Карфентанил что это такое
Фентанил (Fentanyl)
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Фентанил
Фармакологическое действие
Опиоидный анальгетик. Агонист опиоидных рецепторов, взаимодействует преимущественно с μ-рецепторами.
При в/в введении максимальный эффект развивается через 1-3 мин и сохраняется в течение 15-20 мин; при в/м введении максимальный эффект развивается через 3-10 мин, продолжительность действия составляет 1-2 ч.
Фармакокинетика
Показания активных веществ препарата Фентанил
Для парентерального применения
Болевой синдром сильной и средней интенсивности: послеоперационная боль, стенокардия, инфаркт миокарда, боль у онкологических больных. Премедикация перед хирургическими операциями. Как дополнительное обезболивающее средство при операциях под местной анестезией. Послеоперационная анестезия. Нейролептанальгезия (в комбинации с дроперидолом).
Для трансдермального применения
Хронические боли при онкологических заболеваниях; некупируемые боли; хронический болевой синдром у детей старше 2 лет, принимавших опиоидные анальгетики.
Для интраназального применения
Для интраназального применения: для купирования прорывной боли у взрослых, которые уже получают опиоидные анальгетики по поводу хронической боли, обусловленной онкологическим заболеванием.
Режим дозирования
Применяют в/в (струйно или капельно), в/м, интраназально, накожно. Режим дозирования подбирают индивидуально в соответствии с возрастом, массой тела, общим состоянием, сопутствующими заболеваниями, приемом других лекарственных средств, видом проводимого оперативного вмешательства.
Побочное действие
Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, ларингоспазм, угнетение дыхания вплоть до остановки (высокие дозы).
Со стороны нервной системы: головная боль, угнетение или парадоксальное возбуждение ЦНС, судороги, повышение внутричерепного давления.
Со стороны органов чувств: нечеткость зрительного восприятия, диплопия.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор, печеночная колика (у больных имевших ее в анамнезе), метеоризм, спазм сфинктера Одди.
Прочие: аллергические реакции различной выраженности, брадикардия (вплоть до остановки сердца), снижение артериального давления, задержка мочи, кратковременная ригидность мышц (в т.ч. грудных), усиленное потоотделение, лекарственная зависимость, толерантность, синдром отмены.
Местные реакции: при накожном применении возможны кожная сыпь, эритема, зуд.
Противопоказания к применению
Миастения, гипотиреоз, заболевания легких, дыхательная недостаточность, алкоголизм, почечная/печеночная недостаточность, беременность, одновременный прием инсулина, ГКС и гипотензивных препаратов, черепно-мозговая травма, гипертрофия предстательной железы, стриктуры мочеиспускательного канала, склонность к суициду, гипертермия, прием ингибиторов МАО, пациенты пожилого возраста, ослабленные пациенты.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Длительная терапия фентанилом при беременности может привести к развитию синдрома отмены у новорожденного.
Не рекомендуется применять во время родовой деятельности и родов (включая операцию кесарево сечение), т.к. фентанил проникает через плацентарный барьер и может вызвать угнетение дыхания у плода. Если фентанил все же используется, необходимо приготовить антидот для ребенка.
Фентанил выделяется с грудным молоком и может вызывать седативный эффект и угнетение дыхания у новорожденного. Не следует применять фентанил в период грудного вскармливания. Кормление грудью следует начинать не ранее чем через 5 дней после последнего введения фентанила.
В период применения фентанила у женщин детородного возраста следует использовать надежные средства контрацепции.
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
Возможно применение у детей соответствующих возрастных категорий строго по показаниям, в рекомендуемых дозах и лекарственных формах, предназначенных для данной возрастной категории. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов фентанила по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм фентанила.
Применение у пожилых пациентов
Особые указания
Применение фентанила рекомендуется в присутствии врача-анестезиолога и в условиях реанимационной готовности.
В послеоперационном периоде за больным необходимо установить тщательное наблюдение.
При в/в введении в дозе 100-500 мкг возможно резкое угнетение дыхания вплоть до апноэ.
У пациентов со сниженной массой тела, при длительных операциях, или в случае частого повторного применения фентанила возможно увеличение длительности его действия.
Врач должен учитывать возможность злоупотребления фентанилом.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций в течение 24 ч после применения фентанила.
Лекарственное взаимодействие
Этанол и антигистаминные средства, обладающие седативным эффектом повышают вероятность развития побочных эффектов.
