Карбоплатин auc 5 что это

Актуальные аспекты применения карбоплатина
в современной химиотерапии солидных опухолей

А.Ю. Мащелуева, М.Е. Абрамов
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина

В настоящее время в современной онкологии используется широкий спектр противоопухолевых препаратов. Одним из наиболее важных и часто применяемых является карбоплатин.

История открытия и развития препаратов платины начинается в 1969 году, когда американский химик Розенберг, работая с опущенными в жидкость платиновыми электродами, увидел, что находящиеся в жидкости микроорганизмы перестали делиться. Он сделал анализ и понял, что там образовалась платиновая соль, давно известное химическое соединение платины. Так появилась идея развития новых противоопухолевых препаратов на основе платины, которая получила возможность особо бурного развития в последние 20 лет, когда были созданы различные производные платины: цисплатин, циклоплатам, карбоплатин, оксалиплатин. Все эти препараты широко применяются в настоящее время в составе схем химиотерапии различных нозологий.

Препараты платины имеют схожий механизм действия, основанный на образовании ковалентных связей с ДНК клеток, преимущественно с атомом азота в седьмом положении гуанина и аденина. Одна молекула карбоплатина соединяется с двумя нуклеотидами, образуя сшивку, обычно в пределах одной цепи ДНК (90%), реже – между цепями (5%). Это приводит к нарушению синтеза и функций ДНК. Цитотоксичность карбоплатина также обусловлена со связыванием с белками ядра и цитоплазмы. Действие не зависит от периода клеточного цикла [1].

Из наиболее часто встречаемых побочных эффектов можно отметить следующие. Со стороны органов желудочно-кишечного тракта – тошнота, рвота, боль в животе. Со стороны нервной системы и органов чувств возможные осложнения – периферическая полинейропатия, астения, судорожный синдром. Однако по сравнению с цисплатином нейротоксичность карбоплатина выражена в гораздо меньшей степени и встречается в 1-6% случаев. Со стороны сердечно-сосудистой системы и органов гемопоэза – миелосупрессия (наиболее часто отмечается тромбоцитопения, реже – лейкопения, нейтропения, анемия). Со стороны органов дыхания – одышка, бронхоспазм, кашель. Со стороны органов мочеполовой системы – нарушение функции почек. Со стороны кожных покровов – в редких случаях возможно развитие алопеции и аллергической реакции в виде зуда и крапивницы. Со стороны обмена веществ встречаются гипомагниемия, гипокальциемия, изменение концентрации натрия, гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, уровня АсАТ, креатинина, общего билирубина, снижение клиренса креатинина.

До недавнего времени стандартом химиотерапии рака яичников являлась схема цисплатин + циклофосфан, но по результатам дальнейших исследований было установлено, что комбинация таксанов и цисплатина превосходит ее за счет увеличения частоты объективного эффекта (c 64% до 77%), медианы времени до прогрессирования (13 и 18 мес.) и общей выживаемости (24 и 38 мес.) соответственно [2].

Следующим этапом явилась замена цисплатина на карбоплатин ввиду выраженной нефро- и нейротоксичности, а также эметогенности первого. При сравнительном анализе было показано, что применение карбоплатина в сочетании с таксанами не ухудшало результатов лечения, но при этом наблюдалось снижение частоты и интенсивности токсических побочных эффектов [3,4].

Равная эффективность карбоплатина и цисплатина при лечении эпителиальных опухолей яичников была подтверждена в нескольких рандомизированных исследованиях, таких как Alberts (342 больных), Ten Bokkel (339 больных), Edmondson (103 больных).

Вышеизложенные факты привели к тому, что в настоящее время «золотым стандартом» лекарственного лечения рака яичников стало применение таксола и карбоплатина.

Расчет дозы карбоплатина с использованием формулы Калверта (AUC 5-7) позволяет проводить лечение с минимальной токсичностью и наибольшей эффективностью [5,6].

Возвращаясь к теме научного мониторирования применения препаратов и внедрения их в практику, нельзя не отметить, что после установления таксанов и карбоплатина в виде оптимального режима терапии рака яичников в лечении этой патологии наступило некоторое затишье, которое было нарушено исследованием GOG 182, целью которого представлялось улучшение результатов химиотерапии первой линии с помощью добавления в комбинацию паклитаксела и карбоплатина третьего препарата. Однако по-прежнему неизменной составляющей схем оставался карбоплатин.

