение головы имеет меньшую амплитуду, чем у людей и собак.
Прежде чем привести другие аргументы в пользу гипотезы об активации ЭКС при укачивании, надо сказать несколько слов о работе вестибулярной сенсорной системы.
Вестибулярная система обеспечивает мозг информацией о положении головы в пространстве, о действии гравитации, а также о линейных и угловых ускорениях. Это необходимо для поддержания устойчивости тела и для пространственной ориентации животного. Вестибулярный аппарат передает эту информацию в вестибулярные ядра — подкорковые центры регуляция равновесия, глазодвигательных рефлексов (зрительное наблюдение окружающего мира) и опосредованных через гипоталамус вестибуло-висцеральных реакций, с механизмом которых связаны проявления морской болезни — головокружение, тошнота и рвота.
Подчеркнем, что морская болезнь сопровождается и эмоциональными расстройствами, причем необязательно депрессивного плана. Другой вид проявления морской болезни — ажитированная форма, для которой характерна чрезмерная неустойчивость эмоциональной сферы, излишняя разговорчивость, немотивированный смех, «театральность» позы, речи и даже не оправданная обстановкой подвижность.
Нейроны вестибулярных ядер направляют информацию в ретикулярную формацию (общеактивирующую систему мозга), через таламические ядра в теменную область коры больших полушарий (не сенсорную, а ассоциативную область коры), а также — что нам сейчас особенно интересно — в мозжечок.
Очень краткий курс анатомии и физиологии вестибулярной системы
Периферический орган вестибулярной системы — вестибулярный аппарат — лежит в глубине височной кости. Он состоит из двух отолитовых органов и трех полукружных каналов. Каналы примыкают к округлой полости — преддверию (по-латыни vestibule). В мешочках преддверия находятся два скопления чувствительных клеток, волоски которых погружены в студенистую мембрану с кристалликами карбоната кальция (отолитами). Это и есть отолитовые органы. Они воспринимают линейные ускорения — один из них расположен в горизонтальной плоскости (при вертикальном положении головы), а другой ориентирован вертикально. Три полукружных канала лежат в трех взаимно перпендикулярных плоскостях, они воспринимают угловые ускорения.
Жидкость, заполняющая полукружные каналы, и кристаллы карбоната кальция в отолитовых органах смещаются при действии сил, вызывающих ускорения. Этот сдвиг воспринимают волосковые рецепторные клетки, передающие возбуждение в ЦНС.
Афферентные и эфферентные связи вестибулярного аппарата
Пройдя через вестибулярный ганглий, нервные импульсы приходят к нейронам вестибулярных ядер в продолговатом мозге: верхнего (ядро Бехтерева), нижнего (ядро Роллера), латерального (ядро Дейтерса) и медиального (ядро Швальбе). Эти ядра представляют собой единый функциональный комплекс, в котором объединяется информация от вестибулярных ганглиев и от проприоцепторов, расположенных в мышцах, связках и суставных сумках, а также от глазодвигательных мышц.
Мозжечок и ЭКС
Мозжечок — одна из самых таинственных структур головного мозга. Больше 50% всех нейронов человека находится в мозжечке. Повреждение мозжечка вызывает тяжелые расстройства в двигательной, когнитивной и эмоциональной сферах. Но спустя некоторое время (месяцы и годы) утраченные функции восстанавливаются почти в прежнем объеме! Полагают, что это указывает на их важность — раз уж другим мозговым структурам приходится брать на себя функции мозжечка, значит, без них невозможно.
Мозжечок важен, в частности, для формирования навязчивых страхов (Neuroscience and Biobehavioral Review, 2015, 59, 83–91, doi: 10.1016/j.neubiorev.2015.09.019), при которых нарушается угасательное торможение. А в регуляции этой функции принимают участие ЭКС, как мы отмечали выше (см. третий абзац главки «Система эндогенных каннабиноидов). В мозжечке очень много рецепторов ЭКС (Cerebellum, 2006, 5, 2, 134–145; Cerebellum, 2015, 14, 3, 341–353, doi: 10.1007/s12311-014-0629-5.). Вполне возможно, вестибулярная активация мозжечка приводит к настолько сильной активации ЭКС, что именно это и ослабляет боль, отстраняет заботы, уменьшает тревогу, улучшает настроение, то есть создает комфорт.
Подводя итоги
Конечно, в реальности все гораздо сложнее. За рамками статьи остались многие аспекты работы ЭКС — влияние различных медиаторов, ЭКС в разных мозговых структурах, половые различия и т. д. Без намека на решение остается важнейший, на мой взгляд, вопрос — системные механизмы регуляция ЭКС. Какие воздействия активируют ЭКС? Известен субстратный механизм (введение в организм каннабиноидов), до которого человечество дошло своим умом, без помощи научных работников. Известна роль трансмембранного тока кальция. Но какие внешние воздействия, кроме бега, могут активировать ЭКС? Какие изменения в работе организма могут влиять на эту систему? Все это предстоит выяснять.
Итак, ограничиваясь темой этой статьи, суммируем то, что установлено с высокой степенью достоверности:
1) укачивание в колыбели или на руках у матери успокаивает ребенка;
2) морская болезнь сопровождается эмоциональными нарушениями;
3) продолжительный бег оказывает анальгетическое и анксиолитическое действие на взрослых людей и мышей;
4) бег сопровождается ритмической стимуляцией вестибулярного аппарата;
5) информация от вестибулярного органа приходит в мозжечок;
6) мозжечок участвует в формировании и регуляции эмоций;
7) в мозжечке развита ЭКС;
8) после бега у людей и мышей отмечается активация ЭКС;
9) активация ЭКС вызывает анальгезию и анксиолизис.
На основании всего изложенного делаем предположение о том, что ритмическое раздражение вестибулярной системы стимулирует ЭКС с последующим анальгетическим и анксиолитическим эффектами.
Чтобы проверить это предположение надо поставить ряд экспериментов, в которых достаточно контролировать три параметра: 1) смещения головы испытуемых; 2) активность ЭКС; 3) динамику тревоги.
Читатель может спросить: а зачем так много букв, если эксперименты еще не поставлены? Действительно, насколько мне известно, пока нет подобных данных. Просто мне хотелось разобраться в ЭКС, и, подготовив этот текст, я стал в общих чертах представлять себе ее работу.
А может быть, кто-то, прочитав эту статью, поставит предложенные эксперименты! И тогда сидящая у колыбели мать сможет узнать точно, почему ее ненаглядный кроха любит, когда его баюкают.