Усиливает эффект гипотензивных препаратов. Бета-адреноблокаторы могут снизить частоту и тяжесть гипертензивной реакции в кардиохирургии (в т.ч. при стернотомии), но увеличивают риск брадикардии.
Бензодиазепины удлиняют выход из нейролептанальгезии.
Ингибиторы МАО повышают риск тяжелых осложнений.
Миорелаксанты предотвращают или устраняют мышечную ригидность; миорелаксанты с м-холиноблокирующей активностью (в т.ч. панкурония бромид) снижают риск брадикардии и гипотензии (особенно на фоне применения бета-адреноблокаторов и др. вазодилататоров) и могут увеличивать риск тахикардии и гипертензии; миорелаксанты, не обладающие м-холиноблокирующей активностью (в т.ч. суксаметоний) не снижают риск брадикардии и артериальной гипотензии (особенно на фоне отягощенного кардиологического анамнеза) и увеличивают риск тяжелых побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.
Фентанил следует применять с осторожностью на фоне действия средств для общей анестезии, снотворных препаратов и нейролептиков во избежание чрезмерного угнетения ЦНС и подавления активности дыхательного центра.
Трициклические антидепрессанты также повышают риск подавления дыхательного центра.
Азота закись усиливает мышечную ригидность.
Фентанил не следует комбинировать с наркотическими анальгетиками из группы частичных агонистов (бупренорфин) и агонистов-антагонистов опиоидных рецепторов (налбуфин, буторфанол, трамадол) из-за опасности ослабления анальгезии.
При проведении сопутствующего лечения препаратами инсулина, гипотензивными средствами и ГКС фентанил следует применять в уменьшенных дозах
Обезболивающее действие и побочные эффекты опиоидных агонистов (морфина, тримеперидина) в терапевтическом диапазоне доз суммируются с эффектами фентанила.
Карфентанил что это такое
Челябинское областное бюро судебно-медицинской экспертизы, Челябинск, Россия, 454076
Пермское краевое бюро судебно-медицинской экспертизы, Пермь, Россия, 614077
Метаболизм дизайнерских наркотиков. Производные фентанила
Журнал: Судебно-медицинская экспертиза. 2015;58(5): 39-46
Мелентьев К., Катаев К. Метаболизм дизайнерских наркотиков. Производные фентанила. Судебно-медицинская экспертиза. 2015;58(5):39-46.
Melent’ev A B, Kataev S S. Metabolism of designer drugs. The fentanyl derivatives. Sudebno-Meditsinskaya Ekspertisa. 2015;58(5):39-46.
https://doi.org/10.17116/sudmed201558539-46
Челябинское областное бюро судебно-медицинской экспертизы, Челябинск, Россия, 454076
Приведен обзор литературы по исследованию метаболизма дизайнерских наркотиков — производных фентанила. Рассчитаны некоторые показатели физико-химических свойств основных метаболитов, часто встречающихся в нелегальном обороте анальгетиков группы фентанила. Даны рекомендации по методам идентификации ряда производных фентанила при анализе биологических сред.
Челябинское областное бюро судебно-медицинской экспертизы, Челябинск, Россия, 454076
Пермское краевое бюро судебно-медицинской экспертизы, Пермь, Россия, 614077
Производные фентанила представляют собой класс высокоэффективных синтетических наркотических анальгетиков, действующих прежде всего на μ-опиоидные рецепторы. В нелегальном обороте их применяют в основном как заменители героина. Часть из них синтезирована специально для использования в нелегальном обороте. Биологическое действие фентанилов подобно действию опиатов, однако сам фентанил и некоторые его аналоги по эффективности в сотни и тысячи раз превышают эффективность классических опиатов [3, 4].
К настоящему времени синтезировано более 200 аналогов фентанила, которые различаются по эффективности и продолжительности действия. Некоторые из них (фентанил, суфентанил, альфентанил, лофентанил) давно и успешно используются в медицине и ветеринарии для обезболивания при операциях различного профиля.
На рис. 1 приведена обобщенная структура некоторых аналогов фентанила, в табл. 1 — названия аналогов, встречающихся в нелегальном обороте, с соответствующими заместителями в различных положениях, а в табл. 2 — данные литературы об эффективных (ED 50 ) и летальных дозах (LD 50 ), относительной анальгетической активности (по морфину) некоторых производных фентанила. Широкие интервалы значений активности для 3-метилфентанила и его β-гидроксипроизводного (охмефентанил) обусловлены различием в физиологической активности различных изомеров этих соединений. Существенные различия в эффективных дозах и анальгетической активности соединений, по данным разных авторов, объясняются различным методическим подходом к расчету этих параметров.