Всего в исследование были включены 4312 больных эпителиальным раком яичников III-IV стадий после выполнения циторедуктивной операции. Схема исследования представлена в таблице 1.

Таблица 1. Исследование GOG 182. Режимы химиотерапии.

Однако в ходе исследования было показано, что добавление третьего препарата не улучшало результатов лечения и значительно усиливало гематологическую токсичность [7].

Таблица 2. Предварительные результаты исследования GOG 182.

К такому же выводу пришли итальянские исследователи, которые в рандомизированном исследовании сравнили эффективность и токсичность комбинации карбоплатина и паклитаксела с комбинацией топотекан, карбоплатин и паклитаксел. Добавление топотекана не привело к удлинению времени до прогрессирования, но увеличило гематологическую токсичность терапии [8].

В Греции было проведено исследование, в котором добавляли доксорубицин к комбинации цисплатина и паклитаксела. Контрольная группа получала паклитаксел и карбоплатин. Медиана продолжительности составила 44 и 37 месяцев соответственно, разница статистически недостоверна. Что касается токсичности, наблюдалось увеличение степени и длительности нейтропений. Таким образом, был сделан вывод о том, что тройная комбинация не приводит к существенному улучшению результатов терапии больных опухолями яичника по сравнению со стандартной [9].

Следующим шагом на пути к усовершенствованию результатов химиотерапии рака яичников явились попытки добавления к стандарту «карбоплатин + паклитаксел» бевацизумаба – антитела к VEGF, ингибирующего ангиогенез сосудов опухоли. Так, в исследовании Cannistra et al. бевацизумаб в дозе 15 мг/кг в/в 1 раз в 3 недели назначался больным с прогрессированием после лечения топотеканом и липосомальным доксорубицином. В исследование было включено 44 пациентки, из которых у 7 (16%) отмечен объективный эффект от назначения препарата. У 5 (11%) больных отмечена острая перфорация кишечника, еще у 4 (9%) – артериальная тромбоэмболия [10].

Эти данные свидетельствуют об эффективности такой тройной комбинации, однако описанные серьезные нежелательные побочные эффекты существенно ограничивают возможность добавления бевацизумаба к терапии больных, ранее не получавших лечения. В связи с этим практически окончательно установлена ведущая роль комбинации карбоплатина и таксанов в терапии первой линии рака яичников.

Несомненно, принципиально важным применение препаратов платины, и в том числе Карбоплатина-Эбеве, остается при лечении рака яичников. Но что касается более широкого обсуждения вопроса использования карбоплатина, возможно рассмотреть его применение в лечении других видов онкопатологий. В частности, достаточно хорошие результаты получены при изучении комбинаций карбоплатина с другими препаратами в терапии немелколкеточного рака легкого.

Комбинация производных платины и таксанов в настоящее время признана стандартом терапии первой линии немелкоклеточного рака легкого. Если рассматривать вопрос о выборе конкретного производного платины, обычно применяется в комбинации с таксанами цисплатин. Однако при проведении анализа результатов лечения 1489 больных, получавших химиотерапию с включением цисплатина, и 1479 больных, получавших карбоплатин, был сделан вывод, что больным диссеминированным НМРЛ возможно назначение как цисплатина, так и карбоплатина. Частота объективного эффекта была достоверно выше в группе цисплатина – 30% и 24% соответственно. Одновременно с этим лучшая непосредственная эффективность цисплатина не привела к увеличению продолжительности жизни по сравнению с карбоплатином. При назначении цисплатина у больных чаще наблюдали тошноту, рвоту и признаки нефротоксичности, в то время как при назначении карбоплатина единственным частым проявлением токсичности была тромбоцитопения. Таким образом, можно сделать вывод о том, что включение в схему терапии диссеминированного НМРЛ карбоплатина не ухудшает отдаленные результаты, но обладает лучшей переносимостью, не оказывая отрицательного влияния тем самым на качество жизни пациентов [11,12].

В другом исследовании, проведенном Eleni M. Karapanagiotou et al., обсуждалась комбинация карбоплатина и пеметрекседа в адъювантном лечении резектабельных больных со стадией IB, II и IIIA немелкоклеточного рака легкого после хирургического лечения. Был выбран следующий режим: карбоплатин AUC 5 и пеметрексед дни 1 и 14 с общей длительностью цикла 28 дней. Результатом такого исследования явилось наличие времени до прогрессирования, равного 26 месяцам, с умеренной, вполне управляемой токсичностью. На основании этого был сделан вывод, что комбинация карбоплатина и пеметрекседа не уступает в эффективности другим режимам, но имеет меньшую токсичность, что способствует более широкому внедрению ее в практику [13].