Таблица 1. Положение заместителей в структуре ряда аналогов фентанила
Таблица 2. Эффективные и летальные дозы, относительная анальгетическая активность некоторых производных фентанила
Рис. 1. Структура аналогов фентанила с заместителями.
В связи с высокой анальгетической активностью производные фентанила представляют опасность при нелегальном потреблении: некоторые из них уже используются как потенциальные отравляющие вещества. В литературе [9—15] описаны многочисленные случаи интоксикации веществами данной группы. Отдельные обзоры [4, 16] посвящены главным образом аспектам использования и токсическому действию производных фентанила и содержат минимальную информацию о их биотрансформации. Сведения о метаболизме производных фентанила, распространенных в нелегальном обороте, в литературе немногочисленны и разрозненны. В доступных базах данных практически отсутствуют сведения о физико-химических свойствах их основных метаболитов, которые необходимы для выбора методики подготовки проб и анализа, а также для интерпретации полученных результатов.
Цель работы — систематизация и обобщение имеющихся данных о биотрансформации основных производных фентанила, а также рекомендации по выбору методов подготовки биопроб для надежного обнаружения фактов употребления наркотических веществ данной группы.
Приводим некоторые сведения о метаболизме отдельных наркотических анальгетиков семейства фентанила, физико-химических свойствах их основных метаболитов. Расчеты физико-химических констант нативных соединений и основных метаболитов, влияющих на поведение этих веществ в организме, выполнены с помощью программы ACD/Labs 6,0.
Рис. 2. Схема I стадии метаболизма 3-метилфентанила.
— N-деалкилирование (норметаболиты 2, 3, 4);
— ароматическое гидроксилирование фенилэтильного фрагмента (метаболиты 6, 8, 9);
— окисление по алкильной цепи (метаболиты 3, 5, 7, 8);
— конъюгация с глюкуроновой кислотой (метаболиты 4, 6, 8, 9).
В моче нативное соединение может быть обнаружено не всегда, поэтому авторы [19] предлагают в качестве маркера употребления 3-метилфентанила использовать его норметаболит (метаболит 2) (см. рис. 2). Для идентификации 3-метилфентанила и некоторых производных его основных метаболитов методом ГХ-МС можно пользоваться библиотекой масс-спектров MPW-2011.
В табл. 3 приведены некоторые физико-химические свойства 3-метилфентанила и его основных метаболитов, которые влияют на выбор методики подготовки проб биосред к анализу, а также на поведение этих веществ в организме.
Таблица 3. Физико-химические характеристики основных метаболитов 3-метилфентанила
В литературе описаны случаи обнаружения 3-метилфентанила в биологическом материале методом ГХ-МС [10, 20]. Все эти случаи относятся к летальным передозировкам. Как правило, для надежного выявления фактов употребления 3-метилфентанила чувствительности метода ГХ-МС недостаточно. Большинство авторов используют предварительный скрининг иммунными методами, например RIA [21], и подтверждение методом ВЭЖХ с тандемным масс-спектрометром [22, 23]. Такая схема анализа связана не только с низкими концентрациями анализируемых веществ в биосредах, но и с законодательством ряда стран, где только данные тандемной масс-спектрометрии служат доказательством факта употребления нелегальных веществ.
α-Метилфентанил (α-МF, «China White»); N-[1-(1-метил-2-фенилэтил)-4-пиперидинил]-N-фенилпропионамид; CAS № 79704−88−4, C 23 H 30 N 2 O; мол. масса 350,4 г/моль. Зафиксирован в нелегальном обороте в 1982 г. По анальгетическому действию сравним с фентанилом (см. табл. 2), однако летальная доза значительно ниже, в связи с чем не получил распространения в качестве лекарственного средства. Вследствие высокой токсичности — один из самых опасных аналогов фентанила при нелегальном приеме, наряду с ацетилфентанилом и 3-метилфентанилом. В США, РФ и большинстве стран Западной Европы является контролируемой субстанцией. Концентрация α—метилфентанила и его дезпропионилметаболита в крови при передозировке 3,1 и 3,8 нг/мл соответственно [13]. На рис. 3 приведена схема биотрансформации α-метилфентанила (без учета конъюгации) по данным S. Sato и соавт. [24]. Основные пути метаболизма α-метилфентанила не отличаются от таковых 3-метилфентанила. Это N-деалкилирование, ароматическое гидроксилирование, гидроксилирование по алкильной цепи и конъюгация с глюкуроновой кислотой метаболитов, гидроксилированных по ароматическому фрагменту молекулы. В табл. 4 представлены некоторые расчетные физико-химические свойства α-метилфентанила и его основных метаболитов.