Нельзя не отметить важность и актуальность обсуждения вопроса применения карбоплатина в терапии рака молочной железы. В ряде исследований было показано, что добавление карбоплатина к терапии трастузумабом и паклитакселом в первой линии Her-2-положительного диссеминированного рака молочной железы имеет большую эффективность по сравнению с комбинацией трастузумаба и паклитаксела. При сравнении двух заданных режимов частота объективных ответов составила 53% в группе трастузумаб + паклитаксел и 62% в группе трастузумаб + паклитаксел + карбоплатин соответственно [14].

Отдельного внимания в современной практике заслуживает тройной негативный рак молочной железы (ER, PR, HER2-отрицательный). Для этих пациентов единственным возможным вариантом лечения остается применение только химиотерапии. В настоящее время в литературе накоплены данные о том, что тройной негативный рак молочной железы имеет высокую чувствительность к платиновым агентам. Так, на ASCO 2007 были доложены результаты применения комбинации таксаны+карбоплатин у больных с исходно имевшимися метастазами, а также рецидивами тройного негативного рака молочной железы. 57% больных имели частичный эффект терапии. Среднее время до прогрессирования опухоли составило 16 недель (диапазон от 4 до 28 нед.). Эти данные предварительно свидетельствовали об эффективности карбоплатин-содержащих режимов химиотерапии в лечении тройного негативного рака молочной железы [15].

Достаточно хорошие результаты также показал еженедельный режим неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы с включением Карбоплатина-Эбеве при невозможности применения антрациклинов [16].

Интересным можно назвать пилотное исследование по применению карбоплатина в комбинации с навельбином и интерлейкином-2 (IL-2). Известно, что меланома является опухолью, характеризующейся низкой чувствительностью к химиотерапии, а пациенты с распространенной метастатической болезнью имеют плохой прогноз. Существуют данные о том, что некоторую эффективность в лечении диссеминированной меланомы показали препараты платины и винкаалкалоиды. Интерлейкин-2, предполагалось, увеличивает чувствительность опухоли к химиотерапии. Двадцать два пациента были включены в исследование, 11 из которых имели диссеминированную меланому кожи, 6 – меланому радужной оболочки глаза и 3 – метастазы меланомы без выявленного первичного очага. В результате лечения карбоплатином, винорельбином и интерлейкином-2 1 пациент имел частичный эффект, 9 пациентов имели стабилизацию болезни в среднем 6 месяцев (диапазон от 3.0 до 8.6 месяцев). Среднее время до прогрессирования у всех пациентов было равно 1.8 месяца (диапазон 0.7-8.6 мес.), а медиана выживаемости составила 7.2 месяца (диапазон от 1.4 до 42.0 мес.). Токсичность была умеренной, вполне управляемой и проявлялась в основном миелосупрессией. Таким образом, был сделан вывод о том, что применение карбоплатина в сочетании с винорельбином и интерлейкином-2 может быть рассмотрено в качестве химиотерапии 2 линии у пациентов с прогрессированием после лечения дакарбазином [17].

Эффективность применения карбоплатина в монотерапии была также показана в исследовании Krege et al. по лечению семиномы стадии IIA/B. В исследование было включено 108 больных с указанными стадиями заболевания. Все пациенты ранее не получали лечения по поводу семиномы. Лечение проводилось карбоплатином в дозе AUC 7 мг мин./мл каждые 4 недели в течение трех циклов при стадии IIA (n=51) или четырех циклов при стадии IIB (n=57). Пациенты, остаточная опухоль у которых была бы после лечения более 3 см, по плану должны были подвергнуться хирургическому лечению. В результате полный эффект был зарегистрирован у 88 (81%) пациентов, у 17(16%) – частичная регрессия, 2 (2%) пациента имели стабилизацию болезни, в одном случае было зарегистрировано прогрессирование. Что касается токсичности, основным видом была гематологическая токсичность III-IV степени, развитие тошноты и рвоты было отмечено лишь в 10% случаев. Несмотря на то, что при наблюдении в среднем в течение 28 месяцев у 13% больных отмечено прогрессирование заболевания (все больные имели частичный эффект при проведении терапии карбоплатином, в последующем рецидив был отмечен в забрюшинных лимфатических узлах), применение карбоплатина было признано достаточно эффективным и безопасным [18].

Хорошее соотношение эффективности и, так сказать, приемлемой токсичности карбоплатина в сочетании с гемцитабином было продемонстрировано в многоцентровом исследовании II фазы, в которое было включено 50 больных с местно-распространенным или метастатическим раком поджелудочной железы. Режим лечения заключался во введении гемцитабина 800 мг/м 2 в 1 и 8 дни и карбоплатина AUC 4 в 8 день каждого трехнедельного цикла. В среднем больные получили 6 циклов лечения. Из 35 пациентов, у которых был получен ответ на лечение, 8 (17%) имели частичный эффект, 15 (32%) и 12 (25%) имели стабилизацию и прогрессирование соответственно. При этом медиана времени до прогрессирования составила 4.4 месяца, медиана общей выживаемости – 7.4 месяца, однолетняя выживаемость составила 28%. Токсичность режима была незначительной и предсказуемой (8% анемии, 6% нейтропении и 13% тромбоцитопении). Однако необходимо отметить, что клинический эффект был выражен значительно уже после 2 циклов лечения и проявлялся в снижении интенсивности болевого синдрома и, как следствие, уменьшении количества болеутоляющих препаратов, а также в увеличении массы тела. Учитывая изложенные результаты, можно сделать вывод о целесообразности и эффективности применения карбоплатина, в том числе и Карбоплатина-Эбеве, в комбинации с гемцитабином для лечения пациентов с местно-распространенным и метастатическим раком поджелудочной железы. При этом снова стоит отметить, что описанный режим имеет приемлемый профиль токсичности, что, в свою очередь, также имеет принципиальное значение для дальнейшего использования его в практике [19]. Достаточно высокую эффективность и хорошую переносимость также демонстрирует карбоплатин в сочетании с паклитакселом в лечении больных раком пищевода [20], в той же комбинации при лечении карциносаркомы матки [21], в сочетании с ралтитрекседом в терапии метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи [22].

В онкоофтальмологической практике хорошо зарекомендовал себя карбоплатин в лечении ретинобластомы [23].

Таким образом, подводя итог вышесказанному, необходимо сделать вывод о том, что опыт применения карбоплатина, как зарубежный, так и отечественный, достаточно велик, описанные моменты являются лишь некоторыми примерами успешных клинических испытаний. В дополнение можно сказать, что карбоплатин, в том числе и Карбоплатин-Эбеве, как представитель «семейства» препаратов платины, в настоящее время широко и успешно применяется для лечения различных онкопатологий. Продолжаются исследования по включению карбоплатина в состав новых комбинаций.

Согласен Данный веб-сайт содержит информацию для специалистов в области медицины. В соответствии с действующим законодательством доступ к такой информации может быть предоставлен только медицинским и фармацевтическим работникам. Нажимая «Согласен», вы подтверждаете, что являетесь медицинским или фармацевтическим работником и берете на себя ответственность за последствия, вызванные возможным нарушением указанного ограничения. Информация на данном сайте не должна использоваться пациентами для самостоятельной диагностики и лечения и не может быть заменой очной консультации врача.

Сайт использует файлы cookies для более комфортной работы пользователя. Продолжая просмотр страниц сайта, вы соглашаетесь с использованием файлов cookies, а также с обработкой ваших персональных данных в соответствии с Политикой конфиденциальности.

Источник

Карбоплатин (Carboplatin)

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Карбоплатин

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, содержит платину. Механизм действия связывают с образованием сшивок между соседними парами оснований гуанина в ДНК, что приводит к подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток.

Фармакокинетика

Метаболизируется путем гидролиза с образованием активных соединений, которые взаимодействуют с ДНК. Связывание с белками очень низкое. Однако платина, образующаяся из карбоплатина, необратимо связывается с белками плазмы крови и медленно выводится с минимальным T 1/2 5 дней.

Показания активных веществ препарата Карбоплатин

Открыть список кодов МКБ-10

Режим дозирования

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: угнетение костномозгового кроветворения, анемия, возможны клинические осложнения (инфекционные заболевания, сепсис/септический шок и кровотечение).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, стоматит, диарея или запор, абдоминальные боли, снижение аппетита.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности АСТ, ЩФ и концентрации билирубина в сыворотке крови, значительные нарушения функции печени.

Со стороны нервной системы: астения, периферическая полиневропатия (парестезии, снижение глубоких сухожильных рефлексов); длительная терапия может привести к кумулятивной нейротоксичности.