Таблица 4. Физико-химические характеристики основных метаболитов α-метилфентанила
Рис. 3. Схема I стадии метаболизма α-метилфентанила.
Проводили исследование экскреции метаболитов [24] на крысах, у которых основные метаболиты 2, 3, 4 (см. рис. 3) идентифицировали до 72 ч после приема около 4 мг α-метилфентанила. Нативное соединение и другие минорные метаболиты были обнаружены в моче спустя не более 24—48 ч. Основные метаболиты α-метилфентанила дезалкилированные, поэтому их обнаружение в моче еще не доказывает факт приема именно α-метилфентанила. Такие метаболиты образуются при употреблении фентанила и некоторых его производных. В связи с этим для доказательства приема α-метилфентанила требуется обнаружение его уникальных гидроксилированных метаболитов или самого α-метилфентанила. Как правило, концентрация α-метилфентанила и его основных метаболитов в биологических средах достаточна для их обнаружения методом ГХ-МС; для их идентификации можно использовать библиотеку масс-спектров MPW-2011. По приведенным для 3-метилфентанила соображениям юридического характера, требуется подтверждение методом, использующим тандемную масс-спектрометрию (ГХ-МС/МС или ВЭЖХ-МС/МС).
Ацетилфентанил (GR-001); N-(1-фенилэтилпиперидин-4-ил)-N-фенилацетамид, CAS № 3258−84−2, GR-001; ацетилфентанил, дезметилфентанил или ацетилированный аналог фентанила; C 21 H 26 N 2 O, мол. масса 322,4 г/моль. В 2012—2013 гг. в нескольких субъектах РФ и отдельных регионах мира [14, 25, 26] зафиксированы летальные случаи после употребления ацетилфентанила, продаваемого через интернет-магазины под коммерческим названием GR-001. В РФ обнаружен в составе курительных смесей, изготавливаемых кустарно; входит в список запрещенных для оборота наркотических средств [27].
Рис. 4. Схема биотрансформации ацетилфентанила в организме человека (без стадии конъюгации с глюкуроновой кислотой).
В фазе II метаболизма ацетилфентанила из гидроксилированных по фенилэтильному фрагменту метаболитов образуются конъюгаты, а также происходит метилирование одного из гидроксилов. Степень конъюгирования всех идентифицированных гидроксилированных метаболитов составляет от 74±10% (n=3) для моногидроксилированных до 100% (n=3) для дигидроксилированных метаболитов [25]. В табл. 5 приведены некоторые физико-химические свойства ацетилфентанила и его основных метаболитов.
Таблица 5. Физико-химические характеристики основных метаболитов ацетилфентанила
Масс-спектры электронного удара основных метаболитов ацетилфентанила и их производных в коммерческих библиотеках отсутствуют, но они приведены в работе А.Б. Мелентьева и соавт. [25]. Исследование экскреции продуктов биотрансформации ацетилфентанила на крысах [28] показало, что спустя 3 ч после введения 3 мг/кг концентрация ацетилфентанила и его норметаболита достигает 16—17 мкг/мл, что более чем достаточно для обнаружения фактов его употребления при рутинном скрининге методом ГХ/МС.
Рис. 5. Структуры карфентанила и его основного метаболита.
Концентрации карфентанила и норкарфентанила в образцах крови и мочи пострадавших в октябре 2002 г. в театральном центре на Дубровке была ниже 0,5 нг/мл, что не позволило применить для их обнаружения методы ГХ-МС и ГХ-МС-МС [15]. Только с помощью ВЭЖХ-МС-МС с пределом обнаружения 0,02 нг/мл в моче пострадавших были выявлены карфентанил и норкарфентанил. L. Wang и J. Bernert [22] предложили методику для целевого установления наличия 13 производных фентанила в моче методом ВЭЖХ-МС-МС с химической ионизацией при атмосферном давлении с пределами обнаружения 0,027 нг/мл для норкарфентанила и 0,003 нг/мл для карфентанила.
Заключение
Таким образом, высокая анальгетическая активность аналогов фентанила, низкие дозы, требующиеся для создания наркотического эффекта, и возможность получения структурных модификаций создают значительные трудности в их идентификации в биологических средах организма. Некоторые аналоги фентанила можно идентифицировать при скрининге мочи методом ГХ-МС, однако концентрация большинства нелегальных аналогов и их метаболитов в биологических жидкостях слишком мала, чтобы гарантировать их обнаружение данным методом. Наиболее надежна схема, использующая предварительный скрининг аналогов фентанила методом радиоиммуноанализа [21] и подтверждение методом ВЭЖХ с тандемным масс-спектрометром [22, 23]. Такой подход обеспечивает высокую надежность и требуемую чувствительность для обнаружения всех известных аналогов фентанила, а также обеспечивает юридическое доказательство фактов их нелегального употребления.
Китай продает в США, Европу и Австралию средство для слонов, убивающее наркоманов
Китайские компании предлагают на экспорт мощный синтетический опиод карфентанил, который убивает наркоманов и потенциально может быть использован террористами, говорится в расследовании, проведенном журналистами AP в Шанхае, Лондоне, Вашингтоне и Пекине. Это вещество, которое использовалось в 2002 году при штурме захваченного террористами театрального центра на Дубровке в Москве, в Китае производится легально и открыто продается в интернете.
AP нашли 12 китайских предприятий, которые занимаются экспортом карфентанила в США, Канаду, Великобританию, Францию, Германию, Бельгию и Австралию, продавая его по 2750 долларов за килограмм. Правительство США требует от Китая включить это вещество в черный список, но пока оно продолжает поступать на зарубежные рынки.
Журналистам AP не удалось получить вещества, чтобы провести тесты, поскольку отправленный из Китая килограмм карфентанила был перехвачен в Канаде. Некоторые производители в качестве самого безопасного варианта доставки рекомендовали отправку через экспресс-доставку государственной почтовой службы China Postal Express & Logistics Co.
Не все сайты, используемые для продажи наркотиков, китайские. По меньшей мере шесть китайских компаний, предлагающих карфентанил, находятся на американских серверах.
Карфентанил применялся при штурме театрального центра на Дубровке
Более 120 заложников погибли от воздействия химических веществ. Спустя годы пострадавшие вынуждены были лечить обострившиеся хронические или полученные заболевания: у них нарушилось кровообращение, функции дыхания, люди глохли, слепли и теряли память.
В августе и сентябре делегации США и Китая обсуждали вопросы борьбы с наркотиками, но на встрече не делалось заявлений о карфентаниле. Тем не менее некоторые китайские производители уже готовятся к ужесточению контроля, во всяком случае в электронном письме от Wonder Synthesis говорилось: «Если вам нужны какие-нибудь вещества, поторопитесь с покупкой».
Карфентанил и его действие
Аптечная наркомания все больше удивляет своей разновидностью препаратов с наркотическим действием. Рассмотрим один из таких препаратов под название карфентанил по структуре он аналогичен фентанилу.
Признаки употребления
Признаки употребления схожи со многими другими видами наркотиков:
При передозировки препаратом:
Действие и распространение наркотика
Распространяют наркотическое средство под видом средства от комаров, в прозрачных пакетиках и в составе некоторых других синтетических наркотиков, например в составе спайса.
Зависимость
Известно, что многие наркоманы умирают от наркотика в первый раз, попробовал его из-за невозможности рассчитать дозу, даже использование специальных приспособлений правильного расчёта, взвешивая и рассчитывая безопасную дозу можно ошибиться буквально в миллиграмме препарата. А любая ошибка в отношении к этому наркотику может стать смертельной. Возможно, его минимальная доза стала причиной добавления этого препарата во многие другие наркотики. Так минимальная доза карфентанила способна многократно увеличить действие героина. Иными словами, зависимость формируется не к данному наркотику, а к ряду других наркотиков, в состав которых он входит. Зависимость именно от карфентанила выявлена не была.
Как правило, зависимость опиоидной группы считается самой тяжелой наркотической зависимостью. Буквально двух месяцев достаточно, чтобы наркоманы перестали ощущать эйфорию от принятия наркотика и стали повышать дозу.
Лечение
Поскольку зависимости именно от карфентанила выявить невозможно, лечит наркотическую зависимость приходится от ряда других наркотических средств, в составе которых он состоит. И особенности лечения почти всегда одинаковы.