Со стороны органа зрения: снижение остроты зрения вплоть до полной потери зрения или потери способности различать цвета (улучшение или полное восстановление зрения, как правило, происходит в течение нескольких недель после прекращения применения карбоплатина; у пациентов с нарушением функции почек, проходивших лечение высокими дозами карбоплатина, наблюдалась корковая слепота).

Со стороны органа слуха: снижение слуха, шум в ушах.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение концентраций креатинина и мочевины в сыворотке крови, возможны острые поражения почек, риск появления нефротоксичности на фоне приема карбоплатина повышается при увеличении дозы карбоплатина, а также у пациентов, которые ранее проходили лечение цисплатином.

Со стороны водно-электролитного баланса : гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия и гипомагниемия.

Прочие: изменения вкуса, алопеция, гриппоподобные симптомы (повышение температуры, лихорадка), гемолитическо-уремический синдром, миалгия/артралгия, сердечная недостаточность, цереброваскулярные нарушения.

Местные реакции: боль в месте введения, аллергические реакции.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к карбоплатину и препаратам, содержащим платину; выраженные нарушения функции почек, предшествующая выраженная миелодепрессия, недавняя значительная кровопотеря; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст.

С осторожностью: при острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), нарушениях слуха; угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии); при предшествующей терапии нефротоксическими препаратами, например, цисплатином; в поствакцинальном периоде.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста, получающие терапию карбоплатином, должны применять надежные меры контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено, что карбоплатин оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие.

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Противопоказано применение у детей (безопасность и эффективность изучена недостаточно).

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Карбоплатин используют только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. Перед началом лечения и в ходе его необходимо контролировать функцию почек, картину периферической крови, неврологический статус, проводить аудиометрию. Возможны изменения биохимических показателей: повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, уменьшение концентрации магния, калия, кальция.

С осторожностью следует применять при угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), предшествующей терапии нефротоксическими препаратами (например, цисплатином), нарушениях слуха, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы, у пациентов с асцитом или экссудативным плевритом, в поствакцинальном периоде.

Следует соблюдать осторожность при применении карбоплатина у пациентов после курса лучевой терапии.

Периодически рекомендуется проводить неврологические осмотры, особенно у пациентов, ранее проходивших терапию цисплатином и у пациентов старше 65 лет.

Т.к. карбоплатин может вызывать кумулятивные ототоксические эффекты, пациентам рекомендуется проводить аудиографические исследования до начала и в течение лечения. В случае клинически значимого нарушения функции слуха может потребоваться соответствующее изменение дозы карбоплатина или прекращение лечения.

Женщинам и мужчинам во время лечения карбоплатином следует использовать надежные способы контрацепции.

При наличии сопутствующего асцита или экссудативного плеврита повышается токсичность карбоплатина.

У больных с развившейся тромбоцитопенией на фоне приема карбоплатина необходимо соблюдать особые меры предосторожности для предотвращения кровотечений и кровоизлияний: осторожность при выполнении инвазивных процедур; регулярный осмотр мест в/в введения средства, кожи и слизистых оболочек на предмет кровотечений и кровоизлияний; ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций; анализ мочи, рвотных масс, кала и секретов на скрытую кровь; осторожность при применении зубных щеток и нитей, зубочисток, безопасных бритв и ножниц; профилактика запора; предотвращение падений или других травм; следует избегать приема этанола и АСК.

Необходимо избегать контактов с больными бактериальными инфекциями, особенно на фоне развившейся лейкопении.

При повышении температуры тела или появлении озноба, кашля или охриплости голоса, болей в нижней части спины или боку, болезненного или затрудненного мочеиспускания следует немедленно обратиться к врачу.

Во время лечения не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов или членов их семей, а также необходимо избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая, что при применении карбоплатина у больных могут возникнуть периферическая нейропатия, нарушения зрения и цветовосприятия, в период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с препаратами, оказывающими миелодепрессивное, нефротоксическое действие, возможно взаимное усиление токсических эффектов.

Усиливает (взаимно) нефротоксичность аминогликозидов и других нефротоксичных препаратов.

Снижает выработку антител на введение инактивированной вирусной вакцины и живой вирусной вакцины (кроме того, возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных эффектов). Интервал между прекращением лечения карбоплатином и вакцинацией должен составлять от 3 до 12 мес (зависит от дозы и типа препарата, основного заболевания и других факторов).

Источник